Compound α/β-thalassemia with glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency: a case report
-
-
关键词:
- αβ复合型地中海贫血 /
- 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症 /
- 家系分析
-
1 病例资料
患者男，40岁，广西籍，因“常规检查发现轻度贫血1 d”于2024年10月5日在深圳市龙华区中心医院就诊。患者既往未规律行健康体检，无血常规检查记录，本次为首次发现贫血。患者无头晕、乏力、胸痛、胸闷、气促等自觉症状。否认药物过敏史，无食用蚕豆后出现溶血、皮疹、腹痛等不适反应，排除蚕豆过敏史。家庭成员（父母、配偶及子女）均无明确贫血症状，无因贫血就诊或确诊贫血相关疾病史。入院后体格检查：体温36.3 ℃，脉率82 min－1，呼吸频率20 min－1，血压111/73 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa），皮肤黏膜、口唇无苍白表现，巩膜无黄染，全身浅表淋巴结未及肿大，胸骨无压痛，肝脾肋下未触及，其余体格检查未见明显异常。实验室检查显示白细胞计数6.67×109/L，红细胞计数5.49×1012/L，血红蛋白111 g/L，血小板计数248×109/L，血细胞比容37.7%，红细胞平均体积68.7 fL，红细胞平均血红蛋白量20.2 pg，红细胞平均血红蛋白浓度294 g/L，红细胞分布宽度变异系数为19.2%，网织红细胞计数为85×109/L，网织红细胞百分率为1.6%；外周血细胞形态示红细胞大小不等，部分细胞中心淡染区扩大，可见嗜碱性点彩、有核红细胞；红细胞渗透脆性试验40.40%。肝功能检查显示总胆红素27.5 μmol/L，直接胆红素12.9 μmol/L；血红蛋白电泳示血红蛋白A 94.9%，血红蛋白A2 5.1%；葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（glucose-6-phosphate dehydrogenase，G6PD）活性0.28。基因检测结果显示－α3.7型缺失杂合子（α地中海贫血），CD17（AAG→TAG）突变杂合子（β地中海贫血）；c.95A＞G（p.His32Arg）突变（G6PD缺乏症），按WHO建议的酶活性分类，本例属Ⅲ类（中度缺乏型）。家系调查结果显示患者父亲为α地中海贫血携带者（－α3.7型缺失杂合子）；患者母亲为β地中海贫血携带者[CD17（AAG→TAG）突变杂合子]合并G6PD缺乏症[c.95A＞G（p.His32Arg）突变]；患者幼女基因型与患者母亲相同，而患者长女仅c.95A＞G（p.His32Arg）突变（G6PD缺乏症）；患者配偶无相关遗传病突变。综合基因检测结果及家系调查结果，患者诊断为αβ复合型地中海贫血合并G6PD缺乏症。因深圳市龙华区中心医院暂未开展结合珠蛋白检测，且患者因外送检测的时间及经济成本拒绝外送，故本次初诊无该指标数据。后续随访将建议完善此检查，通过动态监测溶血辅助鉴别贫血加重原因、评估治疗效果，优化长期管理。图 1为地中海贫血家系图及基因检测图，图 2为G6PD缺乏症家系图及基因检测图。
图 1 地中海贫血家系图及基因检测结果A：地中海贫血家系图. 先证者Ⅱ-1为α地中海贫血（－α3.7型缺失杂合子）、β地中海贫血[CD17（AAG→TAG）突变杂合子] 双重携带者. 先证者之父Ⅰ-1为α地中海贫血（－α3.7型缺失杂合子）携带者，先证者之母Ⅰ-2为β地中海贫血[CD17（AAG→TAG）突变杂合子] 携带者. 先证者配偶Ⅱ-2和先证者长女Ⅲ-1未携带任何地中海贫血相关突变，而先证者幼女Ⅲ-2为β地中海贫血[CD17（AAG→TAG）突变杂合子] 携带者. B：基因检测结果. 采用缺口聚合酶链式反应（Gap-PCR）和聚合酶链式反应反向点杂交（PCR-RDB）方法，在家系成员中检出α地中海贫血（－α3.7型缺失杂合子）、β地中海贫血[CD17（AAG→TAG）突变杂合子]，验证了该遗传模式.
下载:
全尺寸图片
图 2 G6PD缺乏症家系图及基因检测结果A：G6PD缺乏症家系图. 先证者Ⅱ-1为G6PD基因c.95A＞G突变半合子；先证者之父Ⅰ-1未检出G6PD基因相关突变，先证者之母Ⅰ-2为G6PD基因c.95A＞G突变杂合子；先证者配偶Ⅱ-2未携带G6PD基因相关突变；先证者长女Ⅲ-1、幼女Ⅲ-2为G6PD基因c.95A＞G突变杂合子. B：基因检测结果. 采用Sanger测序法对家系成员G6PD基因进行检测，检出c.95A＞G突变，验证了该X连锁隐性遗传模式. G6PD：葡萄糖-6-磷酸脱氢酶.下载:
全尺寸图片
2 讨论
地中海贫血是一种常染色体隐性遗传病，主要由珠蛋白基因缺陷导致，特征为珠蛋白α链或β链的合成不足，进而造成血红蛋白比例失衡和红细胞寿命缩短[1]。G6PD缺乏症是一种由G6PD基因突变引起的X连锁不完全显性遗传性红细胞酶缺陷病，因其与蚕豆病的相关性而受到广泛关注。该疾病的发病机制主要是由于还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）和还原型谷胱甘肽生成减少，导致红细胞膜易受氧化损伤，从而引发溶血[2]。地中海贫血和G6PD缺乏症在高发地区（如中国南方）有一定的重叠分布，其中约10%的地中海贫血合并G6PD缺乏[3]，而αβ复合型地中海贫血合并G6PD缺乏症报道较少。本文报道了1例αβ复合型地中海贫血合并G6PD缺乏症患者的临床特征及家系分析，旨在探讨该病的遗传机制及临床管理策略，以期为临床实践提供参考。
G6PD缺乏症是全球最常见的遗传性酶缺乏病之一，累及约5亿人[4]，在中国华南和西南地区发病率较高[5]，急性溶血性贫血为其最主要的临床表现[6]。G6PD缺乏症表现出显著的遗传多态性，已发现230种G6PD基因突变类型[4]，不同的G6PD缺陷变异的等位基因频率高达25%[7]。目前国内已报道了31种突变类型，其中常见的包括c.95A＞G（p.His32Arg）、c.1376G＞T（p.Arg459Leu）和c.1388G＞A（p.Arg463His），这3种突变占我国G6PD缺乏症患者的60%~72%，且仅在华人中存在[8]。这些突变可导致G6PD酶活性部分或完全丧失，16种常见变异的红细胞G6PD平均残留活性约为1.9%~33%，因此临床表现轻重不一[7]。本例患者携带c.95A＞G（p.His32Arg）突变，为我国南方常见突变类型，酶活性显著下降（0.28），属于Ⅲ类（中度缺乏型）。男性G6PD缺乏症患者多为半合子，酶活性检测具有较高敏感性[9-10]。女性G6PD缺乏症可分为纯合子和杂合子2种类型，其中绝大多数为杂合子型，因女性杂合子的G6PD活性存在较大波动，酶活性检测易出现漏诊[11-12]，其波动原因可能与DNA甲基化、X染色体失活或失活偏移的剂量补偿机制有关[4, 12]。
地中海贫血由珠蛋白基因缺陷导致，主要特征为珠蛋白合成不足，导致溶血性贫血。本病例为αβ复合型地中海贫血，基因检测提示α珠蛋白合成减少（－α3.7型缺失杂合子），伴随β珠蛋白合成减少（CD17型突变杂合子）。两者共同作用导致血红蛋白比例失衡，引发小细胞低色素性贫血。研究显示，广东、广西等南方地区地中海贫血基因携带率较高，其中α地中海贫血基因携带率约8.3%，β地中海贫血基因携带率约2.6%[13]，地中海贫血患者中αβ复合型地中海贫血检出率为8.74%[14]，具有明显的区域性特点。G6PD缺乏症与地中海贫血在高发地区的重叠分布具有重要临床意义。研究表明，地中海贫血合并G6PD缺乏症的概率约为10%[3]。而αβ复合型地中海贫血合并G6PD缺乏症报道较少，仅一项中国研究显示，在242例β地中海贫血与α地中海贫血合并症患者中，发现21例G6PD缺陷，比例为8.7%[9]。本例患者同时患有G6PD缺乏症及αβ复合型地中海贫血，双重基因缺陷增加了红细胞的脆性和氧化应激相关的溶血风险。研究显示，双重基因缺陷患者的红细胞参数（血红蛋白、红细胞平均体积、红细胞平均血红蛋白量）显著低于单一基因缺陷患者[3]。此外，红细胞变异改变了代谢适应性，在氧化应激状态下更易溶血，患者需避免食用蚕豆、使用抗疟药物等诱发因素。G6PD缺乏症及αβ复合型地中海贫血患者的管理难度更高，需定期监测血液学指标，并在必要时接受输血等支持治疗。
本例患者的家系调查结果表明，患者父亲携带α地中海贫血基因（－α3.7缺失杂合子），患者母亲携带β地中海贫血基因（CD17突变杂合子）及G6PD缺乏症基因（c.95A＞G杂合子）。患者配偶无相关基因缺陷，避免了后代罹患重型地中海贫血和纯合型G6PD缺乏症的风险。地中海贫血和G6PD缺乏症高发地区的联合筛查和产前诊断尤为重要。研究表明，单纯采用酶活性检测诊断G6PD缺乏症的女性杂合子漏诊率可达62%[15]。基因检测弥补了酶活性检测的不足，是精准诊断的重要手段，有助于减少重症患儿的出生。
地中海贫血和G6PD缺乏症的高发可能与疟疾选择压力有关。红细胞自杀性死亡在感染疟原虫的地中海贫血和G6PD缺乏红细胞中发挥了保护作用，通过加速清除感染的红细胞，为宿主提供一定的免疫优势。此外，巨噬细胞和内皮细胞中血红素加氧酶1的活性上调及随后的一氧化碳生成构成了一种免疫抑制机制，防止游离血红素的进一步生成，从而保护宿主免受恶性疟疾感染的致命并发症[16]。在针对中国云南傣族人群的研究中，地中海贫血和G6PD缺乏的适应性变异反映了抗疟疾压力的影响[17]。这2种病症通过抑制疟原虫在红细胞内的繁殖，为携带者提供了保护性遗传优势[4, 18-19]。这种适应性变异在历史上曾帮助人群抵抗疟疾，但同时导致了遗传性疾病的高频分布。本病例为理解这一遗传适应性提供了新的临床实例。
本病例为αβ复合型地中海贫血合并G6PD缺乏症。2种疾病的协同作用显著加重了患者的贫血及溶血风险，需加强疾病管理和个体化治疗。在地中海贫血和G6PD缺乏症高发地区，应联合检测2种疾病。基因检测可显著提高诊断率，并通过产前诊断减少重症患儿出生，降低医疗负担。地中海贫血和G6PD缺乏症的高发与疟疾选择压力密切相关，深入研究两者的遗传机制和临床表现有助于制定更精准的诊疗策略，同时为人群进化研究提供重要参考。
-
图 1 地中海贫血家系图及基因检测结果
A：地中海贫血家系图. 先证者Ⅱ-1为α地中海贫血（－α3.7型缺失杂合子）、β地中海贫血[CD17（AAG→TAG）突变杂合子] 双重携带者. 先证者之父Ⅰ-1为α地中海贫血（－α3.7型缺失杂合子）携带者，先证者之母Ⅰ-2为β地中海贫血[CD17（AAG→TAG）突变杂合子] 携带者. 先证者配偶Ⅱ-2和先证者长女Ⅲ-1未携带任何地中海贫血相关突变，而先证者幼女Ⅲ-2为β地中海贫血[CD17（AAG→TAG）突变杂合子] 携带者. B：基因检测结果. 采用缺口聚合酶链式反应（Gap-PCR）和聚合酶链式反应反向点杂交（PCR-RDB）方法，在家系成员中检出α地中海贫血（－α3.7型缺失杂合子）、β地中海贫血[CD17（AAG→TAG）突变杂合子]，验证了该遗传模式.
下载:
全尺寸图片
图 2 G6PD缺乏症家系图及基因检测结果
A：G6PD缺乏症家系图. 先证者Ⅱ-1为G6PD基因c.95A＞G突变半合子；先证者之父Ⅰ-1未检出G6PD基因相关突变，先证者之母Ⅰ-2为G6PD基因c.95A＞G突变杂合子；先证者配偶Ⅱ-2未携带G6PD基因相关突变；先证者长女Ⅲ-1、幼女Ⅲ-2为G6PD基因c.95A＞G突变杂合子. B：基因检测结果. 采用Sanger测序法对家系成员G6PD基因进行检测，检出c.95A＞G突变，验证了该X连锁隐性遗传模式. G6PD：葡萄糖-6-磷酸脱氢酶.
下载:
全尺寸图片
-
[1] NOURELDINE M H A, TAHER A T, HAYDAR A A, et al. Rheumatological complications of beta-thalassaemia: an overview[J]. Rheumatology, 2018, 57(1): 19-27. DOI: 10.1093/rheumatology/kex058. [2] 余超, 于洁, 宪莹, 等. 儿童G6PD缺乏症355例临床分析[J]. 中国小儿血液与肿瘤杂志, 2015, 20(3): 126-130. DOI: 10.3969/j.issn.1673-5323.2015.03.005. [3] PENGON J, SVASTI S, KAMCHONWONGPAISAN S, et al. Hematological parameters and red blood cell morphological abnormality of glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency co-inherited with thalassemia[J]. Hematol Oncol Stem Cell Ther, 2018, 11(1): 18-24. DOI: 10.1016/j.hemonc.2017.05.029. [4] LUZZATTO L, ALLY M, NOTARO R. Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency[J]. Blood, 2020, 136(11): 1225-1240. DOI: 10.1182/blood.2019000944. [5] 徐芸, 罗建明. 我国G6PD缺乏症基因突变的研究现状[J]. 中国小儿血液与肿瘤杂志, 2009, 14(3): 143-145. DOI: 10.3969/j.issn.1673-5323.2009.03.016. [6] BEUTLER E. Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency: a historical perspective[J]. Blood, 2008, 111(1): 16-24. DOI: 10.1182/blood-2007-04-077412. [7] NANNELLI C, BOSMAN A, CUNNINGHAM J, et al. Genetic variants causing G6PD deficiency: clinical and biochemical data support new WHO classification[J]. Br J Haematol, 2023, 202(5): 1024-1032. DOI: 10.1111/bjh.18943. [8] PAN J, ZHUANG D, YU Q, et al. Molecular genotyping of G6PD mutations for neonates in Ningbo area[J]. J Clini Lab Anal, 2021, 35(12): e24104. DOI: 10.1002/jcla.24104. [9] 张玲, 胡朝晖, 曾征宇, 等. β-地中海贫血复合α-地中海贫血同时合并葡萄糖6磷酸脱氢酶缺陷症242例血液学分析[J]. 中华临床医师杂志(电子版), 2010, 4(4): 386-389. DOI: 10.3969/j.issn.1674-0785.2010.04.004. [10] 陈新超, 蒋洁晗, 熊庆, 等. 云南省盈江县傣族孕龄人群G6PD缺乏症的常见基因型筛查及临床特征[J]. 昆明医科大学学报, 2023, 44(7): 16-21. DOI: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20230702. [11] CHAMCHOY K, SUDSUMRIT S, WONGWIGKAN J, et al. Molecular characterization of G6PD mutations identifies new mutations and a high frequency of intronic variants in Thai females[J]. PLoS One, 2023, 18(11): e0294200. DOI: 10.1371/journal.pone.0294200. [12] SATYAGRAHA A W, SADHEWA A, PANGGALO L V, et al. Genotypes and phenotypes of G6PD deficiency among Indonesian females across diagnostic thresholds of G6PD activity guiding safe primaquine therapy of latent malaria[J]. PLoS Negl Trop Dis, 2021, 15(7): e0009610. DOI: 10.1371/journal.pntd.0009610. [13] 杜传书. 地中海贫血研究的现状与未来[J]. 中华医学遗传学杂志, 1996, 13(5): 257. [14] 区小冰, 黄钰君, 张力, 等. 小儿αβ复合型地中海贫血基因诊断及临床表现[J]. 临床血液学杂志(输血与检验版), 2007, 4(4): 147-149. DOI: 10.3969/j.issn.1004-2806-B.2007.04.001. [15] 陈女冬, 陈和平, 王女燕, 等. "地贫"合并G6PD缺陷症G6PD活性的实验研究[J]. 中国优生与遗传杂志, 2006, 14(5): 28-30. DOI: 10.13404/j.cnki.cjbhh.2006.05.012. [16] VAN ZWIETEN R, VERHOEVEN A J, ROOS D. Inborn defects in the antioxidant systems of human red blood cells[J]. Free Radic Biol Med, 2014, 67: 377-386. DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2013.11.022. [17] YANG Z, CHEN H, LU Y, et al. Genetic evidence of tri-genealogy hypothesis on the origin of ethnic minorities in Yunnan[J]. BMC Biol, 2022, 20(1): 166. DOI: 10.1186/s12915-022-01367-3. [18] KAKANDE E, GREENHOUSE B, BAJUNIRWE F, et al. Associations between red blood cell variants and malaria among children and adults from three areas of Uganda: a prospective cohort study[J]. Malar J, 2020, 19(1): 21. DOI: 10.1186/s12936-020-3105-3. [19] BRIGLIA M, ROSSI M A, FAGGIO C. Eryptosis: ally or enemy[J]. Curr Med Chem, 2017, 24(9): 937-942. DOI: 10.2174/0929867324666161118142425.
