A nomogram model based on age, neutrophil count, and baseline NIHSS score for predicting 90-d adverse outcomes in acute ischemic stroke
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摘要:目的 基于临床资料和实验室检查指标构建列线图模型，探讨其预测急性缺血性脑卒中90 d不良结局的临床价值。方法 对2020年1月至2022年12月在绍兴市人民医院住院的缺血性脑卒中患者进行回顾性研究，将符合纳入标准的研究对象随机分成训练集队列和验证集队列。收集并记录患者年龄、性别、吸烟史、饮酒史、既往病史（高血压、糖尿病、冠心病、心房颤动）、基线血压、基线美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分、急性卒中治疗Org 10172试验（TOAST）分型，入院24 h内血常规、肝肾功能、血脂、白蛋白等实验室指标，以及90 d不良结局（改良Rankin量表评分≥3分）发生情况。采用多因素logistic回归分析筛选90 d不良结局的预测因素并构建列线图模型，通过ROC曲线评估列线图模型的区分能力。结果 共纳入867例患者，其中519例作为训练集队列，348例作为验证集队列。训练集中的100例（19.27%）患者和验证集中的51例（14.66%）患者分别出现了90 d不良结局。多因素logistic回归分析结果显示，年龄（OR＝1.03，95%CI 1.00~1.06，P＝0.021）、基线NIHSS评分（OR＝1.35，95%CI 1.25~1.47，P＜0.001）和中性粒细胞计数（OR＝1.83，95%CI 1.07~3.14，P＝0.027）是急性缺血性脑卒中患者发生90 d不良结局的独立危险因素。基于年龄、中性粒细胞计数和基线NIHSS评分构建列线图预测模型，ROC曲线分析结果显示，列线图模型在训练集和验证集中的AUC分别为0.839（95%CI 0.789~0.889）和0.880（95%CI 0.817~0.944）。结论 基于年龄、基线NIHSS评分、中性粒细胞计数构建的列线图模型可用于预测急性缺血性脑卒中90 d不良结局。Abstract:Objective To develop a nomogram model based on clinical data and laboratory parameters, and to investigate its clinical value in predicting 90-d adverse outcomes in patients with acute ischemic stroke (AIS).Methods A retrospective study was conducted on AIS patients hospitalized in Shaoxing People's Hospital between Jan. 2020 and Dec. 2022. Eligible participants were randomly assigned to training set or validation set. Age, sex, smoking history, alcohol history, past medical history (hypertension, diabetes mellitus, coronary heart disease, and atrial fibrillation), baseline blood pressure, baseline National Institutes of Health stroke scale (NIHSS) score, Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment (TOAST) classification, and 90-d adverse outcomes (modified Rankin scale score≥3) were collected and recorded. Laboratory parameters obtained within 24 h of admission, including routine blood tests, liver and renal function tests, blood lipids, and albumin, were collected. Multivariate logistic regression analysis was used to screen predictors of 90-d adverse outcomes, and a nomogram model was constructed. The discrimination ability of the nomogram was assessed using the area under the receiver operating characteristic (ROC) curve.Results A total of 867 patients were enrolled. Among them, 519 cases were randomly assigned to the training set, while 348 cases were allocated to the validation set. Ninety-day adverse outcomes occurred in 100 patients (19.27%) in the training set and 51 patients (14.66%) in the validation set, respectively. Multivariate logistic regression analysis revealed that age (odds ratio [OR]＝1.03, 95% confidence interval [CI] 1.00-1.06, P＝0.021), baseline NIHSS score (OR＝1.35, 95%CI 1.25-1.47, P<0.001), and neutrophil count (OR＝1.83, 95%CI 1.07-3.14, P＝0.027) were independent risk factors for 90-d adverse outcomes in AIS patients. These key variables were used to construct the nomogram. The ROC analysis demonstrated an area under the curve of 0.839 (95%CI 0.789-0.889) in the training set and 0.880 (95%CI 0.817-0.944) in the validation set for the nomogram model.Conclusion The nomogram model constructed based on age, baseline NIHSS score, and neutrophil count can be used to predict 90-d advese outcomes in AIS.
脑卒中是世界范围内成年人致死和致残的主要原因之一[1]，其中急性缺血性脑卒中（acute ischemic stroke，AIS）在我国最常见，约占脑卒中的70%[2]。AIS预后受年龄、基线神经功能缺损程度、炎症指标等多种因素影响，及时有效地进行预后预测对决定合适的治疗方案和制订合理的恢复目标至关重要。既往有多项研究基于多因素构建了AIS预后预测模型，如DRAGON模型纳入了高密度脑动脉征象或早期梗死征象、卒中前改良Rankin量表（modified Rankin scale，mRS）评分、年龄、血糖水平、发病到治疗时间、美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health stroke scale，NIHSS）评分[3]，N2H3模型纳入了初始NIHSS评分、ΔNIHSS评分、高血压、高同型半胱氨酸血症和高密度脂蛋白胆固醇/低密度脂蛋白胆固醇比值[4]。列线图可整合多因素实现个体化预后预测，具有直观、简便、预测准确的优势，在预测缺血性脑卒中再灌注治疗后出血性转化及卒中复发风险等方面表现良好[5-7]。本研究通过回顾性分析AIS患者的临床特征，筛选90 d不良结局的危险因素，建立列线图模型，以期为临床早期评估患者预后、制定个体化随访方案提供有益借鉴。
1 资料和方法
1.1 研究对象
回顾性选择2020年1月至2022年12月在绍兴市人民医院神经内科住院并诊断为AIS的患者作为研究对象。纳入标准：（1）年龄≥18岁；（2）符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[8]中的诊断标准，并经影像学确诊；（3）首次发病；（4）入院时病程在24 h内；（5）随访时间≥90 d。排除标准：（1）收集数据不全或缺失；（2）既往有脑卒中史；（3）存在感染病史；（4）合并血液系统疾病；（5）合并免疫系统疾病；（6）合并恶性肿瘤；（7）合并严重的心脏、肝脏和肾脏功能障碍；（8）给予溶栓或取栓的患者；（9）随访期间新发卒中或死亡患者。本研究经绍兴市人民医院医学伦理委员会批准。
1.2 资料收集
收集患者的年龄、性别、吸烟史、饮酒史、高血压病史、糖尿病史、冠状动脉粥样硬化性心脏病史、心房颤动病史、基线收缩压、基线舒张压、入院24 h内血液实验室检测指标（白细胞计数、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、血小板计数、总胆红素、尿酸、甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、白蛋白等）、基线NIHSS评分、急性卒中治疗Org 10172试验（Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment，TOAST）分型。高血压病被定义为既往有高血压病史或收缩压/舒张压＞140/90 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）。糖尿病被定义为既往有糖尿病史，或入院时空腹血糖＞7.0 mmol/L或随机血糖＞11.1 mmol/L。心房颤动被定义为既往有心房颤动病史或入院时经心电图诊断为心房颤动。AIS根据TOAST分型可分成大动脉粥样硬化型、心源性栓塞型、小动脉闭塞型、其他明确病因型和不明原因型5种亚型[9]，本研究将其分成大动脉粥样硬化型、心源性栓塞型、小动脉闭塞型、其他类型（其他明确病因型和不明原因型）。
1.3 结局指标
采用mRS评估90 d临床结局，良好结局定义为mRS评分＜3分，不良结局定义为mRS评分≥3分[10]。
1.4 统计学处理
使用SPSS 26.0和R软件进行统计学分析。将纳入患者按3∶2的比例随机分为训练集队列和验证集队列。符合正态分布的连续变量用x±s表示，采用独立样本t检验比较两组间的差异；不符合正态分布的连续变量用M（Q1，Q3）表示，采用Mann-Whitney U检验比较两组间的差异。分类变量使用频数和百分数表示，采用χ2检验比较两组间的差异。将单因素logistic回归分析中P＜0.05的变量纳入多因素logistic回归分析，采用赤池信息准则（Akaike information criterion）指导下的逆向逐步法进行变量筛选，建立最终的预测模型。基于最终的logistic回归预测模型建立预后列线图模型。通过ROC曲线和校准曲线评估列线图模型的区分能力和校准能力，采用决策曲线评估其临床适用度。所有统计检验均为双尾检验，检验水准（α）为0.05。
2 结果
2.1 患者的临床特征
符合纳入标准的AIS患者共1 541例，根据排除标准排除674例（收集数据不全或缺失192例，既往有脑卒中史63例，存在感染病史60例，合并血液系统疾病12例，合并免疫系统疾病25例，合并恶性肿瘤52例，合并严重的心脏、肝脏和肾脏功能障碍93例，溶栓或取栓患者110例，随访期间新发卒中或死亡67例），最终纳入867例，随机抽取519例构成训练集队列，348例构成验证集队列。随访90 d时，共151例（17.42%）发生不良结局，其中训练集队列中有100例（19.27%），验证集队列中有51例（14.66%）。
根据90 d预后将患者分为良好结局组716例和不良结局组151例。与良好结局组相比，不良结局组年龄更大，有糖尿病史、冠状动脉粥样硬化性心脏病史、心房颤动史的比例更高，基线NIHSS评分、基线收缩压、白细胞计数、中性粒细胞计数、总胆红素水平更高，男性比例更低，淋巴细胞计数、血尿酸、甘油三酯、白蛋白水平更低，TOAST分型大动脉粥样硬化型和心源性栓塞型的比例更高，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。见表 1。
表 1 90 d良好结局组（mRS评分＜3分）与不良结局组（mRS评分≥3分）急性缺血性脑卒中患者基线特征比较变量 良好结局组N＝716 不良结局组N＝151 统计值 P值 年龄/岁, M (Q1, Q3) 69.0 (59.5, 76.0) 76.0 (69.0, 83.0) U＝43.36 ＜0.001 男性, n (%) 428 (59.8) 68 (45.0) χ2＝11.07 ＜0.001 吸烟史, n (%) 217 (37.8) 35 (23.2) χ2＝3.07 0.08 饮酒史, n (%) 183 (25.6) 41 (27.2) χ2＝0.17 0.68 高血压病史, n (%) 491 (68.6) 107 (70.9) χ2＝0.30 0.58 糖尿病史, n (%) 167 (23.3) 47 (31.1) χ2＝4.08 0.04 冠状动脉粥样硬化性心脏病史, n (%) 76 (10.6) 32 (21.2) χ2＝12.79 ＜0.001 心房颤动病史, n (%) 50 (6.9) 33 (21.9) χ2＝31.86 ＜0.001 基线NIHSS评分, M (Q1, Q3) 2 (1, 3) 7 (3, 12) U＝171.2 ＜0.001 基线收缩压/mmHg, M (Q1, Q3) 153 (139, 167) 161 (147, 175) U＝15.7 ＜0.001 基线舒张压/mmHg, M (Q1, Q3) 87 (79, 96) 87 (78, 97) U＝0.01 0.92 白细胞计数/(L－1, ×109), M (Q1, Q3) 6.05 (5.00, 7.20) 6.77 (5.55, 8.40) U＝23.49 ＜0.001 中性粒细胞计数/(L－1, ×109), M (Q1, Q3) 3.65 (2.88, 4.44) 4.51 (3.36, 6.20) U＝44.83 ＜0.001 淋巴细胞计数/(L－1, ×109), M (Q1, Q3) 1.62 (1.28, 2.06) 1.43 (1.08, 1.85) U＝18.85 ＜0.001 血小板计数/(L－1, ×109), M (Q1, Q3) 205 (166, 242) 204 (165, 237) U＝0.13 0.72 总胆红素/(μmol·L－1), M (Q1, Q3) 10.8 (8.3, 14.3) 13.5 (10.1, 17.1) U＝20.41 ＜0.001 血尿酸/(μmol·L－1), M (Q1, Q3) 305.8 (254.2, 366.6) 287.3 (234.9, 357.2) U＝6.04 0.01 甘油三酯/(mmol·L－1), M (Q1, Q3) 1.34 (1.04, 1.87) 1.18 (0.87, 1.58) U＝14.54 ＜0.001 总胆固醇/(mmol·L－1), M (Q1, Q3) 4.56 (3.89, 5.18) 4.49 (3.85, 5.11) U＝0.01 0.91 高密度脂蛋白胆固醇/(mmol·L－1), M (Q1, Q3) 1.15 (0.99, 1.35) 1.21 (0.99, 1.41) U＝2.34 0.13 低密度脂蛋白胆固醇/(mmol·L－1), M (Q1, Q3) 2.92 (2.39, 3.40) 2.90 (2.35, 3.39) U＝0.04 0.84 白蛋白/(g·L－1), M (Q1, Q3) 38.6 (36.6, 40.5) 37.3 (35.0, 39.7) U＝19.19 ＜0.001 TOAST分型, n (%) χ2＝49.49 ＜0.001 大动脉粥样硬化型 244 (34.1) 70 (46.4) 心源性栓塞型 70 (9.8) 38 (25.2) 小动脉闭塞型 327 (45.7) 30 (19.9) 其他类型 75 (10.5) 13 (8.6) 1 mmHg＝0.133 kPa. mRS：改良Rankin量表；NIHSS：美国国立卫生研究院卒中量表；TOAST：急性卒中治疗Org 10172试验. 2.2 logistic回归分析
对训练集中各项指标进行单因素logistic回归分析，结果显示，年龄、性别、冠状动脉粥样硬化性心脏病史、心房颤动史、基线NIHSS评分、基线收缩压、白细胞计数、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、总胆红素、甘油三酯、白蛋白是AIS患者90 d不良结局的危险因素（均P＜0.05）。将上述相关危险因素纳入多因素logistic分析，结果显示，年龄（OR＝1.03，95%CI 1.00~1.06，P＝0.021）、基线NIHSS评分（OR＝1.35，95%CI 1.25~1.47，P＜0.001）和中性粒细胞计数（OR＝1.83，95%CI 1.07~3.14，P＝0.027）是AIS患者90 d不良结局的独立危险因素。最终模型纳入了年龄、基线NIHSS评分和中性粒细胞计数这3个变量。
2.3 列线图预测模型的建立与验证
基于训练集队列筛选出的相关危险因素（包括年龄、基线NIHSS评分和中性粒细胞计数），构建预测AIS患者90 d不良结局的列线图模型（图 1）。该模型在训练集和验证集队列中的AUC分别为0.839（95%CI 0.789~0.889）和0.880（95%CI 0.817~0.944），表明该模型具有良好的区分度，显示出较高的预测效能（图 2）。此外，该模型在训练集队列和验证集队列中的校准曲线均与理想曲线基本吻合，提示该模型对AIS患者90 d不良结局的发生有良好的预测准确性（图 3）。决策曲线分析显示，当高风险阈值为0.2时，该模型在训练集队列和验证集队列的净收益分别为11%和7%（图 4），表明模型在预测AIS患者90 d不良结局方面具有较高的临床净收益。
图 1 基于年龄、基线NIHSS评分和中性粒细胞计数构建的急性缺血性脑卒中患者90 d不良结局列线图预测模型NIHSS：美国国立卫生研究院卒中量表.
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图 2 急性缺血性脑卒中患者90 d不良结局列线图预测模型在训练集（A）和验证集（B）队列中的ROC曲线ROC：受试者操作特征；AUC：曲线下面积.下载:
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图 3 急性缺血性脑卒中患者90 d不良结局列线图预测模型在训练集（A）和验证集（B）队列中的校准曲线下载:
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图 4 急性缺血性脑卒中患者90 d不良结局列线图预测模型在训练集（A）和验证集（B）队列中的决策曲线下载:
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3 讨论
本研究发现，年龄、基线NIHSS评分和中性粒细胞计数是AIS患者90 d不良结局的独立预测因素。NIHSS评分反映了神经功能缺损的程度，被广泛应用于衡量卒中患者的严重程度和预测不良结局[11]。高NIHSS评分与较大的梗死面积和脑水肿相关[12-13]，并最终导致不良结局。大量的预测模型将NIHSS评分作为预测指标[14]。年龄是另一个决定缺血性脑卒中结局的主要因素[15-16]。高龄与多种组织的侧支循环不足相关，并增加了缺血损伤的程度[17]。老年患者更容易出现心房颤动、高血压等并发症，并且NIHSS评分往往较高[18]。脑卒中会导致神经细胞死亡和损伤相关分子模式等因素的释放，从而引发受损脑区的局部炎症反应[19-21]。中性粒细胞在缺血性脑卒中后数小时内浸润到缺血部位，并在24~48 h达到峰值[22]。中性粒细胞通过释放氧自由基、炎症介质等黏附分子，产生相应的局部炎症反应，从而加重脑组织损伤[23]。
列线图作为经典的个体化预后预测工具，可整合多维度危险因素，精准估算个体临床事件发生风险，为实现精准化、个体化诊疗提供了直观可靠的量化依据[24]。Lei等[25]基于性别、年龄、基线NIHSS评分、高血压、糖尿病、白细胞计数和血清尿酸构建的列线图模型评估AIS患者3个月不良结局，在训练集队列和验证集队列中，准确率分别为0.641和0.627。Wang等[26]基于临床特征（年龄、出血、24 h NIHSS评分）和放射组学特征构建的列线图模型预测AIS患者90 d不良结局，准确率分别为0.80和0.73。本研究基于年龄、基线NIHSS评分和中性粒细胞计数构建的列线图模型在训练集和验证集队列中都具有良好的准确性（AUC分别为0.839和0.880）。本研究采用决策曲线评估了模型的临床有效性，该模型在训练集队列和验证集队列的净收益分别为11%和7%，表明模型在预测AIS患者90 d不良结局方面具有较高的临床适用性。
本研究也存在一些局限性。（1）本研究是回顾性研究，易受选择偏倚和回忆偏差的影响；（2）本研究纳入对象为首次发病且入院时病程在24 h内的AIS患者，对复发及不同病程脑卒中可能不适用；（3）队列中没有收集梗死面积等重要的神经影像学预测因子，这可能会影响模型在预测不良结局方面的准确性；（4）纳入的变量仅在入院时测量，未来需要进一步研究纳入变量的动态变化对缺血性脑卒中患者不良结局的影响；（5）尽管该模型区分能力和校准度较好，但在正式应用于临床实践之前，仍需要在不同的队列中进行外部验证。
综上所述，本研究构建了预测AIS患者90 d不良结局的列线图模型，并验证了其预测性能和准确性。今后仍需开展前瞻性、大样本、多中心临床研究对本研究结果进行进一步验证与外推，从而为优化AIS患者的预后管理提供更可靠的依据。
图 1 基于年龄、基线NIHSS评分和中性粒细胞计数构建的急性缺血性脑卒中患者90 d不良结局列线图预测模型
NIHSS：美国国立卫生研究院卒中量表.
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图 2 急性缺血性脑卒中患者90 d不良结局列线图预测模型在训练集（A）和验证集（B）队列中的ROC曲线
ROC：受试者操作特征；AUC：曲线下面积.
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图 3 急性缺血性脑卒中患者90 d不良结局列线图预测模型在训练集（A）和验证集（B）队列中的校准曲线
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图 4 急性缺血性脑卒中患者90 d不良结局列线图预测模型在训练集（A）和验证集（B）队列中的决策曲线
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表 1 90 d良好结局组（mRS评分＜3分）与不良结局组（mRS评分≥3分）急性缺血性脑卒中患者基线特征比较
变量 良好结局组N＝716 不良结局组N＝151 统计值 P值 年龄/岁, M (Q1, Q3) 69.0 (59.5, 76.0) 76.0 (69.0, 83.0) U＝43.36 ＜0.001 男性, n (%) 428 (59.8) 68 (45.0) χ2＝11.07 ＜0.001 吸烟史, n (%) 217 (37.8) 35 (23.2) χ2＝3.07 0.08 饮酒史, n (%) 183 (25.6) 41 (27.2) χ2＝0.17 0.68 高血压病史, n (%) 491 (68.6) 107 (70.9) χ2＝0.30 0.58 糖尿病史, n (%) 167 (23.3) 47 (31.1) χ2＝4.08 0.04 冠状动脉粥样硬化性心脏病史, n (%) 76 (10.6) 32 (21.2) χ2＝12.79 ＜0.001 心房颤动病史, n (%) 50 (6.9) 33 (21.9) χ2＝31.86 ＜0.001 基线NIHSS评分, M (Q1, Q3) 2 (1, 3) 7 (3, 12) U＝171.2 ＜0.001 基线收缩压/mmHg, M (Q1, Q3) 153 (139, 167) 161 (147, 175) U＝15.7 ＜0.001 基线舒张压/mmHg, M (Q1, Q3) 87 (79, 96) 87 (78, 97) U＝0.01 0.92 白细胞计数/(L－1, ×109), M (Q1, Q3) 6.05 (5.00, 7.20) 6.77 (5.55, 8.40) U＝23.49 ＜0.001 中性粒细胞计数/(L－1, ×109), M (Q1, Q3) 3.65 (2.88, 4.44) 4.51 (3.36, 6.20) U＝44.83 ＜0.001 淋巴细胞计数/(L－1, ×109), M (Q1, Q3) 1.62 (1.28, 2.06) 1.43 (1.08, 1.85) U＝18.85 ＜0.001 血小板计数/(L－1, ×109), M (Q1, Q3) 205 (166, 242) 204 (165, 237) U＝0.13 0.72 总胆红素/(μmol·L－1), M (Q1, Q3) 10.8 (8.3, 14.3) 13.5 (10.1, 17.1) U＝20.41 ＜0.001 血尿酸/(μmol·L－1), M (Q1, Q3) 305.8 (254.2, 366.6) 287.3 (234.9, 357.2) U＝6.04 0.01 甘油三酯/(mmol·L－1), M (Q1, Q3) 1.34 (1.04, 1.87) 1.18 (0.87, 1.58) U＝14.54 ＜0.001 总胆固醇/(mmol·L－1), M (Q1, Q3) 4.56 (3.89, 5.18) 4.49 (3.85, 5.11) U＝0.01 0.91 高密度脂蛋白胆固醇/(mmol·L－1), M (Q1, Q3) 1.15 (0.99, 1.35) 1.21 (0.99, 1.41) U＝2.34 0.13 低密度脂蛋白胆固醇/(mmol·L－1), M (Q1, Q3) 2.92 (2.39, 3.40) 2.90 (2.35, 3.39) U＝0.04 0.84 白蛋白/(g·L－1), M (Q1, Q3) 38.6 (36.6, 40.5) 37.3 (35.0, 39.7) U＝19.19 ＜0.001 TOAST分型, n (%) χ2＝49.49 ＜0.001 大动脉粥样硬化型 244 (34.1) 70 (46.4) 心源性栓塞型 70 (9.8) 38 (25.2) 小动脉闭塞型 327 (45.7) 30 (19.9) 其他类型 75 (10.5) 13 (8.6) 1 mmHg＝0.133 kPa. mRS：改良Rankin量表；NIHSS：美国国立卫生研究院卒中量表；TOAST：急性卒中治疗Org 10172试验. 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