Treatment of intrahepatic cholangiocarcinoma: progress and challenges
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摘要:
肝内胆管细胞癌（ICC）是第二大常见肝脏恶性肿瘤，发病隐匿、侵袭力强，手术切除仍然是目前唯一的治疗手段。但ICC早期症状不典型，因此大多数患者在确诊时已处于晚期，错失最佳手术治疗时机。不可切除的晚期ICC标准治疗方案为系统性化疗，在此基础上联合多种治疗方法。新辅助化疗为晚期ICC患者创造了外科治疗的机会，局部治疗、靶向治疗、免疫治疗及纳米技术的应用也为晚期ICC患者提供了多种治疗选择。在多学科诊疗模式下，ICC患者获得精准、有效的治疗方法成为可能。
Abstract:Intrahepatic cholangiocarcinoma (ICC) is the second most common primary malignant liver tumor. It is asymptomatic and highly invasive, with non-specific early symptoms. Consequently, most patients are diagnosed at an advanced stage, thus missing the optimal window for surgical resection. For patients with unresectable advanced ICC, systemic chemotherapy remains the standard treatment, with various combination regimens available. Neoadjuvant chemotherapy may enable surgical resection in patients with advanced ICC. Additionally, local therapy, targeted therapy, immunotherapy, and nanotechnology applications offer diverse treatment options. The multidisciplinary diagnosis and treatment model enables accurate and effective personalized therapies for patients with advanced ICC.
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肝内胆管细胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）是仅次于肝细胞癌的第二大常见肝脏恶性肿瘤，占原发性肝癌的10%~15%，占胆管癌的20%左右[1-2]。绝大多数ICC患者在疾病早期通常无症状[3]，确诊时已处于晚期，其发病率在世界范围内逐年上升[4-5]。完全手术切除是ICC的唯一根除性治疗方法，但只有20%~30%的患者适合接受手术切除治疗[6]，且术后5年总生存率仅为20%~35%[7]。因ICC具有高侵袭性，易发生淋巴结转移，且存在血管侵犯等高危因素，预后不容乐观。对于无法手术切除的晚期ICC患者，系统性化疗能够延长患者生存期，在控制肿瘤进展方面发挥关键作用，但同时也面临疗效有限、存在耐药风险及不良反应等挑战；新辅助化疗的开展为其创造了外科治疗的机会；同时其他治疗的应用包括局部治疗、靶向治疗、免疫治疗、纳米治疗以及多学科诊疗等也展现出良好的效果。
1 外科治疗
1.1 手术切除
对于ICC患者来说，手术切除仍是长期生存的最大希望。在纳入238例ICC患者的研究中，32%的患者最终接受了手术切除，中位总生存期为36个月，而不可切除的患者仅为9个月[8]。尽管治愈并不常见，但手术切除可使无进展生存期延长至34个月[9]。手术的目标是实现病理切缘阴性切除（R0切除），在适合手术的患者中有76%~92%可实现R0切除，但目前对于R0切除的定义尚未达成统一标准，其中边缘距离这一指标最具影响，边缘距离与接受ICC切除术的患者的生存率相关[10]。
1.2 肝移植
由于ICC患者肝移植术后较高的复发率和较低的总生存率，肝移植治疗ICC仍存在争议。但目前研究表明肝移植可能是不可切除的极早期ICC（肿瘤结节≤2 cm）患者的一种治疗选择，其生存结果与肝细胞癌患者相当[11-12]。而对于局部晚期ICC患者来说，在肝移植前进行新辅助化疗也是一种可行的治疗选择。在一项前瞻性研究中，12例局部晚期ICC患者在等待肝移植期间接受了新辅助化疗，如吉西他滨联合顺铂或吉西他滨联合卡培他滨，这些患者移植后5年总生存率高达83.3%，3例患者在移植后复发（中位复发时间为7.6个月），5年无复发生存率为50%，移植后的不良反应主要有肠梗阻和急性肾损伤[13]。
1.3 淋巴结清扫术
在接受手术切除治疗的ICC患者中，淋巴结状况是最重要的预后因素之一，对其进行评估不仅有助于准确分期，还可优化疾病复发和死亡风险的分层[14]。研究表明，在没有淋巴结转移的ICC患者中，显微镜下阳性切除（R1切除）是生存率低的独立预测因素；然而，在伴有淋巴结转移的患者中，R0和R1切除后的存活率相似[15]。因此，建议在ICC患者的切除术中进行淋巴结清扫术[16]。但是既往大多数研究都是单中心回顾性研究，关于淋巴结清扫的范围缺乏一致性，而且可能存在选择偏倚，今后仍应进行严谨的前瞻性研究以获取证据支持。
2 新辅助化疗
新辅助化疗是在术前给予全身或局部化疗，以缩小肿瘤体积达到R0切除标准、预防或消除术前可能存在的微转移、降低早期复发风险为目的[17]。ABC-02试验奠定了吉西他滨联合顺铂在ICC化疗中的标准方案[18]，在标准治疗方案的基础上联合替吉奥或白蛋白结合型紫杉醇等三联化疗方案可进一步提高疗效[19-20]。同时局部治疗联合系统性化疗为晚期ICC的降期提供了可能性[21]。ICC患者在选择性内放射治疗（selective internal radiation therapy，SIRT）联合化疗后，中位无进展生存期和总生存期分别达14个月和22个月，20%的患者实现降期并接受R0切除[22]。13例ICC患者接受经动脉放射栓塞术（transarterial radioembolization，TARE）联合吉西他滨、顺铂和卡培他滨治疗后，53.8%的患者实现降期并接受手术[23]。多项研究表明，与未进行降期的ICC患者相比，化疗降期后实现切除肿瘤的患者中位总生存期更长[22-24]。尽管目前新辅助治疗显著提高了部分患者的可切除性，但对于无法降期或术后复发的患者，局部治疗、靶免治疗及其他治疗方式正成为延长生存期的关键手段。
3 局部治疗
3.1 SIRT
SIRT又称TARE，是通过肝动脉注入携带放射性核素[如钇-90（90Y）或钬-166（166Ho）]的微球，选择性沉积于肿瘤血管床，通过β射线局部照射杀伤肿瘤细胞的一种方法。在Yu等[25]的研究中，28例患者在接受了38次SIRT治疗后中位总生存期达22.9个月；其中10例患者实现降期并接受手术治疗，其1年和3年总生存率分别为100%和62.5%。另一项纳入73例无法切除的ICC患者的研究显示，90Y-TARE治疗103次后患者的平均总生存期达18.9个月，最常见的不良反应为恶心、疼痛[26]。与90Y-TARE相比，166Ho-TARE半衰期更短，能够更快地在肿瘤组织中沉积[27]，且166Ho-TARE技术具有多功能性，既可用于高靶向肿瘤剂量的选择性治疗来实现抗肿瘤反应，也可用于姑息治疗以延长患者寿命、提高生活质量。166Ho-TARE是不可切除ICC的可行选择之一，能实现良好的疾病控制和肿瘤耐受性[28-31]。其最常见的不良反应主要是腹痛与疲劳[28-30]，也有患者出现天冬氨酸转氨酶升高、血糖升高、感染等不良事件[31]。
3.2 肝动脉灌注化疗（hepatic artery infusion chemotherapy，HAIC）
HAIC通过植入式泵或导管将高浓度化疗药物直接注入肝动脉，提高肿瘤局部药物浓度，减少全身毒性[32-33]。一项研究评估了使用吉西他滨、顺铂和5-氟尿嘧啶（GEM-FP）的HAIC治疗晚期ICC的效果，结果显示，患者的中位总生存期达19.7个月，与其他化疗方案相比，GEM-FP对晚期ICC患者尤其是未接受过化疗的患者疗效更为显著[34]。另一项研究表明，HAIC联合乐伐替尼和程序性死亡蛋白1（programmed death 1，PD-1）抑制剂对不可切除ICC的治疗效果优于全身化疗[35]。
3.3 经肝动脉化疗栓塞（transarterial chemoembolization，TACE）
TACE将化疗药物（如吉西他滨、顺铂）与栓塞剂（碘油或微球）混合后注入肿瘤供血动脉，阻断血流并局部释放药物，实现双重抗肿瘤效果。一项纳入53例经皮热消融TACE治疗ICC患者的研究显示，中位无进展生存期和中位总生存期分别为7.2个月和20.9个月，1年、2年和3年累计生存率分别为72.6%、39.1%和24.3%[36]。与常规TACE相比，药物洗脱微球（drug-eluting bead，DEB）-TACE显示出更好的治疗效果。DEB-TACE使用载药微球（如DC Bead®），可稳定延长药物释放时间，减少全身毒性，提高整体化疗效果。在一项多中心回顾性队列研究中，与接受常规TACE的患者相比，接受DEB-TACE的患者中位总生存期更长，客观缓解率（objective response rate，ORR）和疾病控制率（disease control rate，DCR）更高[37]。在另一项前瞻性研究中，与常规TACE联合伊立替康相比，DEB-TACE联合伊立替康治疗不可切除的ICC获得了更高的ORR和更长的无进展生存期[38]。
3.4 立体定向放射治疗（stereotactic body radiotherapy，SBRT）
SBRT是一种高精度放疗技术，通过多角度聚焦射线（如光子或质子）对肿瘤进行大剂量照射（通常总剂量为50~60 Gy，分3~5次），能够精准保护周围正常肝组织。对于不可切除ICC患者来说，进行SBRT治疗的3年总生存率可达23.3%[39]。同时，一项2期非随机对照试验证实未经治疗且不可切除的肝细胞癌患者在接受肝移植前进行SBRT治疗可获得较好的疗效[40]。
各种局部治疗方式的优势与局限性见表 1。
表 1 肝内胆管细胞癌局部治疗方式的优势与局限性治疗方式 适应证 优势 局限性 TARE/SIRT 多结节、大体积肿瘤 精准靶向、可联合化疗 适用于肝外转移或门静脉主干癌栓患者 HAIC 弥漫性肝内病变、多灶性肿瘤或合并门静脉癌栓；肝功能较差(Child-Pugh B级)但无肝外转移 肝功能耐受性好，联合治疗潜力大 需长期置管，具有感染风险 TACE 中等肿瘤负荷(无肝外转移)、Child-Pugh A级 技术成熟、广泛可用 对于直径＞10 cm的肿瘤效果差 SBRT 中央型肿瘤、术前或术后辅助治疗 无创、精准保护正常组织 需严格限制剂量以避免放射性肝病 TARE：经动脉放射栓塞术；SIRT：选择性内放射治疗；HAIC：肝动脉灌注化疗；TACE：经肝动脉化疗栓塞；SBRT：立体定向放射治疗. 4 靶向治疗
当局部治疗难以控制疾病全身性进展时，基于分子分型的靶向治疗和免疫治疗成为突破ICC治疗瓶颈的核心策略。ICC的肿瘤微环境特点是缺乏细胞毒性免疫细胞和丰富的免疫抑制成分，包括肿瘤相关巨噬细胞、髓源性抑制细胞（myeloid-derived suppressor cell，MDSC）和癌症相关成纤维细胞（cancer-associated fibroblast，CAF）。CAF在ICC肿瘤微环境中起着关键作用，CAF强表达α-平滑肌肌动蛋白，并受TGF-β驱动，能与ICC细胞和免疫细胞发生广泛的相互作用，增强肿瘤的恶性表型，通过多种机制促进肿瘤纤维化和进展，从而导致治疗肿瘤细胞耐药[41]。此外，CAF能分泌生长因子、细胞因子和几种趋化因子，如成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor，FGF）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和C-X-C基序趋化因子配体12（C-X-C motif chemokine ligand 12，CXCL12）[42]。Lin等[43]研究揭示了CAF能促进MDSC的干细胞样特性，为ICC侵袭和化疗耐药创造最佳支持微环境，并认为5-脂氧合酶（5-lipoxygenase，5-LO）/白三烯B4（leukotriene B4，LTB4）-白三烯B4受体2（leukotriene B4 receptor type 2，BLT2）轴是解决ICC化疗耐药问题的潜在靶点。因此，专注于CAF的研究是ICC的新型靶向治疗策略之一。
成纤维细胞生长因子受体2（fibroblast growth factor receptor 2，FGFR2）融合/重排是ICC的重要治疗靶点，ICC患者中FGFR2重排者约占9.4%（576/6 130）[44]。目前已有3种针对这一靶点的FGFR抑制剂获批用于治疗晚期ICC患者[45]。佩米替尼是一种选择性口服FGFR1~3抑制剂，FIDHT-202多中心单臂Ⅱ期试验显示107例既往接受过治疗的晚期ICC患者经佩米替尼治疗后，ORR达35.5%，中位无进展生存期和总生存期分别为6.9个月和21.1个月[46]，常见的不良反应有高磷血症（58.5%）、脱发（49.7%）和腹泻（47.6%）[47]。英菲格拉替尼在一项多中心单臂Ⅱ期试验中也显示出对既往接受过治疗的FGFR2突变的晚期ICC患者有效，108例患者ORR达21.3%，中位无进展生存期和总生存期分别为7.3个月和12.2个月，其中77%（83例）的患者出现高磷血症[48]。与佩米替尼、英菲格拉替尼不同，福巴替尼是一种ATP竞争性不可逆的FGFR1~4抑制剂。在一项多中心单臂的Ⅱ期试验中，接受福巴替尼治疗的FGFR2重排ICC患者中位无进展生存期和总生存期分别为9.0个月和21.7个月，高磷血症的发生率为30%[49]。以上试验结果表明，FGFR抑制剂对ICC患者具有良好的治疗反应。
VEGF及VEGF受体（VEGF receptor，VEGFR）抑制剂也在晚期胆道癌患者中得到了一定的研究。在一项随机Ⅱ期试验中，研究人员在吉西他滨-顺铂标准治疗方案中加入西地尼布（一种口服VEGFR1~3抑制剂），但结果显示联合治疗并未改善晚期胆道癌患者的无进展生存期[50]。随后，另一项随机Ⅱ期试验尝试在吉西他滨-顺铂治疗中加入雷莫卢单抗（一种VEGER2抑制剂），同样未能观察到无进展生存期的显著提升[51]。然而，在一项Ⅱ期单臂试验中，针对既往接受过治疗的晚期胆道癌患者，雷莫卢单抗治疗显示出一定的疗效，患者的中位无进展生存期为3.2个月，中位总生存期达到9.5个月[52]。以上研究表明，尽管VEGF及VEGFR抑制剂在联合治疗中的效果有限，但在特定情况下仍可能为患者带来一定的生存获益。
异柠檬酸脱氢酶1（isocitrate dehydrogenase 1，IDH1）突变在ICC的发生发展中扮演了重要角色，其可导致肿瘤细胞无限增殖，约有20%的ICC患者存在IDH1突变，IDH1抑制剂艾伏尼布可稳定约56%的IDH1突变ICC患者的病情[53-54]，延长患者的中位无进展生存期[55]。ClarIDHy研究显示，IDH1突变ICC患者接受艾伏尼布治疗后中位总生存期可达到10.3个月，且患者生活质量未见明显下降[56]。这说明在晚期ICC患者中靶向IDH1突变具有显著的临床效益。
其他几种针对特定基因突变的靶向药物在ICC患者治疗中也显示出较好的效果。例如在一项纳入1 175例ICC患者的临床研究中，与非B-Raf原癌基因V600E突变（B-Raf proto-oncogene mutation V600E，BRAFV600E）患者相比，BRAFV600E ICC患者的总生存期缩短（7.2~11.1个月vs 25.0~32.8个月），且靶向治疗、免疫治疗和化疗对BRAFV600E ICC患者是有效的[57]。另外，靶向人表皮生长因子受体2（human epithelial growth factor receptor 2，HER2）的疗法在晚期胆道癌患者中也表现出良好的疗效。有病例报告显示1例HER2高表达的晚期ICC患者在帕博利珠单抗和仑伐替尼的基础上加用吡格替尼治疗后，其无进展生存期达17个月[58]。目前针对靶向HER2的药物如德曲妥珠单抗（trastuzumab deruxtecan）、泽尼达妥单抗（zanidatamab）等已进入临床试验阶段，并显示出初步的疗效[59-60]。同时，针对神经营养受体酪氨酸激酶（neurotrophic receptor tyrosine kinase，NTRK）、原癌基因酪氨酸蛋白激酶受体（proto-oncogene tyrosine-protein kinase receptor，RET）融合阳性的ICC患者，恩曲替尼（entrectinib）、拉罗替尼（larotrectinib）、普拉替尼（pralsetinib）等靶向药物也被推荐用于肿瘤治疗[61-63]。基于基因突变的精准治疗为ICC患者提供了更多的治疗选择。
5 免疫治疗
PD-1/程序性死亡配体1（programmed death ligand 1，PD-L1）抑制剂是ICC免疫治疗的基石，但单药疗效有限，需制定联合治疗策略以提升效果。纳武利尤单抗联合吉西他滨-顺铂治疗晚期胆道癌后中位无进展生存期达4.2~6.1个月，中位总生存期达8.5~15.4个月[64-65]。在TOPAZ-1（NCT03875235）试验中，度伐利尤单抗联合吉西他滨-顺铂治疗晚期胆道癌的中位总生存期可达12.9个月，支持将该方案作为初治晚期胆道癌患者的标准疗法[66-67]。托里帕利单抗（toripalimab）联合乐伐替尼加吉西他滨-奥沙利铂（GEMOX）化疗作为晚期ICC一线治疗方案，患者的中位总生存期可达22.5个月[68]。另外，新型免疫疗法也在探索中，一项单中心Ⅱ期试验观察了PD-L1抑制剂联合或不联合细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4抑制剂对晚期胆道癌一线治疗的效果，虽然未明显改善生存结局，但双免疫联合治疗方案为突破目前的治疗瓶颈提供了一种新的策略[69]。
6 纳米治疗
尽管靶向治疗与免疫治疗显著改善了部分ICC患者的预后，但其耐药性与全身毒性仍是目前临床挑战。纳米技术通过优化药物递送效率与靶向性，为晚期ICC提供了新思路。韩国NIFTY试验表明针对吉西他滨-顺铂治疗失败的晚期胆道癌患者，纳米脂质体伊立替康联合5-氟尿嘧啶/亚叶酸较单用5-氟尿嘧啶/亚叶酸显著延长了中位无进展生存期（7.1个月vs 1.4个月）和总生存期（8.6个月vs 5.5个月），提示其具有作为二线治疗选择的潜力[70-71]。但德国NALIRICC试验显示纳米脂质体伊立替康联合5-氟尿嘧啶/亚叶酸未取得明显的生存获益，且比单用5-氟尿嘧啶/亚叶酸的毒性更高[72]。这可能与样本量大小（NIFTY试验n＝174，NALIRICC试验n＝100）和种族差异有关。此外，同时负载化疗药与siRNA（沉默耐药基因）的双重靶向纳米治疗也取得了巨大进展。Chen等[73]发现，cPKM（一种环状RNA）在ICC中上调，其与不良预后相关并能克服紫杉醇耐药，进而开发了一种针对cPKM（si-cPKM）和紫杉醇（PTX）的siRNA共负载的特洛伊木马纳米治疗策略。siRNA/PTX共负载纳米系统（特洛伊木马）能够有效穿透肿瘤组织，释放si-cPKM和紫杉醇，提高肿瘤细胞对紫杉醇的敏感性，并在体内抑制ICC增殖和转移，提高化疗疗效。这种新型纳米疗法为ICC治疗提供了一种有前途的新策略。
7 多学科诊疗
ICC的治疗已发展为包含手术、局部治疗、全身性治疗（如系统性化疗、靶向治疗及免疫治疗）在内的多学科诊疗模式。多学科诊疗在提升ICC诊疗水平方面有以下潜在优势：（1）精准诊断。多学科诊疗通过整合影像学、病理学、肿瘤学等多学科意见，有助于提高ICC的诊断准确性。（2）优化治疗。多学科诊疗能够综合考虑手术、化疗、放疗、靶向治疗和免疫治疗等多种治疗手段，制定最优化的治疗方案。（3）手术评估。对于可切除的ICC患者，多学科诊疗能够评估手术的可行性和风险，帮助制定详细的手术计划。对于不可切除ICC患者，多学科诊疗可以推荐其他治疗方式，如肝移植、局部消融或系统治疗。（4）个体化治疗。多学科诊疗能够整合患者的基因突变、肿瘤微环境和个体差异等多学科意见，避免单一学科的局限性，为ICC患者提供个体化和精准治疗方案。随着ICC治疗手段的日益丰富，临床医生在追求疗效的同时，也必须密切关注治疗方案带来的不良反应。表 2列出了各种疗法的常见不良反应。在多学科诊疗框架下，系统性地评估、预防与管理这些不良反应，在疗效与安全性之间寻求最佳平衡，对于实现患者的长期生存获益、维持生活质量具有至关重要的意义。
表 2 肝内胆管细胞癌治疗方法及其常见不良反应治疗方法 具体方案 不良反应 外科治疗 手术切除[8-10] 肝移植[11-13] 肠梗阻、急性肾损伤 淋巴结清扫[14-16] 新辅助化疗 吉西他滨-顺铂[18] 中性粒细胞减少、疲劳、嗜睡、感染 吉西他滨-顺铂+替吉奥[19] 中性粒细胞减少、血小板减少症、肝酶升高、疲劳、恶心、腹泻、口腔炎、皮疹 吉西他滨-顺铂+白蛋白结合型紫杉醇[20] 中性粒细胞减少 TARE+化疗[23] 骨髓抑制 SIRT+化疗[22] 中性粒细胞减少、恶心、乏力 靶向治疗 FGFR[44-49] 高磷血症、脱发、腹泻 VEGF/VEGFR[50-52] 中性粒细胞减少、血小板减少、贫血、蛋白尿、高血压 IDH1[53-56] 腹水、贫血、疲劳、恶心、呕吐、腹泻、腹痛 BRAF、HER2、NTRK、RET[57-63] 中性粒细胞减少、白细胞减少、神经系统疾病 免疫治疗 纳武利尤单抗+化疗[64-65] 中性粒细胞减少、血小板减少、贫血、过敏反应、发热、食欲下降、心肌炎 度伐利尤单抗/曲美木单抗+化疗[69] 中性粒细胞减少、贫血、血小板减少 度伐利尤单抗+化疗[66-67] 中性粒细胞减少、白细胞减少 托里帕利单抗+乐伐替尼+GEMOX[68] 中性粒细胞减少、贫血 局部治疗 TARE[26-31] 恶心、疼痛、疲劳、腹泻、呼吸困难 SIRT[25] 高胆红素血症、贫血、胸膜胆瘘 TACE、HAIC[32-34, 36-38] 恶心、呕吐、发热、腹痛 纳米治疗 纳米脂质体伊立替康[70-72] 中性粒细胞减少、腹泻、恶心 TARE：经动脉放射栓塞术；SIRT：选择性内放射治疗；FGFR：成纤维细胞生长因子受体；VEGF：血管内皮生长因子；VEGFR：血管内皮生长因子受体；IDH1：异柠檬酸脱氢酶1；BRAF：B-Raf原癌基因；HER2：人表皮生长因子受体2；NTRK：神经营养受体酪氨酸激酶；RET：原癌基因酪氨酸蛋白激酶受体；GEMOX：吉西他滨-奥沙利铂；TACE：经肝动脉化疗栓塞；HAIC：肝动脉灌注化疗. 8 ICC治疗的挑战与未来方向
目前ICC治疗仍面临诸多挑战：（1）早期诊断困难。ICC早期症状不明显，缺乏特异性生物标志物，导致大多数患者在晚期才被确诊，错过最佳治疗时机。现有影像学技术和血清标志物的敏感性和特异性不足，难以满足早期诊断需求。（2）分子机制复杂。多种基因突变和肿瘤微环境在ICC中的作用尚未完全阐明，开发靶向和免疫治疗药物存在困难。（3）治疗手段有限。手术切除是唯一可能治愈ICC的方法，但大多数患者确诊时已失去手术机会；化疗药物效果有限且易产生耐药性；靶免治疗应答率低，仍处于探索阶段。因此，未来ICC研究应聚焦以下几点：（1）开发高敏感性和特异性的生物标志物（如循环肿瘤DNA、外泌体等），结合液体活检技术，实现ICC的早期诊断。（2）深入研究ICC的分子特征和信号通路，揭示其发病机制和耐药机制，以及探索肿瘤微环境在ICC进展中的作用，破解靶向耐药与免疫“冷肿瘤”微环境。（3）加快针对ICC的靶向药物和免疫治疗药物的研发，开展更多大规模、多中心的临床试验。
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表 1 肝内胆管细胞癌局部治疗方式的优势与局限性
治疗方式 适应证 优势 局限性 TARE/SIRT 多结节、大体积肿瘤 精准靶向、可联合化疗 适用于肝外转移或门静脉主干癌栓患者 HAIC 弥漫性肝内病变、多灶性肿瘤或合并门静脉癌栓；肝功能较差(Child-Pugh B级)但无肝外转移 肝功能耐受性好，联合治疗潜力大 需长期置管，具有感染风险 TACE 中等肿瘤负荷(无肝外转移)、Child-Pugh A级 技术成熟、广泛可用 对于直径＞10 cm的肿瘤效果差 SBRT 中央型肿瘤、术前或术后辅助治疗 无创、精准保护正常组织 需严格限制剂量以避免放射性肝病 TARE：经动脉放射栓塞术；SIRT：选择性内放射治疗；HAIC：肝动脉灌注化疗；TACE：经肝动脉化疗栓塞；SBRT：立体定向放射治疗. 表 2 肝内胆管细胞癌治疗方法及其常见不良反应
治疗方法 具体方案 不良反应 外科治疗 手术切除[8-10] 肝移植[11-13] 肠梗阻、急性肾损伤 淋巴结清扫[14-16] 新辅助化疗 吉西他滨-顺铂[18] 中性粒细胞减少、疲劳、嗜睡、感染 吉西他滨-顺铂+替吉奥[19] 中性粒细胞减少、血小板减少症、肝酶升高、疲劳、恶心、腹泻、口腔炎、皮疹 吉西他滨-顺铂+白蛋白结合型紫杉醇[20] 中性粒细胞减少 TARE+化疗[23] 骨髓抑制 SIRT+化疗[22] 中性粒细胞减少、恶心、乏力 靶向治疗 FGFR[44-49] 高磷血症、脱发、腹泻 VEGF/VEGFR[50-52] 中性粒细胞减少、血小板减少、贫血、蛋白尿、高血压 IDH1[53-56] 腹水、贫血、疲劳、恶心、呕吐、腹泻、腹痛 BRAF、HER2、NTRK、RET[57-63] 中性粒细胞减少、白细胞减少、神经系统疾病 免疫治疗 纳武利尤单抗+化疗[64-65] 中性粒细胞减少、血小板减少、贫血、过敏反应、发热、食欲下降、心肌炎 度伐利尤单抗/曲美木单抗+化疗[69] 中性粒细胞减少、贫血、血小板减少 度伐利尤单抗+化疗[66-67] 中性粒细胞减少、白细胞减少 托里帕利单抗+乐伐替尼+GEMOX[68] 中性粒细胞减少、贫血 局部治疗 TARE[26-31] 恶心、疼痛、疲劳、腹泻、呼吸困难 SIRT[25] 高胆红素血症、贫血、胸膜胆瘘 TACE、HAIC[32-34, 36-38] 恶心、呕吐、发热、腹痛 纳米治疗 纳米脂质体伊立替康[70-72] 中性粒细胞减少、腹泻、恶心 TARE：经动脉放射栓塞术；SIRT：选择性内放射治疗；FGFR：成纤维细胞生长因子受体；VEGF：血管内皮生长因子；VEGFR：血管内皮生长因子受体；IDH1：异柠檬酸脱氢酶1；BRAF：B-Raf原癌基因；HER2：人表皮生长因子受体2；NTRK：神经营养受体酪氨酸激酶；RET：原癌基因酪氨酸蛋白激酶受体；GEMOX：吉西他滨-奥沙利铂；TACE：经肝动脉化疗栓塞；HAIC：肝动脉灌注化疗. -
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