重症肌无力（myasthenia gravis，MG）是一种由自身抗体介导的神经-肌肉接头传递障碍的自身免疫病，其核心特征是骨骼肌的波动性无力和易疲劳性，严重时可表现为吞咽困难、构音障碍、呼吸困难乃至危及生命的肌无力危象^[1]。然而，MG患者所面临的挑战不仅局限于MG疾病本身，还会遭受呼吸功能障碍、潜在的中枢胆碱能系统异常、症状的昼夜波动、胸腺切除术后的疼痛以及疾病带来的心理损伤和药物（尤其是糖皮质激素）不良反应等问题，导致MG患者的失眠率高于一般人群^[2-4]。临床上，MG患者的失眠症状主要表现为入睡困难和睡眠维持障碍。失眠不仅影响MG患者的生活质量，还会导致病情加重，甚至诱发肌无力危象^[5]，危象的发生又会进一步加重患者的神经心理负担^[6]，形成恶性循环。因此，积极有效地管理MG患者的失眠症状，对于改善其健康状况和预后至关重要。然而，临床上针对MG伴发失眠的治疗却面临着独特的困境。许多常规用于治疗失眠的药物因其潜在的肌肉松弛作用，可能会加重MG患者的肌肉和呼吸功能障碍，甚至出现呼吸抑制而危及生命，这使临床治疗陷入两难境地。鉴于目前针对MG这一特殊人群失眠症状的治疗策略缺乏充分的临床研究证据和明确的指南，本文系统性回顾和梳理现有相关文献，从药物治疗、心理治疗、物理治疗以及中医疗法等方面对MG患者失眠的治疗策略进行总结，以期为临床实践提供有价值的参考。在初步检索后发现目前的相关临床研究数量有限，鉴于MG最主要的死亡原因为呼吸系统并发症^[7]，且呼吸抑制是失眠治疗策略应用于MG患者时可能引发的最严重不良反应，故引入慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）和阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea，OSA）等呼吸功能障碍方面的相关研究作为参考。

1   药物治疗

1.1   苯二氮受体激动剂

γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid，GABA）是中枢神经系统中最主要的抑制性神经递质，它通过与特定的受体结合降低神经元的兴奋性，从而降低神经系统的整体活动水平。苯二氮䓬受体激动剂通过与GABA_A受体结合增强GABA的功能，从而发挥催眠作用，此类药物包括苯二氮䓬类药物（benzodiazepine drug，BZD）和非苯二氮䓬类药物（non-benzodiazepine drug，non-BZD）。GABA_A受体由多个亚单位组成，这些亚单位可以组合形成不同类型的GABA_A受体亚型，而不同组合决定了受体的特性和功能，如α1亚型具有镇静催眠作用，α2和α3亚型有肌肉松弛的作用。

BZD不具有GABA_A受体亚型选择性^[8]，结合α1亚型的同时也可结合α2和α3亚型，所以MG患者使用BZD可能诱发肌无力危象、呼吸抑制等严重不良反应。然而，动物实验研究显示，给MG大鼠模型注射5 mg/kg地西泮后其呼吸和肌肉功能未受明显影响^[9]。Palinić等^[10]报道了1例因震颤性谵妄入院的MG患者在使用低剂量地西泮治疗后，呼吸功能未受影响，后续恢复良好。但也有文献报道1例MG患者服用5 mg地西泮后出现呼吸窘迫^[11]。因此，临床对伴有失眠症状的MG患者，应尽量避免使用BZD，如病情必需使用时应密切监测患者的呼吸功能，且在具备辅助呼吸条件时使用。

non-BZD药品说明书中均将MG列为禁忌证，但是临床常用的non-BZD如唑吡坦、扎来普隆、佐匹克隆具有α1亚型选择性^[8]，而不结合α2和α3亚型，故不会产生肌肉松弛作用。一项对合并失眠的MG稳定期患者的观察研究发现，45例患者使用唑吡坦、30例患者使用佐匹克隆治疗4~5周后睡眠状况和日常生活功能均有显著改善，且无患者出现呼吸功能障碍^[12]。但要注意的是，该研究中患者的平均年龄为56.6岁，在入组前均已排除呼吸系统疾病。因此non-BZD对于稳定期、无呼吸系统并发症的患者可能相对安全，但在其他MG患者中的安全性仍需更多高质量的临床研究验证。可以明确的是，non-BZD禁用于进展期MG患者，以避免加重肌无力症状和呼吸抑制。

1.2   具有镇静作用的抗抑郁药

曲唑酮是一种5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）受体拮抗/再摄取抑制剂类抗抑郁药，通过阻断5-HT₂A受体和组胺H₁受体发挥镇静作用，同时具有抗抑郁效果，其抗胆碱能活性较弱^[13]，因此理论上不会直接加重MG的肌无力症状。一项纳入了3项随机对照试验共193例OSA患者的meta分析显示，曲唑酮治疗组与对照组的睡眠呼吸暂停低通气指数（apnea-hypopnea index，AHI）无明显差异（P＝0.40）^[14]。可见曲唑酮对存在睡眠呼吸障碍患者的呼吸抑制风险较小。有研究者报道1例MG患者每晚服用100 mg曲唑酮后，失眠症状得到缓解^[15]。现有证据显示，低剂量服用曲唑酮对治疗MG患者失眠是有效且相对安全的，尤其是对伴有焦虑、抑郁的MG失眠患者。

米氮平是去甲肾上腺素能和特异性5-HT能抗抑郁药，通过阻断5-HT₂A受体和组胺H₁受体发挥镇静作用，同时改善睡眠连续性和慢波睡眠。其抗胆碱能活性较弱^[16]。现有文献中，1例使用米氮平治疗的MG患者未见有症状恶化^[17]。对同时存在失眠和抑郁症状的MG患者，米氮平可作为相对安全有效的选择。

氟伏沙明是一种选择性5-HT再摄取抑制剂，能够抑制多种与药物代谢相关的细胞色素P450同工酶^[18]，通过延缓体内褪黑素代谢、提升内源性褪黑素水平发挥镇静效应，能够改善抑郁和焦虑患者的睡眠。在COPD患者中使用氟伏沙明时，未见明显呼吸抑制现象^[19]。MG不是氟伏沙明的禁忌证，但应用该药治疗MG患者失眠的证据仍然不足，其疗效和安全性还需进一步明确。此外，因其对细胞色素P450同工酶的抑制作用，在使用氟伏沙明时需注意与MG治疗用药的相互作用，密切监测患者情况，以避免引发血药浓度升高、药物疗效增强或毒性增加的风险。

多塞平属于三环类抗抑郁药，可选择性地阻断组胺H₁受体，小剂量即可发挥镇静催眠作用^[20]。多塞平具有抗胆碱能作用，但主要作用于毒蕈碱乙酰胆碱受体（muscarinic acetylcholine receptor，mAChR）而非烟碱型乙酰胆碱受体^[21]，对于肌无力的影响较小。但中枢和外周的抗胆碱能作用仍可能间接影响神经肌肉传导功能，尤其是高剂量使用时或针对敏感个体时。因此，如果MG患者同时存在失眠和抑郁症状，多塞平可作为备选药物，但需遵循个体化原则，低剂量起用。

1.3   双食欲素受体拮抗剂（dual orexin receptor antagonist，DORA）

DORA通过同时阻断食欲素1型受体和食欲素2型受体，抑制觉醒信号，减少促觉醒神经肽（如食欲素A/B）与受体的结合，从而改善失眠^[22]。其作用靶点与MG的免疫病理机制无直接关联^[23-24]。目前上市的DORA包括苏沃雷生、莱博雷生和达利雷生，可有效改善失眠患者的睡眠结构和睡眠质量。对COPD和OSA患者的研究结果显示，治疗剂量的DORA均未对患者的呼吸功能产生明显抑制作用^[25-26]。但现有研究的样本量较小，且尚未有DORA在MG患者中使用的报道，因此在临床工作中仍需谨慎使用。

1.4   褪黑素受体激动剂

褪黑素受体激动剂（如雷美替胺、阿戈美拉汀）通过激活褪黑素受体调节睡眠-觉醒周期，改善失眠症状，且无依赖性和戒断反应^[27]。其作用不涉及中枢神经系统的直接抑制或肌肉松弛效应^[28]，因此理论上在MG患者中使用相对安全。多项小样本临床研究表明，治疗剂量的雷美替胺在COPD和OSA患者中耐受性良好，不会产生呼吸抑制^[29-30]。但目前大样本临床研究仍然缺乏，因此对于MG患者需谨慎使用此类药物。

1.5   具有镇静作用的抗精神病药

第2代抗精神病药（如喹硫平、奥氮平）小剂量可超适应证应用于治疗失眠，通常不用于无精神疾病的患者^[27]。第2代抗精神病药通过阻断组胺H₁受体和α₁肾上腺素受体发挥镇静作用。其具有抗胆碱能活性，可能干扰乙酰胆碱受体功能，加重肌无力症状^[31]；同时可能通过阻断多巴胺D₂受体引发锥体外系反应（如肌张力增高、震颤），间接加重肌无力患者的运动障碍^[32]。研究发现喹硫平可抑制咽部肌肉活动，升高AHI，延长呼吸暂停时间，加重睡眠期间呼吸功能障碍^[33]，且有导致吞咽困难的风险^[34]。目前已有多例抗精神病药导致MG症状加重的报道^{[11, 35]}，因此第2代抗精神病药在MG患者中属于高风险药物，对于合并失眠及精神疾病的MG患者，应优先选择安全性更高的替代方案，确需使用此类药物时需密切关注患者病情变化。

1.6   非处方药

抗组胺药通过阻断组胺H₁受体发挥镇静作用，尤其第1代抗组胺药（如苯海拉明、多西拉敏）由于血脑屏障通透性高，易进入中枢神经系统产生催眠作用^[36]。因其为非处方药，许多失眠患者自行将其用于失眠治疗。其选择性作用于mAChR^[36]，虽不直接阻断神经肌肉传递，但由于其显著的抗胆碱能和中枢抑制作用，在高剂量时可能间接影响运动功能。已有研究报道，稳定期MG患者服用抗组胺药（西替利嗪10 mg）后24 h内诱发症状恶化，且停用后2 d内症状逐渐好转，其因果关系较为明确^[37]。因抗组胺药存在加重MG症状的风险，不推荐用于MG患者失眠的治疗。

褪黑素是一种内源性激素，具有调节机体昼夜节律、神经内分泌、免疫功能等作用，可以改善昼夜节律失调引起的失眠^[38]。在自身免疫病中，褪黑素的作用呈现双重性：其抗氧化和抗炎特性有助于减轻组织损伤，表现出潜在保护作用；同时也可能增强某些免疫反应，从而在特定情况下加剧自身免疫反应^[39]。研究发现，在体外用高浓度褪黑素（0.1 mmol/L）分别处理MG患者和健康对照来源的CD4⁺ T细胞后，同一供体来源的细胞经褪黑素处理后其促炎因子水平较溶剂对照处理的细胞下降，且MG患者来源的CD4⁺ T细胞比健康对照来源的细胞更易表现出抗炎表型^[40]，提示褪黑素具有调节MG相关免疫反应的潜力，值得作为MG的候选辅助疗法进行临床验证。有研究报道了3例应用褪黑素（1.95 mg/d）治疗失眠后出现MG恶化的病例，这可能与褪黑素增强了适应性免疫反应或与其他药物发生相互作用有关^[41]。因此，现有基础与临床研究线索提示，褪黑素可能兼具潜在获益与加重病情的风险，证据尚不足以支持其常规应用于MG患者失眠的治疗，还须开展高质量随机对照研究进一步验证其安全性和有效性。

2   心理治疗

认知行为疗法是一种将认知治疗与行为治疗相结合的综合疗法，失眠认知行为疗法（cognitive behavior therapy for insomnia，CBT-I）已成为慢性失眠一线治疗方法^[27]。一项纳入37项随机临床试验、涵盖2 189例精神疾病或躯体疾病共病性失眠患者的meta分析结果显示，CBT-I能够改善共病性失眠患者的失眠症状和睡眠相关参数，对基础疾病的预后也有积极影响^[42]。Chand和Kaminski^[43]报道了1例患有严重MG并伴有失眠、焦虑和抑郁症状的病例，该病例接受总治疗时间为7 h的认知行为疗法后失眠症状完全缓解，焦虑和抑郁症状持续减轻，并且在治疗结束后19个月的随访中效果保持稳定。考虑到其良好的安全性和有效性，CBT-I有望成为MG患者伴发慢性失眠和焦虑、抑郁的一线治疗方案。

3   物理治疗

3.1   重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)

rTMS是以固定频率和强度连续作用于某一脑区的磁刺激，以电磁感应原理产生电流，影响皮质兴奋性，可对中枢神经系统进行调控。低频（≤1 Hz）rTMS能够抑制大脑皮质的兴奋性，改善失眠患者的睡眠质量与症状严重程度^[44]。多项研究结果表明，rTMS对原发性失眠和神经精神疾病共病性失眠均有明确疗效，且无严重不良反应^[45-47]。Rustad等^[48]报道了1例MG共病难治性抑郁的病例，该患者在电生理功能评估正常后接受rTMS治疗，抑郁症状迅速得到缓解，并且除治疗过程中出现轻微疼痛外，未发生严重不良反应，也未出现MG病情恶化的情况。但rTMS用于MG患者的失眠治疗尚未见相关临床研究或病例报道。因其与抑郁治疗选择的模式不同，治疗前需谨慎评估。

3.2   经颅电刺激（transcranial electrical stimulation，TES）

TES通过低强度电流作用于特定脑区调节皮质兴奋性，影响神经递质分泌^[49-50]，从而达到改善睡眠的效果。目前临床治疗失眠应用较多的有经颅直流电刺激和经颅微电流刺激，但对失眠疗效的临床研究结论不一，且样本量都较小^[45]，缺乏可靠证据证明其治疗失眠的有效性。经颅交流电刺激为近年的新技术，治疗失眠的临床证据较少。目前尚未有TES应用于MG患者的文献报道，对于MG患者的安全性以及失眠症状的有效性都还需要更多的临床研究明确。

3.3   其他物理疗法

音乐疗法、光照疗法已被多项研究证明能够改善失眠症状^[51-52]。这些疗法对于MG患者的安全性是肯定的，可以在排除其余禁忌证后作为辅助疗法来改善MG患者的失眠症状。

4   中医疗法

中医将失眠归为“不寐”，认为其核心病机在于气血阴阳失和，涉及脏腑功能失调，尤其是心、肝、脾、肾的失衡^[27]。MG在中医中属于“痿证”“大气下陷”等范畴，其核心病机为脾肾亏虚、气血不足，导致肌肉失养。中药治疗MG以补脾益肾、升阳举陷、通络化瘀为核心，结合个体化辨证施治，可有效改善症状。在治疗MG的基础上，针对失眠这一兼证，可适当加入养心宁神的中药，如夜交藤、酸枣仁、远志等，以增强安神助眠的效果^[53]。但传统中药对MG伴发失眠的疗效，尚缺乏相关循证依据。

中医针灸治疗失眠在临床上应用广泛，研究结果表明针灸疗法对于原发性失眠、其他疾病引起的继发性失眠均有明显疗效^[54]。同时多项研究结果证明辅以针灸治疗可以增强MG患者的药物治疗效果，改善患者的生活质量，且未见明显不良反应^[55]。因此，针灸治疗可能对MG伴发失眠的患者有益，但其疗效还需要更多的临床研究提供证据。

芳香疗法是一种中医传统疗法，通过吸嗅芳香性植物（如薰衣草、佛手柑等）提炼的精油来舒缓情绪，改善睡眠，其机制尚不明确。一项纳入27项随机对照试验、涵盖2 072例患者的meta分析表明，芳香疗法能够改善躯体疾病共病性失眠患者的睡眠质量，且无明显不良反应^[56]。但芳香疗法治疗MG患者的失眠症状目前缺乏相关临床研究，其有效性尚不明确。

5   现有研究的局限性

首先，MG患者伴发失眠的病理生理机制尚未完全阐明，目前相关研究主要基于量表评估，中枢胆碱能系统、昼夜节律与免疫炎症之间的相互作用关系仍需进一步探索。其次，MG患者的睡眠质量与长期预后之间的关系有待通过纵向队列研究明确。此外，非药物干预在MG伴发失眠患者中的疗效和安全性需要更多高质量临床研究验证。最后，现有证据等级整体偏低，鉴于MG属于罕见病且临床实践中对患者的神经心理症状重视不足，开展针对MG患者失眠治疗的大规模、多中心、随机对照临床试验困难重重，推进工作任重道远。

6   小结

本文对现有证据进行了整合分析，旨在为临床一线工作者在面对MG这一特殊人群的失眠问题时，提供更为坚实的理论依据和更清晰的治疗思路。临床实践中应综合考虑以下维度进行个体化治疗。（1）MG症状严重程度：对于轻度、稳定期MG患者，可优先考虑非药物干预及安全性较高的药物；而对于中重度或进展期患者，应避免使用任何可能加重肌无力或抑制呼吸的药物；（2）呼吸系统功能评估：伴有呼吸肌受累的患者应严格规避具有呼吸抑制风险的药物；（3）失眠表型与合并症：针对入睡困难、睡眠维持障碍等不同失眠亚型，需结合患者是否合并情绪、精神症状，选择具有相应作用机制的药物；（4）药物相互作用：MG患者常需同时使用免疫抑制剂、胆碱酯酶抑制剂等药物，失眠药物的选择需考虑药物间相互作用，避免影响MG基础疾病的控制。然而，受限于现有临床研究在数量上的不足和方法学质量上的参差不齐，目前尚无法提出精细化、个体化的治疗推荐方案。未来亟需开展更多设计严谨、执行规范的高质量临床研究，以填补这一证据空白，最终为实现MG伴发失眠的精准化管理提供强有力的循证支持。