Role of cardiomyocyte ferroptosis in pathogenesis of dilated cardiomyopathy
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摘要:目的 探讨扩张型心肌病（DCM）发病过程中心肌细胞铁死亡信号分子的表达变化及其潜在作用机制。方法 从海军军医大学第一附属医院心血管外科标本库获取DCM患者（n＝10）和非DCM患者（对照组，n＝5）的左心室组织样本；通过腹腔注射多柔比星（8 mg/kg，每周1次，连续4周）诱导构建DCM模型小鼠（n＝15），对照组小鼠（n＝15）则注射等量生理盐水；以2 μmol/L多柔比星刺激培养的AC16人心肌细胞，并用10 μmol/L铁抑素1（Fer-1）抑制铁死亡。采用H-E和Masson染色观察心肌组织的病理形态学变化，通过免疫组织化学染色和蛋白质印迹法检测铁死亡相关标志物铁蛋白重链1（FTH1）、溶质载体家族7成员11（SLC7A11）和谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）的表达变化，采用超声心动图评估小鼠左心室功能，采用CCK-8法评估心肌细胞存活率，使用试剂盒检测谷胱甘肽（GSH）和丙二醛（MDA）水平。结果 与对照组相比，DCM患者左心室组织细胞排列紊乱，胶原纤维显著沉积，铁死亡标志物FTH1、SLC7A11和GPX4的表达水平降低。与对照组相比，DCM模型小鼠左心室射血分数和短轴缩短率均降低（均P＜0.05），左心室心肌纤维化水平增高，心肌组织中FTH1、SLC7A11和GPX4的表达下调。经多柔比星刺激后，AC16细胞中FTH1、SLC7A11和GPX4的表达水平以及GSH水平均降低，MDA水平升高，细胞存活率降低（均P＜0.01）；而经Fer-1处理后，上述变化明显缓解（均P＜0.05）。结论 心肌细胞铁死亡可能参与了DCM发病进程的调控，抑制铁死亡有望成为DCM的潜在治疗策略。Abstract:Objective To investigate the expression changes and potential mechanisms of ferroptosis-related molecules in cardiomyocytes during the pathogenesis of dilated cardiomyopathy (DCM).Methods Left ventricular tissue samples from DCM patients (n＝10) and non-DCM patients (control group, n＝5) were obtained from the specimen bank of Department of Cardiovascular Surgery of The First Affiliated Hospital of Naval Medical University. DCM mouse models (n＝15) were induced by intraperitoneal injection of doxorubicin (DOX) (8 mg/kg, once a week for 4 consecutive weeks), while the control mice (n＝15) were injected with an equivalent volume of normal saline. The human cardiomyocyte cell line AC16 was stimulated with 2 μmol/L DOX and treated with 10 μmol/L ferrostatin-1 (Fer-1) to inhibit ferroptosis. Hematoxylin-eosin staining and Masson staining were used to observe the pathological morphological changes in myocardial tissue. The expression changes of ferroptosis-related markers including ferritin heavy chain 1 (FTH1), solute carrier family 7 member 11 (SLC7A11), and glutathione peroxidase 4 (GPX4) were detected by immunohistochemical staining and Western blotting. Echocardiography was used to evaluate left ventricular function in mice. Cardiomyocyte viability was assessed by cell counting kit-8 assay, and the levels of glutathione (GSH) and malondialdehyde (MDA) were measured using assay kits.Results Compared with the control group, the DCM patients showed disordered cell arrangement and significant collagen deposition in the left ventricular tissue, with significantly decreased expression levels of ferroptosis markers FTH1, SLC7A11, and GPX4. In addition, the DCM model mice exhibited a marked decrease in left ventricular ejection fraction and left ventricular fractional shortening (both P<0.05), a significant increase in left ventricular myocardial fibrosis, and significant downregulation of FTH1, SLC7A11, and GPX4 in myocardial tissue. In AC16 cells stimulated with DOX, the expression levels of FTH1, SLC7A11, and GPX4, as well as GSH level, were significantly reduced; MDA level was significantly increased; and cell viability was significantly decreased (all P<0.01). These changes were significantly reversed after treatment with Fer-1 (all P<0.05).Conclusion Ferroptosis in cardiomyocytes may play a regulatory role in the pathogenesis of DCM, and inhibiting ferroptosis could be a potential therapeutic strategy for DCM.
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Keywords:
- dilated cardiomyopathy /
- cardiomyocytes /
- ferroptosis /
- doxorubicin
扩张型心肌病（dilated cardiomyopathy，DCM）是一种以左心室或双心室扩张和收缩功能障碍为特征的心肌疾病，常伴有心室壁变薄和心室腔扩大[1-2]。DCM会导致心脏泵血功能受损，诱发进行性心力衰竭和心源性猝死，是晚期难治性心力衰竭最常见的病因[3]，确诊后5年内死亡或需心脏移植的比例高达50%[4]。DCM的病因多样，发病机制尚未完全阐明，病理特征主要表现为心肌细胞肥大与萎缩交错、心肌间质纤维化和坏死等[5]。铁死亡是一种铁依赖性的以脂质过氧化为主要特征的新型细胞死亡方式[6]，介导许多心肌疾病的发生与发展[7-8]。研究表明，当铁过载时，游离铁被心肌细胞摄取后参与细胞内活性氧（reactive oxygen species，ROS）的生成，过量的细胞内游离铁进入线粒体后可诱发线粒体氧化应激，造成线粒体功能损伤[9]，进而使丙二醛（malondialdehyde，MDA）水平升高，破坏脂质代谢和ROS稳态平衡，最终触发心肌细胞铁死亡[10]。铁死亡已被证实参与心力衰竭的发生、发展[11]，近期研究也指出铁死亡相关基因如谷胱甘肽过氧化物酶4（glutathione peroxidase 4，GPX4）在DCM患者及动物模型中表达显著降低[1]，提示铁死亡可能参与了DCM病程进展并影响心肌功能。本研究从临床样本、动物模型及细胞模型多个层面，系统性地验证了心肌细胞铁死亡信号分子在DCM发病过程中的表达变化，并初步探索了铁死亡抑制剂对心肌细胞的潜在保护作用。
1 材料和方法
1.1 实验材料与试剂
SPF级雄性C57BL/6小鼠购自上海杰思捷实验动物有限公司[实验动物生产许可证号：SCXK（沪）2023-0004]。AC16人心肌细胞购自上海葵赛生物科技有限公司。Masson染色试剂盒、BCA蛋白质测定试剂盒、CCK-8试剂盒购自上海碧云天生物技术有限公司。总谷胱甘肽（total glutathione，T-GSH）/氧化型谷胱甘肽（oxidized glutathione，GSSG）试剂盒、MDA测定试剂盒购自南京建成生物工程研究所有限公司。β-肌动蛋白抗体、铁蛋白重链1（ferritin heavy chain 1，FTH1）抗体、GPX4抗体和溶质载体家族7成员11（solute carrier family 7 member 11，SLC7A11）抗体购自上海复申生物科技有限公司。盐酸多柔比星、铁抑素1（ferrostatin 1，Fer-1）购自上海皓元生物医药科技有限公司。
1.2 临床样本
经海军军医大学第一附属医院伦理审查委员会批准后，从海军军医大学第一附属医院心血管外科临床样本标本库获取临床样本。将接受心脏移植手术的10例DCM患者心脏标本纳入DCM组，将5例非DCM患者心脏标本纳入对照组，均排除急慢性感染、恶性肿瘤、严重肝肾功能障碍、风湿性心肌病、心肌炎、急性心肌梗死等疾病。观察心肌组织的病理形态学变化及铁死亡相关标志物FTH1、SLC7A11、GPX4的表达变化。
1.3 DCM小鼠模型构建
将30只SPF级雄性C57BL/6小鼠（6~8周龄，20~22 g）适应性喂养2周后，随机分为DCM组和对照组，每组15只。DCM组小鼠以8 mg/kg的剂量腹腔注射多柔比星，每周1次，连续4周；对照组小鼠腹腔注射等体积生理盐水。每周给药前称量小鼠体重。采用超声心动图检测小鼠心脏的结构和功能。颈椎脱臼法处死小鼠，取心脏组织，观察心肌组织的病理形态学变化及FTH1、SLC7A11、GPX4的表达变化。
1.4 细胞培养与处理
取对数生长期AC16细胞，制备细胞悬液后以相同密度进行铺板，分为对照组、多柔比星组、Fer-1组，对照组以DMEM完全培养基培养，多柔比星组以含有多柔比星（2 μmol/L）的DMEM完全培养基培养，Fer-1组以含有多柔比星（2 μmol/L）和Fer-1（10 μmol/L）的DMEM完全培养基培养。评估心肌细胞存活率，观察细胞中FTH1、SLC7A11、GPX4的表达变化，检测谷胱甘肽（glutathione，GSH）、MDA水平。
1.5 观察指标及检测方法
1.5.1 小鼠模型心脏超声检查
使用1%异氟烷对小鼠进行气体麻醉，麻醉成功后将小鼠胸前区脱毛，仰卧位固定置于恒温检测台上，维持心率在400~500 min－1，涂抹超声耦合剂，使用小鼠专用高频超声探头，在M型模式下沿胸骨旁左心室长轴切面评估左心室功能情况，检测期间采集不少于3个连续稳定的心动周期图像，测量并记录左心室射血分数、左心室短轴缩短率、左心室舒张末期内径、左心室舒张末期容积、左心室收缩末期容积。
1.5.2 组织学检测
将临床样本和小鼠心脏组织置入4%多聚甲醛固定，经石蜡包埋后切片，切片厚度为5 μm，贴片于载玻片。染色前，将切片进行二甲苯脱蜡、梯度乙醇复水处理，再放入蒸馏水浸泡3~5 min。
H-E染色：依次使用苏木精染液（5 min）、1%盐酸乙醇（3 s）、蒸馏水冲洗进行苏木精染色，依次使用伊红染液（2 min）、70%乙醇进行伊红染色，经梯度乙醇脱水、二甲苯透明后，中性树脂封片，置于显微镜下观察。
Masson染色：使用Masson试剂盒依次进行苏木精染细胞核、丽春红染色、1%磷钼酸溶液分化处理、苯胺蓝染液复染、1%冰醋酸冲洗、梯度乙醇脱水、二甲苯透明后，中性树脂封片，置于显微镜下观察。
免疫组织化学染色：使用0.01 mol/L枸橼酸钠缓冲液进行抗原修复，去除内源性过氧化物酶，使用BSA室温封闭60 min，加入一抗在4 ℃湿箱内孵育过夜，次日冲洗后加入二抗室温孵育30 min，冲洗后滴加DAB显色液，30 s后用自来水终止染色，苏木精复染3 min后使用分化液分化、返蓝液返蓝，流水冲洗，脱水、中性树脂封片，置于显微镜下观察。
1.5.3 细胞生长活力检测
使用CCK-8试剂盒进行细胞生长活力检测。以每孔5×103个细胞的密度将AC16细胞均匀铺于96孔板，置于37 ℃孵箱过夜，待细胞贴壁后按照分组进行换液处理，继续培养24 h后检测各组细胞生长活力。每孔加入10 μL CCK-8试剂，37 ℃、5% CO2孵育1 h后，使用酶标仪（美国ThermoFisher Scientific公司）测定450 nm波长处的光密度（D）值。按公式计算细胞存活率：细胞存活率（%）＝（实验组D值－空白组D值）/（对照组D值－空白组D值）×100%。
1.5.4 蛋白质印迹法分析
各组细胞处理24 h后，使用细胞刮板收集细胞，加入RIPA试剂提取细胞总蛋白。使用BCA检测试剂盒测定蛋白浓度，加入适量的SDS上样缓冲液并煮沸。通过SDS-PAGE分离蛋白并转至PVDF膜，使用5%脱脂牛奶封闭液封闭1 h，加入一抗4 ℃摇床过夜，加入对应二抗并孵育2 h。用ECL试剂显影。采集图像，使用ImageJ软件分析图像灰度值。
1.5.5 GSH检测
各组细胞处理24 h后，离心收集细胞，加入裂解液裂解，经离心后取上清。按照T-GSH/GSSG试剂盒说明书操作，使用酶标仪在405 nm波长下分别测定反应前后的D值。采用标准曲线法计算T-GSH和GSSG浓度，再根据以下公式计算GSH的浓度：GSH浓度＝T-GSH浓度－2×GSSG浓度。
1.5.6 MDA检测
各组细胞处理24 h后，离心收集细胞，加入RIPA缓冲液处理细胞，经离心后取上清。按照MDA测定试剂盒说明书操作，使用酶标仪在532 nm波长处测定D值，通过标准曲线法计算MDA的浓度。
1.6 统计学处理
采用GraphPad Prism 8.0软件进行统计学分析。计量资料以x±s表示，两组间比较采用独立样本t检验，多组间比较采用单因素方差分析（多重比较采用最小显著性差异法）。检验水准（α）为0.05。
2 结果
2.1 DCM患者左心室心肌组织的病理学变化及铁死亡标志蛋白表达
H-E染色结果显示，对照组左心室心肌纤维纹路清晰，细胞排列整齐；DCM组心肌纤维纹路紊乱、断裂，细胞排列松散，形态异常（图 1A）。Masson染色结果显示，DCM组心肌间质胶原组织增生较对照组显著增加，且胶原纤维网排列紊乱（图 1B）。免疫组织化学染色结果显示，对照组心肌组织中铁死亡标志物FTH1、SLC7A11和GPX4蛋白均有明显的棕黄色阳性染色，呈现稳定表达；而DCM组心肌组织中FTH1、SLC7A11和GPX4蛋白染色较浅，表达水平明显低于对照组（图 1C）。
图 1 DCM患者左心室样本的染色结果Fig. 1 Staining results of left ventricular tissue samples from DCM patientsA: H-E staining; B: Masson staining; C: Immunohistochemical staining of FTH1, SLC7A11, and GPX4. DCM: Dilated cardiomyopathy; H-E: Hematoxylin-eosin; FTH1: Ferritin heavy chain 1; SLC7A11: Solute carrier family 7 member 11; GPX4: Glutathione peroxidase 4.
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2.2 DCM小鼠模型鉴定及心肌组织铁死亡标志物表达
与对照组相比，DCM组小鼠出现少饮少食、腹腔注射部位局部脱毛现象，体重逐渐下降（图 2A）。超声心动图检查结果（图 2B~2G）显示，DCM组小鼠左心室舒张末期内径、左心室舒张末期容积及左心室收缩末期容积均较对照组升高，左心室射血分数和短轴缩短率均较对照组降低（均P＜0.05）。
图 2 多柔比星诱导的DCM小鼠模型的鉴定Fig. 2 Identification of a doxorubicin-induced mouse model of DCMThe DCM mouse model was induced by intraperitoneal injection of doxorubicin (8 mg/kg, once a week for 4 consecutive weeks). A: Body weight changes; B: Representative images of echocardiographic results; C-G: Results of echocardiographic parameters. *P<0.05, **P<0.01. n＝15, x±s. DCM: Dilated cardiomyopathy; LVEF: Left ventricular ejection fraction; LVFS: Left ventricular fractional shortening; LVEDD: Left ventricular end-diastolic diameter; LVEDV: Left ventricular end-diastolic volume; LVESV: Left ventricular end-systolic volume.下载:
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H-E染色结果显示，DCM组小鼠在多柔比星给药3周后心肌纤维出现断裂、纹路紊乱，并在给药4周后明显加重（图 3A）。Masson染色结果显示，DCM组小鼠在给药3周后心肌间质无明显的胶原组织增生，但在给药4周后心肌间质胶原组织增生明显，且胶原纤维网排列紊乱（图 3B）。免疫组织化学染色结果显示，DCM小鼠心肌组织中铁死亡标志物FTH1、SLC7A11和GPX4蛋白表达水平均低于对照组（图 3C）。
图 3 DCM小鼠心脏样本的染色结果Fig. 3 Staining results of heart tissue samples from DCM miceDCM mouse model was induced by intraperitoneal injection of doxorubicin (8 mg/kg, once a week for 4 consecutive weeks). A: H-E staining; B: Masson staining; C: Immunohistochemical staining of FTH1, SLC7A11, and GPX4. DCM: Dilated cardiomyopathy; H-E: Hematoxylin-eosin; FTH1: Ferritin heavy chain 1; SLC7A11: Solute carrier family 7 member 11; GPX4: Glutathione peroxidase 4.下载:
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2.3 抑制铁死亡能够改善多柔比星刺激后心肌细胞的存活
蛋白质印迹法检测结果显示，多柔比星刺激后AC16细胞中SLC7A11、FTH1和GPX4水平与对照组相比降低（均P＜0.01），但利用Fer-1抑制铁死亡后SLC7A11、FTH1和GPX4水平有所回升（与多柔比星组相比均P＜0.05，图 4A、4B）。GSH和MDA水平检测结果显示，多柔比星刺激后AC16细胞中GSH水平较对照组明显降低，MDA水平较对照组明显增高（均P＜0.01）；但Fer-1处理部分逆转了两者的变化（均P＜0.05，图 4C、4D）。CCK-8检测结果显示，多柔比星组AC16细胞存活率为（52.6±2.7）%，较对照组明显降低（P＜0.01）；Fer-1处理后的细胞存活率为（60.2±2.3）%，明显高于多柔比星组（P＜0.05，图 4E）。
图 4 Fer-1对多柔比星诱导的AC16细胞铁死亡相关损伤的影响Fig. 4 Effect of Fer-1 on ferroptosis-related injury induced by doxorubicin (DOX) in AC16 cellsA, B: Fer-1 reversed the decrease of SLC7A11, FTH1, and GPX4 expression after DOX intervention in AC16 cells; C: Fer-1 reversed the decrease of GSH content after DOX intervention in AC16 cells; D: Fer-1 reversed the increase of MDA content after DOX intervention in AC16 cells; E: Fer-1 alleviated DOX-induced decrease in cell viability. *P<0.05, **P<0.01. n＝5, x±s. Fer-1: Ferrostatin 1; FTH1: Ferritin heavy chain 1; SLC7A11: Solute carrier family 7 member 11; GPX4: Glutathione peroxidase 4.下载:
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3 讨论
DCM是一种以心肌结构和功能异常为主要表现的非缺血性心肌疾病，可引发心力衰竭、心律失常等并发症[5]，对其发病机制与治疗方式的研究是全球人类面临的重要挑战。研究表明，DCM病程中伴随着氧化应激水平的升高，在DCM小鼠体内检测到心脏功能下降、心肌葡萄糖摄取减少、线粒体形态紊乱、线粒体细胞色素c氧化酶活性降低和ATP含量降低等表现[12-13]，这为揭示DCM的发病机制指引了新的研究方向。
铁死亡是一种活性氧依赖性的细胞死亡方式，主要表现为铁过载和脂质过氧化，与体内氧化应激水平密切相关[1]。已有证据表明，铁死亡在慢性心力衰竭、心肌缺血再灌注损伤等心肌疾病中发挥重要作用[14-15]，在糖尿病性心肌病中也存在铁过载引起心肌细胞线粒体损伤、造成线粒体内ROS增加从而导致铁死亡的现象[16]。靶向铁死亡可能是心肌疾病的一种新的预防和治疗策略[17]。然而，目前很少有研究关注铁死亡与DCM的联系，但DCM中氧化水平的增加与铁死亡的发生密切相关，因此本研究拟探讨铁死亡在DCM中的潜在调控作用。
首先，本研究在临床样本中发现DCM患者心肌组织中FTH1、SLC7A11和GPX4的表达水平低于对照组。铁死亡的发生包括外源性或转运体依赖的途径（如谷氨酰胺摄取减少）以及内源性或酶调节的途径（如GPX4的抑制、GSH摄取减少），均可以导致抗氧化能力的降低和细胞对铁死亡的易感性增加[18]。铁蛋白的主要成分FTH1对铁稳态和脂质过氧化的抑制至关重要[19]。作为一种铁死亡抑制因子，FTH1可以减轻心肌细胞铁死亡[20]。SLC7A11是SLC家族氨基酸转运蛋白之一，通过介导GSH生物合成与抗氧化防御系统，在铁死亡过程中发挥抑制作用[21]，提高SLC7A11水平可以显著抑制铁死亡并减轻脓毒性心肌病[22]。本研究发现FTH1、SLC7A11和GPX4在DCM患者心肌组织中显著降低，提示铁死亡或许在DCM中发挥调控作用。
本研究进一步使用多柔比星构建DCM小鼠模型、诱导心肌细胞损伤，以验证铁死亡在DCM中的调控作用。多柔比星作为临床上常用的化疗药物之一，心脏毒性为其主要不良反应，常诱发患者心肌病变从而导致心力衰竭[23-24]。多柔比星诱导的心肌病的心脏形态和功能缺陷与DCM相似，广泛用于DCM的模型构建[25-26]。本研究中超声心动图结果显示，DCM组小鼠心脏明显扩大，左心室射血分数、左心室短轴缩短率明显降低，提示造模成功。小鼠心肌组织的免疫组织化学染色结果显示，DCM组小鼠心肌组织中FTH1、SLC7A11和GPX4的表达下调。细胞实验结果同样证实，经多柔比星刺激后的AC16细胞中FTH1、SLC7A11和GPX4蛋白表达降低，GSH水平降低，MDA水平升高，且这种改变可以被铁死亡抑制剂Fer-1逆转，进一步佐证了铁死亡作为DCM致病因素的可能。临床样本、动物体内实验及细胞实验中显示出相同的趋势，提示心肌细胞铁死亡可能参与了DCM的调控，影响疾病的发生和进展过程。
本研究虽然一定程度上弥补了DCM领域中铁死亡研究的空白，但仍具有一定局限性。本研究仅选择了铁死亡相关的重要蛋白FTH1、SLC7A11和GPX4进行检测，但并未对细胞内ROS水平和游离铁离子浓度进行检测，且由于临床样本较难收集导致样本量不足，临床数据的可信度有待进一步证实。这也将成为下一步的研究方向。
综上所述，本研究通过临床样本、动物体内实验及细胞实验多方验证，初步证实了铁死亡在DCM中的调控作用，提示在DCM中存在心肌细胞铁死亡的发生，研究结果可为阐明DCM发病机制、开发新型治疗策略提供理论依据与方向。
图 1 DCM患者左心室样本的染色结果
Fig. 1 Staining results of left ventricular tissue samples from DCM patients
A: H-E staining; B: Masson staining; C: Immunohistochemical staining of FTH1, SLC7A11, and GPX4. DCM: Dilated cardiomyopathy; H-E: Hematoxylin-eosin; FTH1: Ferritin heavy chain 1; SLC7A11: Solute carrier family 7 member 11; GPX4: Glutathione peroxidase 4.
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图 2 多柔比星诱导的DCM小鼠模型的鉴定
Fig. 2 Identification of a doxorubicin-induced mouse model of DCM
The DCM mouse model was induced by intraperitoneal injection of doxorubicin (8 mg/kg, once a week for 4 consecutive weeks). A: Body weight changes; B: Representative images of echocardiographic results; C-G: Results of echocardiographic parameters. *P<0.05, **P<0.01. n＝15, x±s. DCM: Dilated cardiomyopathy; LVEF: Left ventricular ejection fraction; LVFS: Left ventricular fractional shortening; LVEDD: Left ventricular end-diastolic diameter; LVEDV: Left ventricular end-diastolic volume; LVESV: Left ventricular end-systolic volume.
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图 3 DCM小鼠心脏样本的染色结果
Fig. 3 Staining results of heart tissue samples from DCM mice
DCM mouse model was induced by intraperitoneal injection of doxorubicin (8 mg/kg, once a week for 4 consecutive weeks). A: H-E staining; B: Masson staining; C: Immunohistochemical staining of FTH1, SLC7A11, and GPX4. DCM: Dilated cardiomyopathy; H-E: Hematoxylin-eosin; FTH1: Ferritin heavy chain 1; SLC7A11: Solute carrier family 7 member 11; GPX4: Glutathione peroxidase 4.
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图 4 Fer-1对多柔比星诱导的AC16细胞铁死亡相关损伤的影响
Fig. 4 Effect of Fer-1 on ferroptosis-related injury induced by doxorubicin (DOX) in AC16 cells
A, B: Fer-1 reversed the decrease of SLC7A11, FTH1, and GPX4 expression after DOX intervention in AC16 cells; C: Fer-1 reversed the decrease of GSH content after DOX intervention in AC16 cells; D: Fer-1 reversed the increase of MDA content after DOX intervention in AC16 cells; E: Fer-1 alleviated DOX-induced decrease in cell viability. *P<0.05, **P<0.01. n＝5, x±s. Fer-1: Ferrostatin 1; FTH1: Ferritin heavy chain 1; SLC7A11: Solute carrier family 7 member 11; GPX4: Glutathione peroxidase 4.
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