Neoadjuvant drug therapy for muscle-invasive bladder cancer: applications and progress
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摘要:
膀胱癌是全球男性最常见的癌症之一。根据是否浸润肌层其可分为非肌层浸润性膀胱癌和肌层浸润性膀胱癌。肌层浸润性膀胱癌具有较高的复发和转移风险，即使接受了根治性膀胱切除术治疗，患者5年存活率仍较低。新辅助治疗旨在预防潜在的微转移灶，缩小肿瘤体积，降低肿瘤分期，提高手术切除率与患者生存率。本文围绕肌层浸润性膀胱癌的新辅助药物治疗，系统介绍了新辅助化疗、免疫治疗、靶向治疗等治疗手段的应用现状与研究进展，并探讨了各类治疗方法的优势、局限性及未来发展方向。
Abstract:Bladder cancer is one of the most common cancers among males worldwide. According to muscle invasion status, bladder cancer is classified into non-muscle-invasive bladder cancer and muscle-invasive bladder cancer. Muscle-invasive bladder cancer has a high risk of recurrence and metastasis. Even after radical cystectomy, the 5-year survival rate of patients remains relatively low. Neoadjuvant therapy aims to eradicate potential micrometastases, reduce tumor volume and stage, improve surgical resection rates, and increase patient survival rate. This review focuses on neoadjuvant drug therapy for muscle-invasive bladder cancer, systematically summarizes the current neoadjuvant chemotherapy, immunotherapy and targeted therapy, and discusses the advantages, limitations, and future of these treatment strategies.
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2022年癌症流行病学数据显示，膀胱癌是全球第9大常见恶性肿瘤，其中男性发病风险远高于女性，在男性恶性肿瘤中发病率位居第6位[1]。根据肿瘤是否浸润肌层，膀胱癌可分为非肌层浸润性膀胱癌（non-muscle-invasive bladder cancer，NMIBC）和肌层浸润性膀胱癌（muscle-invasive bladder cancer，MIBC）。MIBC占新诊断膀胱癌的25%~30%，较NMIBC具有更高的复发和转移风险[2]。2026年欧洲泌尿外科协会指南[3]及国内2022年膀胱癌诊疗指南[4]推荐MIBC的标准治疗方案是新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NAC）联合根治性膀胱切除术（radical cystectomy，RC）。对于适合顺铂联合化疗的患者NAC可使其5年生存率提高约8%[4]。然而，由于传统NAC方案存在不同程度的不良反应，约50%接受RC的患者不适合NAC，在实际临床实践中接受NAC的患者不足25%[5]。随着新药物的不断研发，以程序性死亡蛋白1（programmed death-1，PD-1）/程序性死亡蛋白配体1（programmed death ligand 1，PD-L1）抑制剂为基础的免疫检查点抑制剂、靶向药物、抗体偶联药物（antibody-drug conjugate，ADC）等在不耐受顺铂化疗的晚期尿路上皮癌中展现出优异疗效，推动MIBC的系统治疗方案不断优化。本文就新辅助药物治疗在MIBC中的应用及进展进行综述。
1 NAC
1.1 NAC的药物选择
对于cT2~4aN0M0期MIBC患者，2026年欧洲泌尿外科指南推荐以顺铂为基础的NAC联合RC治疗[3]。对于无法耐受顺铂联合化疗的患者，不建议以卡铂替代顺铂，应直接行RC治疗，而非NAC。尽管理想的NAC治疗方案尚未建立，但几项随机Ⅲ期研究已经明确了NAC治疗MIBC的临床获益，NAC治疗的MIBC患者术后pT0（病理未发现原发肿瘤）率达34%，而直接手术组仅为9%，且NAC组患者的5年生存获益为8%，cT3期患者生存获益可达11%[6-7]。目前尚无前瞻性试验证明NAC导致的手术延迟对生存率有负面影响。
（1）吉西他滨+顺铂（gemcitabine+cisplatin，GC）方案：GC方案在MIBC转移患者中的疗效和耐受性较好，已成为MIBC患者NAC最常用的方案[8]。Pfister等[9]开展的Ⅲ期临床试验纳入219例术前接受GC方案NAC的MIBC患者，198例接受RC的患者中71例（36%）实现病理完全缓解（pathological complete response，pCR），124例（63%）达到病理部分缓解（pathological partial response，pPR）；3级或以上治疗相关不良事件（treatment-related adverse event，TRAE）发生率为55%。Goel等[10]对2007－2015年发表的相关研究（共754例接受GC方案治疗的MIBC患者）进行meta分析，结果显示30.0%的患者达到pCR，48.67%实现病理学降期（pathological downstaging，pDS；定义为术后病理分期＜ypT2N0）。GC方案在临床实践中表现出与传统氨甲蝶呤+长春花碱+多柔比星+顺铂（methotrexate+vinblastine+doxorubicin+cisplatin，MVAC）方案相当的治疗效果，且毒性更低。其余方案如剂量密集型GC方案，由于血管相关不良事件发生率高于预期，研究已提前终止[11]。
（2）剂量密集MVAC（dose-dense MVAC，ddMVAC）方案：考虑毒性反应与疗效的平衡，Plimack等[12]在MVAC方案的基础上，研究了ddMVAC方案（又称加速MVAC方案）的疗效和安全性，发现ddMVAC方案耐受性良好，可实现与MVAC方案相似的pCR，且毒性反应更低。Pfister等[9]开展的Ⅲ期试验也分析了218例接受ddMVAC方案NAC的MIBC患者资料，结果显示，199例（91%）接受了手术的患者中84例（42%）达到pCR，154例（77%）达到pPR；3级或以上TRAE发生率为52%。
（3）MVAC方案：这是最早应用于MIBC新辅助治疗的方案。1988年，Scher等[13]对30例接受RC方案治疗的MIBC患者术前给予MVAC方案化疗，观察到33%的患者达到pCR，17%的患者疾病分期降至pT2N0以下。2003年Grossman等[7]开展的Ⅲ期随机对照试验中，126例接受MVAC+RC方案治疗的MIBC患者中有48例（38%）达到pCR，并有72%（108/150）的患者出现3级或以上TRAE。Kitamura等[6]开展的Ⅲ期随机对照试验中，64例接受MVAC+RC方案治疗的MIBC患者中有22例（34%）达到pCR。由于ddMVAC方案可获得与MVAC方案相似的pCR，且毒性反应更低，目前MVAC方案已不作为新辅助治疗一线方案。
（4）顺铂+氨甲蝶呤+长春花碱（cisplatin+methotrexate+vinblastine，CMV）方案：1999年，一项纳入976例MIBC患者的随机对照试验结果显示，CMV方案治疗组死亡率较无化疗组降低了16%[14]。2011年该试验的长期随访结果显示，CMV方案治疗组10年总生存率为36%、无转移生存率为33%、无病生存率为27%[15]。近年来此方案未被广泛应用。
1.2 NAC的一线方案
目前临床推荐的NAC一线药物中，GC与ddMVAC方案为最常用的治疗方案。已有多项研究对比了两者的优劣。在Pfister等[16]的VESPER试验中，GC与ddMVAC方案在pCR和3级或以上不良事件发生风险方面具有相似的表现，但ddMVAC组的3年无进展生存率更高（66% vs 56%，HR＝0.70，95%CI 0.51~0.96，P＝0.025）。2024年的一项meta分析显示，与GC方案相比，ddMVAC方案提高了总生存率（HR＝0.71，95%CI 0.56~0.90，P＝0.004）、无进展生存率（HR＝0.76，95%CI 0.60~0.97，P＝0.026）和病理降期率（OR＝1.34，95%CI 1.01~1.78，P＝0.043），但pCR率的差异没有统计学意义，而且ddMVAC组3级或以上不良事件的发生率较高[17]。ddMVAC方案通过剂量的改变，使得MVAC方案的毒性反应得到有效控制且有更好的治疗效果。2024年美国国立综合癌症网络膀胱癌诊疗指南将ddMVAC方案作为MIBC的首选NAC方案[18]。
1.3 NAC的周期选择
目前，MIBC的NAC理想治疗周期尚无统一标准，临床试验中常用方案为3~4个周期。一项纳入693例接受NAC联合RC治疗cT2-4N0M0期尿路上皮癌患者的回顾性研究显示，治疗4个周期组pCR率和术后病理降期至≤ypT1的比例分别为26.8%和54.8%，3个周期组分别为33.3%和62.3%，2种周期方案的疗效差异无统计学意义，总生存率差异也无统计学意义（HR＝1.00，95%CI 0.57~1.74，P＝0.99）[19]。一项纳入1 091例患者的系统评价和meta分析比较了3个和4个周期GC方案的临床疗效，结果显示接受4个周期GC方案的患者pCR（OR＝0.66，95%CI 0.50~0.87，P＝0.003）和pDS（OR＝0.63，95%CI 0.48~0.84，P＝0.002）均优于接受3个周期的患者，而肿瘤复发率、总生存率和癌症特异性生存率及NAC相关不良事件发生率差异均无统计学意义[20]。上述结果表明，3个与4个周期NAC方案并无明确优劣，临床医生应根据患者身体耐受情况、手术意愿、经济负担等具体情况考虑最佳方案。
2 免疫治疗
免疫治疗特别是免疫检查点抑制剂的使用正在成为MIBC治疗的重要组成部分，免疫检查点抑制剂主要包括PD-1/PD-L1抑制剂、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4，CTLA-4）抑制剂、成纤维细胞生长因子受体3抑制剂等。当前，多项免疫治疗单药或联合治疗方案用于MIBC新辅助治疗的临床试验已相继开展，部分研究已公布初步疗效数据。
2.1 免疫治疗单药
免疫治疗用于MIBC新辅助治疗仍处于探索阶段。2018年，Necchi等[21]开展了一项对50例MIBC患者使用PD-1抑制剂帕博利珠单抗（pembrolizumab）治疗的研究，结果观察到21例（42%）患者实现pCR，27例（54%）实现pDS；3例（6%）发生3级不良事件，其中1例因此停用帕博利珠单抗。Szabados等[22]对95例MIBC患者使用PD-L1抑制剂阿替利珠单抗（atezolizumab）治疗的研究观察到31%（27/88）的pCR率，2年无病生存率和总生存率分别为68%和77%，其中达到pCR的患者2年无病生存率为85%。Zhang等[23]在一项Ⅰ期临床试验中纳入20例接受PD-1抑制剂特瑞普利单抗（toripalimab）治疗的MIBC患者，观察到40%（8/20）的患者实现pCR，提示特瑞普利单抗治疗可行、安全。
2.2 免疫治疗联合化疗
（1）纳武利尤单抗+GC方案：Gupta等[24]在一项纳入41例MIBC患者的研究中评估了PD-1抑制剂纳武利尤单抗（nivolumab）联合GC方案的疗效与安全性，结果显示49%的患者达到pCR，66%实现pDS；3级或以上TRAE发生率为20%。Galsky等[25]开展的Ⅱ期研究纳入76例接受该联合方案治疗的MIBC患者，结果显示33例患者达到临床完全缓解（clinical complete response，cCR），其中32例患者选择暂缓立即行RC；75%的患者出现3级或以上TRAE，主要为贫血、中性粒细胞减少症和尿路感染。
（2）度伐利尤单抗+GC/白蛋白紫杉醇方案：Cathomas等[26]报道了PD-L1抑制剂度伐利尤单抗（durvalumab）联合GC方案在61例MIBC患者中的治疗结果，在55例接受RC的患者中17例（31%）达到pCR，31例（56%）实现pDS；在安全性方面，42%的患者发生3级TRAE，25%的患者发生4级TRAE。Mercinelli等[27]开展的一项纳入31例接受纳武利尤单抗联合白蛋白紫杉醇治疗的MIBC患者的Ⅱ期临床研究，观察到32.3%（10/31）的pCR率、71.0%（22/31）的pDS率，1年无事件生存率为89.8%，仅25.8%（8/31）的患者出现3级或以上TRAE。
（3）帕博利珠单抗+GC/ddMVAC方案：Hoimes等[28]评估了帕博利珠单抗联合GC方案的疗效，研究纳入43例MIBC患者，在36例接受RC的患者中pCR率达44%、pDS率达61%。针对顺铂不耐受的MIBC患者，帕博利珠单抗联合吉西他滨方案同样展现出良好的疗效（pCR率为45%，pDS率为52%）[29]。Raychaudhuri等[30]通过一项单中心Ⅱ期临床试验（纳入17例MIBC患者）评估帕博利珠单抗联合ddMVAC方案的价值，结果显示9例（53%）患者达到pCR，10例（59%）患者达到pDS，另有1例患者实现cCR，2年无事件生存率为64%（95%CI 32%~84%），2年总生存率为79%（95%CI 47%~93%），其中47%的患者发生3级或以上TRAE。
（4）阿替利珠单抗+GC方案：Funt等[31]纳入44例符合顺铂治疗指征的MIBC患者，探索阿替利珠单抗联合GC方案的价值，结果显示在39例可评估疗效的患者中，41%（16/39）达到pCR，69%（27/39）实现pDS；在安全性方面，59%（26/44）的患者出现3级或以上TRAE。
（5）替雷利珠单抗+GC方案：Hu等[32]开展的多中心真实世界回顾性研究共纳入253例接受新辅助治疗的MIBC患者，其中接受PD-1抑制剂替雷利珠单抗（tislelizumab）+GC方案治疗（免疫联合化疗组）98例、GC方案治疗（单纯NAC组）107例、替雷利珠单抗治疗（免疫单药组）48例。结果显示，免疫联合化疗组的pCR率显著高于单纯NAC组与免疫单药组（31.6% vs 11.2%、14.6%，P＝0.001），pDS率（60.2%）也显著优于单纯NAC组（43.0%）和免疫单药组（35.4%）；在安全性方面，免疫联合化疗组21例、免疫单药组9例患者完成TRAE数据统计，免疫联合化疗组的TRAE发生率显著高于免疫单药组，其中发生率最高的2种轻中度不良事件为恶心（47.6%）和瘙痒（42.9%）。
（6）卡瑞利珠单抗+GC方案：Han等[33]通过一项多中心、单臂Ⅱ期研究（纳入30例MIBC患者）评估PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗（camrelizumab）联合GC方案的价值，结果显示13例（43.3%）患者达到pCR，16例（53.3%）实现pDS；在安全性方面，34.9%的患者报告了3级或以上TRAE，研究期间未观察到治疗相关死亡事件。
（7）特瑞普利单抗+GC方案：Zhang等[34]开展的一项Ⅱ期临床试验招募了30例MIBC患者（给予特瑞普利单抗联合GC方案治疗后行RC），在27例完成手术的患者中pCR率达40.7%，1年和3年无进展生存率分别为85.2%和77.6%，1年和3年总生存率分别为96.2%和84.6%，3级或以上TREA发生率仅为13.3%，整体安全性与耐受性良好。
（8）赛特利单抗+吉西他滨膀胱内灌注治疗：Necchi等[35]开展的Ⅱ期临床研究将MIBC患者按5∶3随机分为膀胱内吉西他滨联合PD-1抑制剂赛特利单抗（cetrelimab）组和赛特利单抗单药组。结果显示联合组pCR率、pDS率、1年无复发生存率均高于单药组（38% vs 28%、53% vs 44%、77% vs 64%），安全性方面两组均未出现新的不良事件。
（9）阿维鲁单抗+化疗：Blanc等[36]开展的多中心Ⅱ期临床研究纳入了137例MIBC患者，并将其分为PD-L1抑制剂阿维鲁单抗（avelumab）+ddMVAC方案治疗组、阿维鲁单抗+GC方案治疗组、紫杉醇+吉西他滨治疗组、阿维鲁单抗治疗组，4组的pCR率分别为58%、53%、32%、14%，36个月总生存率分别为87%、67%、42%、48%，共51例（38%）患者发生3级或以上TRAE。
2.3 其他免疫治疗联合方案
（1）纳武利尤单抗+伊匹木单抗：Guercio等[37]开展的Ⅱ期新辅助治疗临床试验将MIBC患者分为纳武利尤单抗单药组和CTLA-4抑制剂伊匹木单抗（ipilimumab）联合纳武利尤单抗组（每组15例），结果显示单药组pDS率为26%、pCR率为13%，联合组pDS率为20%、pCR率7%；单药组12个月无复发生存率为79%，联合组为61%。
（2）特瑞普利单抗/替雷利珠单抗+放化疗：Zhang等[38]开展的一项回顾性研究纳入59例MIBC患者，其中27例接受新辅助放化疗单药治疗，32例接受新辅助放化疗联合PD-1抑制剂（特瑞普利单抗18例、替雷利珠单抗14例），治疗后均行RC。结果显示，联合组pCR率高于单药组（71.88% vs 44.44%，P＝0.033），pDS率分别为87.50% vs 74.07%（P＝0.187），且特瑞普利单抗与替雷利珠单抗疗效相当。两组均未发生4级或以上TREA和治疗相关死亡事件，不良事件发生率差异无统计学意义。
除上述联合免疫治疗方案外，还有多种联合方案进入临床研究阶段（表 1）。此外，免疫治疗联合放疗由于增加肿瘤抗原释放而具有潜在的协同抗MIBC作用，多项相关研究也在临床试验阶段，如NCT03529890（RACE IT）和NCT05241340（RAD-VACCINE）。其中，NCT03529890是一项Ⅱ期研究，旨在评估RC术前应用纳武利尤单抗联合盆腔放疗对局部晚期膀胱癌患者的效果；NCT05241340也是一项Ⅱ期研究，旨在探索PD-1抑制剂萨桑利单抗（sasanlimab）联合立体定向体部放疗作为原位疫苗对不适合顺铂治疗的MIBC患者的治疗效果。
表 1 肌层浸润性膀胱癌免疫治疗联合方案的关键临床试验汇总试验注册编号 试验阶段 治疗方案 n 主要终点 目前状态 靶点策略 NCT03558087 Ⅱ期 纳武利尤单抗+GC 76 cCR，预测治疗获益 已完成 抗PD-1+NAC NCT03924856
(KEYNOTE-866)Ⅲ期 帕博利珠单抗+GC vs安慰剂+GC 907 EFS 激活，不招募 抗PD-1+NAC NCT04099589 Ⅱ期 特瑞普利单抗+GC 64 pCR 已完成 抗PD-1+NAC NCT03732677
(NIAGARA)Ⅲ期 度伐利尤单抗+GC vs GC 1 063 pCR、EFS 激活，不招募 抗PD-L1+NAC NCT06571708
(NeoSTOP-IT)Ⅱ期 西米普利单抗+非利木单抗+GC vs西米普利单抗+GC 36 cCR 招募 抗LAG-3+抗PD-1+NAC NCT06059547 Ⅱ期 纳武利尤单抗+维苏格单抗vs纳武利尤单抗+安慰剂 30 pCR 激活，不招募 抗PD-1+抗GDF-15 NCT06511648
(SOGUG-NEOWIN)Ⅱ期 厄达替尼vs厄达替尼+赛特利单抗 90 pCR、pDS 招募 抗PD-1+抗FGFR NCT03294304 Ⅱ期 纳武利尤单抗+GC 43 PaR 已完成 抗PD-1+NAC NCT05328336 Ⅱ期 替雷利珠单抗+白蛋白结合型紫杉醇 74 CR 已完成 抗PD-1+紫杉烷类 NCT06364956 Ⅰb/Ⅱ期 替雷利珠单抗+哌柏西利 36 联合治疗的安全剂量，pCR 招募 抗PD-1+抗CDK4/6 NCT04630730 Ⅱ期 阿替利珠单抗+GC(膀胱内给药) 46 pCR 激活，不招募 抗PD-L1+NAC NCT03520491 Ⅱ期 纳武利尤单抗+伊匹木单抗 45 进行RC的人数 激活，不招募 抗PD-1+抗CTLA-4 NCT04543110 Ⅱ期 度伐利尤单抗+免疫调节放疗 16 pCR 招募 抗PD-L1+放疗 NCT04700124
(KEYNOTE-B15)Ⅲ期 EV+帕博利珠单抗vs GC 784 EFS 完成 靶向连接黏附分子4+抗PD-1 NCT06341400 Ⅰb/Ⅱ期 DV+特瑞普利单抗 55 pCR 招募 靶向HER2+抗PD-1 NCT06957561 Ⅰb/Ⅱ期 DV+依沃西单抗 30 pCR 招募 靶向HER2+抗PD-L1 NCT04813107 Ⅰb/Ⅱ期 替雷利珠单抗+APL-1202 79 pCR、TRAE 招募 抗PD-1+靶向甲硫氨酸氨基肽酶 NCT04960709 Ⅲ期 度伐利尤单抗+EV+/－替西木单抗 677 EFS 激活，不招募 抗PD-L1+抗CTLA-4+靶向连接黏附分子4 NCT05837806 Ⅱ期 DV+替雷利珠单抗 27 pCR 招募 靶向HER2+抗PD-1 NCT06133517 Ⅱ期 戈沙妥珠单抗+津瑞利单抗+多伐那利单抗 70 pCR 激活，不招募 靶向Trop-2+抗PD-1+抗TIGIT NCT05016973 Ⅱ期 DV+特瑞普利单抗 25 PaR 完成 抗PD-1+靶向HER2 NCT03529890 Ⅱ期 纳武利尤单抗+放疗 33 患者手术完成率 完成 抗PD-1+放疗 NCT05241340 Ⅱ期 萨桑利单抗+立体定向体部放疗 33 可行性与安全性，pCR 激活，不招募 抗PD-L1+放疗 NCT06394570 Ⅰ/Ⅱ期 EV+立体定向体部放疗 19 MTD、pCR 招募 靶向连接黏附分子4+放疗 NCT03924895
(KEYN0TE-905)Ⅲ期 帕博利珠单抗+/－EV 857 EFS、OS、pCR等 激活，不招募 抗PD-1+靶向连接黏附分子4 GC：吉西他滨联合顺铂；cCR：临床完全缓解；PD-1：程序性细胞死亡蛋白1；NAC：新辅助化疗；EFS：无事件生存期；pCR：病理完全缓解；PD-L1：程序性细胞死亡配体1；OS：总生存期；LAG-3：淋巴细胞活化基因3；GDF-15：生长分化因子15；pDS：病理学降期；FGFR：成纤维细胞生长因子受体；PaR：中心病理复核的病理缓解率；CR：临床缓解；CDK4/6：细胞周期蛋白依赖性激酶4/6；RC：根治性膀胱切除术；CTLA-4：细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4；EV：维恩妥尤单抗；DV：维迪西妥单抗；HER2：人表皮生长因子受体2；APL-1202：可逆性甲硫氨酸氨基肽酶2抑制剂；TRAE：治疗相关不良事件；Trop-2：滋养层细胞表面抗原2；TIGIT：含免疫球蛋白和ITIM结构域的T细胞免疫受体；MTD：最大耐受剂量. 虽然受限于试验样本量较小及偏倚等因素，目前尚无法准确比较新辅助免疫治疗与传统NAC方案的优劣，但该方案在顺铂不耐受、化疗联合免疫治疗等场景中已显示出明确的治疗效果及应用前景。然而NAC及免疫治疗在MIBC治疗中并未显著提升pCR率，仍需探寻新的新辅助治疗方式。
3 ADC
ADC是一类将高活性细胞毒性药物共价连接在能特异性靶向肿瘤细胞表面高表达抗原[39]的单克隆抗体上形成的复合物，它能特异性靶向肿瘤细胞上相应的抗原，并通过受体介导的内吞作用进入肿瘤细胞并在细胞内释放细胞毒性药物，从而精准杀死肿瘤细胞[40]。目前临床上用于MIBC的ADC靶抗原包括连接黏附分子4（nectin-4）、人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）和滋养层细胞表面抗原2（trophoblast cell surface antigen 2，Trop-2）。
3.1 连接黏附分子4
连接黏附分子4是一种在膀胱癌中高表达的细胞黏附分子，在87%的NMIBC和58%的MIBC患者中呈阳性表达[41]。维恩妥尤单抗（enfortumab vedotin，EV）是2019年美国FDA批准用于尿路上皮癌患者的首个靶向连接黏附分子4的ADC[42]。EV治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌的总生存期优于化疗。一项全球性、开放标签、随机、多中心Ⅲ期试验（EV-301，NCT03474107）发现，EV组晚期尿路上皮癌患者的总生存期显著长于化疗组（12.88个月vs 8.97个月），中位无进展生存期也明显优于化疗组（5.55个月vs 3.71个月），而两组3级或以上TRAE发生率相近（51.4% vs 49.8%）[43]。在新辅助治疗应用中，EV-103队列H研究纳入了22例接受EV治疗的不符合顺铂治疗指征的MIBC患者，初步结果显示pCR率为36.4%，pDS率为50%，3级或以上TRAE发生率为18.2%[44]。此外，EV联合化疗或免疫治疗用于MIBC也正在临床试验阶段，如KEYNOTE-905/EV-303、KEYNOTE-B15/EV-304等临床试验已完成，待公布结果[45-47]。
3.2 HER2
HER2是一种促进生长的酪氨酸激酶受体，参与细胞增殖和肿瘤发生。维迪西妥单抗（disitamab vedotin，DV）是一种靶向HER2的ADC，其通过可切割接头与细胞毒性药物单甲基奥瑞他汀E（monomethyl auristatin E）偶联发挥抗肿瘤效应[48]。Sheng等[49]开展的一项Ⅱ期临床试验结果显示，DV治疗局部晚期MIBC患者的总体客观缓解率为50.5%，中位缓解持续时间为7.3个月，中位无进展生存期和总生存期分别为5.9个月和14.2个月，3级或以上TRAE发生率为54.2%。除了DV单药治疗局部晚期MIBC外，DV联合免疫治疗也显示出潜在价值。Ou等[50]开展了一项纳入47例接受DV+特瑞普利单抗治疗的MIBC患者的研究，观察到29例（61.7%）达到cCR，37例（78.7%）达到pDS，25%的患者发生3级或以上TRAE。Sheng等[51]开展的另一项Ⅱ期临床试验表明，经DV+特瑞普利单抗治疗的MIBC患者pCR率为62.1%（18/29），病理缓解率为75.9%（22/29），15.9%的患者报告了3级或以上TRAE。Wen等[52]开展的Ⅰb/Ⅱ期临床研究（纳入16例病理和影像学诊断为cT2~4b、N0~3、M0~1a期且HER2阳性的MIBC患者）结果显示，经DV+替雷利珠单抗治疗后68.75%的患者观察到cCR（T0/Ta/Tis），疾病控制率高达90.91%，且未出现3级或以上TRAE。该结果提示DV联合免疫治疗在MIBC治疗中具有良好的效果，有望成为MIBC患者的一线新辅助治疗方案。Guo等[53]开展的一项回顾性多中心真实世界研究结果显示，在25例接受4个周期DV联合PD-1抑制剂（包括特瑞普利单抗、替雷利珠单抗、帕博利珠单抗）治疗的患者中，pCR率为48%，pDS率为88%，12个月无病生存率为91.5%，12个月总生存率达100%，且未出现非预期的严重不良反应及治疗相关死亡事件。Huang等[54]开展了一项纳入26例HER2阳性（++或+++）MIBC患者的单臂Ⅱ期临床研究，在22例完成RC的患者中pCR率为59%（13/22），TREA以轻中度为主。
3.3 Trop-2
Trop-2是一种跨膜糖蛋白，在多种上皮癌中高表达，与肿瘤侵袭、转移和不良预后有关[55]。戈沙妥珠单抗（sacituzumab govitecan，SG）是由人源化Trop-2单克隆抗体和伊立替康代谢物SN-38通过可切割接头形成的第三代ADC[56]。在一项Ⅱ期开放标签研究中，经SG+帕博利珠单抗治疗的41例患者中位随访时间为14.8个月，客观缓解率为41%，中位缓解持续时间为11.1个月，中位无进展生存期为5.3个月，中位总生存期为12.7个月，61%的患者发生3级或以上TRAE[57]。SG联合NAC用于MIBC的临床试验（SURE）也正在进行中[58]。
还有多项正在进行的临床试验尝试将ADC与其他疗法联合用于MIBC的治疗，包括免疫疗法（如替雷利珠单抗、帕博利珠单抗、特瑞普利单抗等）、化疗（如吉西他滨、顺铂等）和手术治疗，均仍在进行中。其中，ADC联合免疫治疗的临床研究初步显示出良好的MIBC治疗效果，有望在后续研究中取得更佳的结果，并在未来几年内作为一线疗法推进。
4 靶向治疗
目前，MIBC的靶向治疗选择非常有限，几种有前景的靶向治疗方法也仍在开发中，如靶向成纤维细胞生长因子受体（fibroblast growth factor receptor，FGFR）、DNA损伤修复等[59]。FGFR因其在肿瘤发生中的驱动作用，成为了癌症治疗的新靶点，大约15%的MIBC患者存在FGFR分子改变[60]。厄达替尼是一种靶向FGFR1~4的酪氨酸激酶抑制剂，已被美国FDA批准用于治疗伴有易感FGFR2或FGFR3遗传改变的晚期尿路上皮癌，特别是在铂剂治疗期间或之后疾病进展的患者中。鉴于厄达替尼在局部晚期或转移性尿路上皮癌中的抗肿瘤活性和可控的安全性[61]，2项Ⅱ期试验（NCT05564416和NCT06511648）正在进行，旨在评估厄达替尼单药或联合新辅助治疗在不适合顺铂治疗且伴有易感FGFR3/2改变的MIBC患者中的效果。
5 结语
当前，新辅助治疗在MIBC中的应用涉及多种治疗手段，包括术前化疗、免疫治疗和靶向治疗。每种治疗方法都有其优势和局限性，联合用药成为新的趋势且正在不断发展和完善。未来的研究需要进一步优化这些治疗策略，以提高MIBC治疗效果和患者生活质量。同时，随着新药物的开发以及对MIBC分子和遗传特征了解的不断深入，个体化治疗和精准医疗将为MIBC患者提供更精准的治疗方案。
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表 1 肌层浸润性膀胱癌免疫治疗联合方案的关键临床试验汇总
试验注册编号 试验阶段 治疗方案 n 主要终点 目前状态 靶点策略 NCT03558087 Ⅱ期 纳武利尤单抗+GC 76 cCR，预测治疗获益 已完成 抗PD-1+NAC NCT03924856
(KEYNOTE-866)Ⅲ期 帕博利珠单抗+GC vs安慰剂+GC 907 EFS 激活，不招募 抗PD-1+NAC NCT04099589 Ⅱ期 特瑞普利单抗+GC 64 pCR 已完成 抗PD-1+NAC NCT03732677
(NIAGARA)Ⅲ期 度伐利尤单抗+GC vs GC 1 063 pCR、EFS 激活，不招募 抗PD-L1+NAC NCT06571708
(NeoSTOP-IT)Ⅱ期 西米普利单抗+非利木单抗+GC vs西米普利单抗+GC 36 cCR 招募 抗LAG-3+抗PD-1+NAC NCT06059547 Ⅱ期 纳武利尤单抗+维苏格单抗vs纳武利尤单抗+安慰剂 30 pCR 激活，不招募 抗PD-1+抗GDF-15 NCT06511648
(SOGUG-NEOWIN)Ⅱ期 厄达替尼vs厄达替尼+赛特利单抗 90 pCR、pDS 招募 抗PD-1+抗FGFR NCT03294304 Ⅱ期 纳武利尤单抗+GC 43 PaR 已完成 抗PD-1+NAC NCT05328336 Ⅱ期 替雷利珠单抗+白蛋白结合型紫杉醇 74 CR 已完成 抗PD-1+紫杉烷类 NCT06364956 Ⅰb/Ⅱ期 替雷利珠单抗+哌柏西利 36 联合治疗的安全剂量，pCR 招募 抗PD-1+抗CDK4/6 NCT04630730 Ⅱ期 阿替利珠单抗+GC(膀胱内给药) 46 pCR 激活，不招募 抗PD-L1+NAC NCT03520491 Ⅱ期 纳武利尤单抗+伊匹木单抗 45 进行RC的人数 激活，不招募 抗PD-1+抗CTLA-4 NCT04543110 Ⅱ期 度伐利尤单抗+免疫调节放疗 16 pCR 招募 抗PD-L1+放疗 NCT04700124
(KEYNOTE-B15)Ⅲ期 EV+帕博利珠单抗vs GC 784 EFS 完成 靶向连接黏附分子4+抗PD-1 NCT06341400 Ⅰb/Ⅱ期 DV+特瑞普利单抗 55 pCR 招募 靶向HER2+抗PD-1 NCT06957561 Ⅰb/Ⅱ期 DV+依沃西单抗 30 pCR 招募 靶向HER2+抗PD-L1 NCT04813107 Ⅰb/Ⅱ期 替雷利珠单抗+APL-1202 79 pCR、TRAE 招募 抗PD-1+靶向甲硫氨酸氨基肽酶 NCT04960709 Ⅲ期 度伐利尤单抗+EV+/－替西木单抗 677 EFS 激活，不招募 抗PD-L1+抗CTLA-4+靶向连接黏附分子4 NCT05837806 Ⅱ期 DV+替雷利珠单抗 27 pCR 招募 靶向HER2+抗PD-1 NCT06133517 Ⅱ期 戈沙妥珠单抗+津瑞利单抗+多伐那利单抗 70 pCR 激活，不招募 靶向Trop-2+抗PD-1+抗TIGIT NCT05016973 Ⅱ期 DV+特瑞普利单抗 25 PaR 完成 抗PD-1+靶向HER2 NCT03529890 Ⅱ期 纳武利尤单抗+放疗 33 患者手术完成率 完成 抗PD-1+放疗 NCT05241340 Ⅱ期 萨桑利单抗+立体定向体部放疗 33 可行性与安全性，pCR 激活，不招募 抗PD-L1+放疗 NCT06394570 Ⅰ/Ⅱ期 EV+立体定向体部放疗 19 MTD、pCR 招募 靶向连接黏附分子4+放疗 NCT03924895
(KEYN0TE-905)Ⅲ期 帕博利珠单抗+/－EV 857 EFS、OS、pCR等 激活，不招募 抗PD-1+靶向连接黏附分子4 GC：吉西他滨联合顺铂；cCR：临床完全缓解；PD-1：程序性细胞死亡蛋白1；NAC：新辅助化疗；EFS：无事件生存期；pCR：病理完全缓解；PD-L1：程序性细胞死亡配体1；OS：总生存期；LAG-3：淋巴细胞活化基因3；GDF-15：生长分化因子15；pDS：病理学降期；FGFR：成纤维细胞生长因子受体；PaR：中心病理复核的病理缓解率；CR：临床缓解；CDK4/6：细胞周期蛋白依赖性激酶4/6；RC：根治性膀胱切除术；CTLA-4：细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4；EV：维恩妥尤单抗；DV：维迪西妥单抗；HER2：人表皮生长因子受体2；APL-1202：可逆性甲硫氨酸氨基肽酶2抑制剂；TRAE：治疗相关不良事件；Trop-2：滋养层细胞表面抗原2；TIGIT：含免疫球蛋白和ITIM结构域的T细胞免疫受体；MTD：最大耐受剂量. -
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