肛管直肠恶性黑色素瘤（anorectal malignant melanoma，ARMM）是一种起源于肛门直肠黏膜黑色素细胞的恶性肿瘤，具有临床症状缺乏特异性、恶性程度高、侵袭性强、预后极差的特点。ARMM相对少见，在结直肠恶性肿瘤中占比不足1%，在肛管恶性肿瘤中占比不足0.5%^[1]。在所有黑色素瘤中，ARMM占比不到1%，在黏膜黑色素瘤中占比16.5%^[2]。ARMM在50~80岁的女性中最为常见^[3-4]。ARMM患者的生存率较低，预期5年生存率仅为20%~30%，平均生存期仅为1~2年^[5]。本文从临床表现、影像学检查、病理特征及治疗方式等方面对ARMM进行系统分析，重点阐述盆腔MRI、病理学检查在诊断中的重要性及不同治疗方式对患者预后的长期影响，以期提高临床医师对该疾病的认知水平。

1   ARMM的临床表现与诊断策略

ARMM的主要症状为直肠出血、肛门肿块、排便习惯改变和疼痛，以及一些不常见表现如体重减轻、腹股沟肿块、肛门异常分泌物、肛门瘙痒、色素沉着等，但所有这些症状均非ARMM特有^[6-7]。由于其症状的非特异性，ARMM患者易被误诊为痔疮、直肠息肉（因颜色深且出血）、无色素性肿瘤、脓肿或其他良性肿块^{[3, 8]}。理论上黑色素瘤肉眼直视下会呈现出其特有的深色，可用于鉴别诊断，而痔疮通常不呈现深色；息肉的外观和颜色与正常黏膜相似；结直肠癌则表现为溃烂的易碎肿块。但在临床实践中，黑色素瘤往往不会呈现为典型表现，无形中增加了诊断难度。

ARMM临床表现的非特异性导致相当多的患者在确诊时已是晚期，且已发生局部甚至远处转移。有研究报道，大约20%~60%的新诊断ARMM患者有局部淋巴结受累，其中7%~25%有远处转移；腹股沟区受累最为常见，而直肠系膜受累较为少见；除肝、肺和骨骼外，ARMM容易发生脑转移，这使其分期、治疗和管理更加具有挑战性^[9]。由于ARMM临床表现的个体差异，其治疗也会因为不同医院或专家的经验而有所不同，需要多学科联合诊疗。

盆腔MRI是ARMM首选的检查方式，其在诊断和评估疾病局部进展方面发挥着重要作用。研究证实，黑色素瘤的黑色素成分具有顺磁性，可缩短T1加权时间、延长T2加权时间，典型的黑色素瘤在T1加权像上表现为高信号，而在T2加权像上表现为低信号。但是无色素或少色素沉着的ARMM患者缺少黑色素的顺磁性作用，MRI成像无特异性表现^[10-11]。Park等^[11]对12例病理证实的ARMM病例进行回顾性研究发现，大多数病变表现为T1高信号、T2高信号或混合信号，所有病灶造影后均表现为弥散受限和高强化。此外，MRI作为直肠肛管肿瘤的重要检查方式，能显示周围脂肪间隙与肠壁关系，为临床分期以及决定手术策略提供了参考信息。

腹部CT检查对早期肠道疾病的诊断率低^[10]，早期ARMM患者行CT检查多难以发现病灶。ARMM患者的CT影像多表现为肠管壁的不均匀增厚或强化，难以与其他直肠肛管疾病进行区分，但是CT检查在判断有无远处转移及肿瘤局部浸润方面有较大优势，可用于了解远处及肿瘤周围情况。

PET-CT是目前判断肿瘤是否发生远处转移最有价值的检查方式，被广泛用于确定恶性肿瘤的局部进展、判断直肠周围淋巴结是否受累、筛查远处转移以及辅助评估治疗方案的有效性^[12-13]。ARMM及其转移性病灶在PET-CT上显示为高代谢活性，因此PET-CT被推荐用于分期和治疗反应评估^[14]。

综上，常规的影像学检查对于早期的ARMM诊断价值有限，MRI可以对肿瘤细胞内沉着有黑色素颗粒的ARMM患者进行鉴别诊断，CT可以为中晚期患者有无转移或有无局部肠管浸润的诊断提供帮助，PET-CT的优势在于发现不明转移病灶以及评估某些晚期肿瘤患者的辅助治疗情况。

2   ARMM的病理特征与生物标志物

由于ARMM症状、体征的非特异性和影像学上的不典型性，病理学检查仍然是诊断ARMM的金标准。ARMM通常以上皮样、梭形细胞、淋巴瘤样或多形性恶性黑色素细胞为特征^[15]。在文献报道中，ARMM肿瘤细胞大部分呈现为上皮样或梭形细胞形态，不太常见的是类似于淋巴细胞的小而圆形，类似于肉瘤的纺锤形，或者类似于类癌以小梁方式排列。ARMM肿瘤细胞的大小和形态差异很大，不到一半肿瘤组织具有连接成分，通常少见或几乎不存在淋巴细胞浸润^[16]；大多数没有明显的黑色素沉着，存在的色素颗粒表现为细腻且密集地分布于细胞质中的棕色^[17]。

ARMM肿瘤细胞在大小和类型上会表现出一定的变异性，可能会被误诊为恶性淋巴瘤、小圆细胞肉瘤、梭形细胞肉瘤、胃肠道间质瘤和表皮样癌。因此，免疫组织化学（immunohistochemistry，IHC）在ARMM的诊断中起着举足轻重的作用。S100蛋白IHC染色是诊断ARMM最常用的方法之一，其对黑色素瘤敏感性高，超过90%的原发性和转移性病变呈阳性表征^[18]，在临床上常被用于诊断少色素或无色素沉着的黑色素瘤。此外，恶性黑色素瘤抗体相关抗原的单克隆抗体（HMB-45）、波形蛋白和T细胞识别的黑色素瘤抗原（Melan-A/MART-1）也是用于诊断恶性黑色素瘤的黑色素细胞标志物^[19-20]。但研究发现只有50%~75%的黑色素瘤HMB-45染色呈现阳性^[21]，因而其作为黑色素瘤标志物的特异性也受到质疑。

KIT是一种编码跨膜受体酪氨酸激酶的原癌基因，参与黑色素细胞的分化和增殖，高达35.5%的ARMM携带KIT突变^[3]。IHC染色CD117（c-KIT）可作为替代标志物检测KIT突变的存在，约75%的ARMM中c-KIT基因的体细胞驱动突变可能有助于诊断^[22]。

ARMM中细胞增殖异常，而Ki-67常被用作细胞增殖的标志物之一。早前研究发现，厚度＜1.5 mm的原发性黑色素瘤中Ki-67免疫反应性与转移扩散呈正相关，而厚度＞1.5 mm的原发性黑色素瘤中Ki-67免疫反应性与转移活性之间呈负相关^[23]。因此，Ki-67增殖活性是原发性黑色素瘤转移的可能预测因子，特别是在厚度＜1.5 mm的病灶中，它是预后不良的指标^[21]。

3   ARMM的治疗

3.1   手术治疗

ARMM的治疗方式包括放疗、化疗、免疫治疗及新型免疫靶向治疗等，但因ARMM临床少见、缺乏大样本的循证研究证据，其最佳治疗方式无法确定。传统的手术切除仍然是临床最主要的治疗方法。

研究发现，手术切除是提高ARMM患者生存率的唯一独立预测因素，而年龄较大、切缘阳性和转移是生存率较差的预测因素^[24]。另一项数据库分析也表明，手术切除是ARMM的有利预后因素，而晚期转移则是预后不良的预测因素^[25]。局部切除与根治性切除在ARMM的局部疾病控制或生存率方面差异没有统计学意义^[26]。肿瘤的大小及其浸润深度与患者的生存期密切相关，肿瘤浸润深度＜2 mm的患者术后预后较好且复发率较低，而当肿瘤浸润深度＞2 mm时，即使术后及时进行辅助治疗，大多数患者仍会出现复发和全身性转移^[26-28]。

广泛局部切除术（wide local excision，WLE）与腹会阴联合切除术（abdominoperineal resection，APR）在ARMM的疾病局部控制或生存率方面差异没有统计学意义^[24]。在大多数情况下，WLE结合术后密切随访是ARMM的主要治疗策略，接受WLE的患者术后恢复快，无需永久造瘘，对肠道功能及患者影响较小，可以提高患者的生活质量。但若WLE可能损害括约肌功能或肿瘤引起慢性出血或梗阻，则应考虑APR^[24]。APR主要在不能通过局部切除或孤立复发的情况下作为挽救手术，此外还可用于有肛门括约肌侵犯或直肠系膜淋巴结受累的情况^[24]。也有研究认为，APR等根治性手术可以预防淋巴结转移，产生更大的阴性切缘，并可能降低复发率^[29]。但根治性手术不一定能改善患者的生存结局，且可能增加排尿障碍和性功能障碍等并发症的发生率^[29-30]。

在过去20年里，黑色素瘤患者的区域淋巴结管理发生了巨大变化，淋巴结清扫的目标已从治疗转变为获取预后信息。前哨淋巴结（sentinel lymph node，SLN）活检主要应用于临床阴性淋巴结的患者，而治疗性或完全性淋巴结清扫仍然是患者淋巴结活检阳性或可触及淋巴结时的标准外科治疗。靶向治疗和免疫治疗在辅助治疗中的疗效已被证实^[30-31]。淋巴结清扫提供的分期、基因及免疫微环境信息是精准化辅助治疗的基础，是否进行淋巴结清扫手术与使用辅助治疗密切相关^[32]。

3.2   免疫靶向治疗

化疗、靶向治疗和免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibition，ICI）的联合治疗是ARMM患者的重要治疗方法^[3]。尽管免疫疗法的应用越来越多，但目前仍未发现它是提高ARMM生存期的独立预测因素^[27]。随机对照试验表明，接受免疫治疗的ARMM患者比单纯化疗患者显示出更好的缓解率；然而，接受手术切除和ICI治疗的ARMM患者与接受手术切除但未接受ICI治疗患者相比，总生存率和疾病特异性生存率差异没有统计学意义^[12]。

ICI可以通过程序性死亡蛋白1（programmed death 1，PD-1）抗体（包括帕博利珠单抗和纳武利尤单抗）或细胞毒性T淋巴细胞抗原4（cytotoxic T-lymphocyte antigen 4，CTLA-4）抗体（如伊匹木单抗）来实现。上述2类单克隆抗体均是以T细胞介导的抗肿瘤免疫应答为作用靶点^[3]。纳武利尤单抗和伊匹木单抗可以联合使用，以改善晚期黑色素瘤患者的无进展生存期^[33]。一项对889例患者的汇总分析评估了纳武利尤单抗单独或与伊匹木单抗联合的疗效和安全性，结果显示对于不可切除或转移性黏膜黑色素瘤患者，单药治疗组的中位无进展生存期约为3个月，两药联合治疗组的中位无进展生存期约为6个月^[34]。此外，有研究评估了ICI疗法对ARMM的疗效，结果显示CTLA-4和PD-1抑制剂在转移性ARMM患者中的缓解率相当^[29]。

针对MAPK通路的靶向治疗在ARMM中也显示出较好的缓解率，该通路的异常激活涉及B-Raf原癌基因（B-Raf proto-oncogene，BRAF）V600突变及丝裂原活化蛋白激酶激酶（mitogen-activated protein kinase kinase，MEK）磷酸化，靶向治疗策略包括对BRAF（如维罗非尼、达拉非尼）或MEK（如曲美替尼、考比替尼）的抑制^[35-36]。无论是单独使用还是联合使用这些抑制剂，ARMM的缓解率均显著改善^[27]。MAPK通路靶向治疗适用于不可切除或转移性BRAF突变的黑色素瘤。值得注意的是，黏膜黑色素瘤发生BRAF突变的频率与皮肤黑色素瘤相比更低，突变位置也不相同，但非BRAF V600突变的发生率高于皮肤黑色素瘤^[37]。

此外，针对c-Kit突变的酪氨酸激酶抑制剂（如伊马替尼、索拉非尼、舒尼替尼）对ARMM的治疗有效^{[14, 38]}。Hodi等^[39]报道了伊马替尼对KIT突变直肠黑色素瘤患者的积极结果，Minor等^[40]报道KIT突变黑色素瘤患者接受舒尼替尼治疗后症状完全缓解。

3.3   其他治疗方法

除了免疫靶向治疗，目前临床上ARMM的辅助治疗方法还包括放疗、化疗等，这些辅助治疗对于分期较早的患者能降低术后局部复发率，对于分期较晚不可行手术治疗的患者可延长生存期。在过去的几十年中开发了一些辅助治疗方案，如α-干扰素免疫治疗、铯-117近距离放疗、达卡巴嗪和替莫唑胺化疗等。其中，α-干扰素用于治疗淋巴结阳性黏膜黑色素瘤，延长了患者的总生存期和无复发生存期^[41]；铯-117近距离放疗可以用于ARMM患者的姑息性出血控制^[33]；尽管缓解率非常低，但达卡巴嗪联合IL-2可用于转移性黑色素瘤治疗^[3]。

电化学疗法（electrochemotherapy，ECT）是一种有效的肿瘤消融方式，通过局部应用短时高压脉冲使细胞膜暂时不稳定，增加亲水性细胞毒性化疗药物（如博来霉素或顺铂）的渗透性。ECT还可以减少肿瘤血流，控制药物截留和血管闭锁，提高药物的有效性。Farricha等^[42]对ARMM患者的回顾性研究表明，ECT在疾病的局部控制方面是有效的，并能延长患者的总生存期。

4   ARMM的未来研究方向与挑战

ARMM的流行病学数据相对匮乏，目前仍缺乏系统性研究与多中心合作研究，影响了研究结果的普适性和临床应用。现有疗法的研究多集中于黑色素瘤的其他亚型，对ARMM的特异性疗效关注不足。临床试验中患者招募困难，加之疾病稀有性，使得相关研究进展缓慢。目前尚未发现ARMM的特异性生物标志物，导致疾病早期诊断和个体化治疗策略缺失。

许多基因在ARMM中具有中等突变频率，包括BARD1、SPTA1、MGA和BCR，但目前只有少数研究探索了非BRAF V600突变的分子机制。这些基因与其他恶性肿瘤的发生相关，但与ARMM的关系尚未见报道，今后可探索其能否成为ARMM潜在的治疗靶点。

未来ARMM相关研究应聚焦于以下方向：（1）发病机制包括基因突变、表观遗传学变化和肿瘤微环境的影响还需要进一步深入研究，以揭示其生物学特征；（2）探索影响黑色素瘤进展的关键信号通路，尤其是与免疫逃逸、转移和耐药性相关的机制研究；（3）发展新的生物标志物，采用液体活检等非侵入性技术进行肿瘤监测和疾病进展追踪，以实现早期诊断和预后评估，提高临床管理的有效性；（4）研发新型免疫疗法及靶向治疗药物，评估其有效性和安全性，尤其是在早期和局部晚期疾病患者中的效果；（5）积极探索ICI结合其他治疗方案（如化疗、放疗）的联合治疗策略。