由于人类大脑的高代谢活性，代谢废物的高效清除对于维持脑细胞内环境稳态必不可少。既往认为中枢神经系统缺乏淋巴组织。随着体内成像技术的发展，Iliff等^[1]使用实时双光子显微成像技术发现并证实了脑类淋巴系统（glymphatic system）的存在，后来又进一步发现了脑膜淋巴管（meningeal lymphatic vessel）。脑小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）是脑穿支小动脉、毛细血管和小静脉受损时发生的一系列综合征，认知障碍是CVSD最常见的症状之一^[2]。本文主要阐述了中枢淋巴系统的功能及其在CSVD相关认知障碍中的作用，为中枢淋巴系统在CSVD相关认知障碍诊断及治疗中的应用提供理论依据。

1   中枢淋巴系统的结构与功能、驱动因素及评估方法

1.1   中枢淋巴系统的结构与功能

1.1.1   脑类淋巴系统

Iliff等^[1]通过双光子激光扫描显微镜实时观测注入脑池的脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）中荧光示踪剂的流动途径，首次在小鼠中证实了分布于全脑的具有清除功能的脑类淋巴系统。CSF沿大脑表面动脉及穿支小动脉走行的血管周围间隙（paravascular space，PVS）流入脑实质，PVS由内侧的动脉血管平滑肌细胞和外侧的血管周围星形胶质细胞终足构成。CSF与间质液（interstitial fluid，ISF）在脑实质内进行代谢废物交换，最后将代谢废物运输至静脉的PVS并流出脑部。

1.1.2   脑膜淋巴管

硬脑膜上存在沿血管周围分布的管状结构^[3]。这些管状结构能够表达多种淋巴内皮细胞标志物，因其邻近硬脑膜窦和脑膜动脉，被命名为脑膜淋巴管。脑膜淋巴管网络是一个贯穿脑膜和脊髓膜的引流通路。CSF从大脑组织运输的代谢废物大部分沿着硬脑膜静脉窦进入脑膜淋巴管，然后直接流入颈深淋巴结；其他则经颅内神经周围通道进入鼻淋巴管，通过浅表颈部淋巴结后流入颈深淋巴结。脑膜淋巴管是ISF清除出脑的主要途径^[4]。

中枢淋巴系统可从中枢神经清除可溶性β淀粉样蛋白、tau蛋白、乳酸等^[5-6]，其清除能力受到分子大小的影响，这可能与星形胶质细胞终足的间隙大小有关^[7]。此外，其清除过程还与星形胶质细胞的信号转导存在交互作用^[8]。

1.2   中枢淋巴系统的驱动因素

中枢淋巴系统的驱动受多种因素的影响，包括睡眠、动脉搏动水平、呼吸相关的动脉搏动周期等。完整的睡眠结构是中枢淋巴系统发挥正常功能的前提。动物和人类研究均发现睡眠剥夺会损害大脑的分子清除能力，且一晚的清除受损不能被后续睡眠补偿^[9-10]。这也为阿尔茨海默病及帕金森病等与睡眠障碍密切相关疾病的治疗提供了研究方向。

中枢淋巴系统还与动脉搏动有关。当来自左心室的射血压力传输到蛛网膜下腔时，部分压力转化为CSF对流的动能，从而驱动CSF沿动脉周围间隙进入脑实质。动物研究表明，自发性高血压大鼠血管周围CSF-ISF交换速率减慢，中枢淋巴功能受到抑制^[11-12]。Mestre等^[13]则进一步证明了动脉壁的搏动与CSF流动节律相匹配，血压升高不会改变动脉的直径，但会通过影响动脉壁搏动从而减少PVS的净流量。上述研究结果共同表明，动脉搏动是中枢淋巴系统的关键驱动力。

呼吸相关的动脉搏动周期是中枢淋巴系统的另一个驱动因素。随着呼吸节律而增加的向心性静脉血液流动可增大静脉周围空间并驱动脑淋巴液流出^[14]。此外，有研究还报道了年龄、体位等因素对脑类淋巴功能的影响^[15-16]，相关结论还需要进一步的研究去证实。

1.3   中枢淋巴系统功能的影像学评估方法

目前临床上动态增强磁共振成像（dynamic contrast enhanced-MRI，DCE-MRI）仍是检测中枢淋巴功能的金标准，但由于需要体内注射造影剂难以在临床广泛开展，而近年来新兴的沿血管周围间隙弥散张量成像分析（diffusion tensor image-analysis along the perivascular space，DTI-ALPS）作为一种无创检查技术，可能具有更广泛的应用前景。

DTI-ALPS是一种使用弥散MRI来评估中枢淋巴系统活动的技术，通过弥散张量成像序列上相互垂直的神经纤维可以计算出DTI-ALPS指数^[17]。在侧脑室体水平面，投射纤维和联络纤维的走行与髓质小血管垂直（即与PVS垂直），投射纤维（z轴）和联络纤维（y轴）在PVS方向（x轴）的弥散率可以表示水分子在PVS中的弥散率。因此，DTI-ALPS指数是按平均弥散率的比值计算的：DTI-ALPS指数＝mean(Dx-proj, Dx-assoc)/mean(Dy-proj, Dz-assoc)，其中Dx_proj是投射纤维在x轴方向的扩散系数，Dx_asso是联合纤维在x轴方向的扩散系数，Dy_proj是投射纤维在y轴方向的扩散系数，Dz_assoc是联合纤维在z轴方向的扩散系数。DTI-ALPS指数能够反映类淋巴系统功能，指数降低代表PVS弥散率降低，提示中枢淋巴系统功能受损。Zhang等^[18]通过对比DTI-ALPS指数与DCE-MRI测得的中枢淋巴系统清除功能水平，发现两者存在显著相关性，提示非侵入性的DTI-ALPS指数可以较好地代表中枢淋巴系统清除功能。有研究发现轻度认知损伤和阿尔茨海默病患者的DTI-ALPS指数与CSF中β淀粉样蛋白水平呈负相关^[19]。此外，还有不少研究报道了DTI-ALPS指数与睡眠行为障碍^[20]、帕金森病^[21]、阻塞性睡眠呼吸暂停^[22]、睡眠持续时间^[23]和高血压^[24]的显著相关性。

中枢淋巴系统功能的其他无创评估指标还有PVS和白质游离水指数（free water in white matter index，FWI）等。PVS是ISF进出脑实质的主要渠道，运输不同的信号分子并清除神经系统中的毒素。PVS增大与中枢淋巴系统恶化有关，是CSF停滞的信号^[25]。目前已开发了自动化程序来评估PVS负荷标记物，例如PVS计数和PVS体积等。脑实质间质室含水量可通过FWI来估计，在白质中，该测量值代表轴突周围细胞外空间的自由水指数。研究表明，它通过突出液体停滞和细胞外液积聚的区域间接反映淋巴功能。白质区域的FWI升高表明ISF清除中断，标志着淋巴功能障碍^[26]。

2   中枢淋巴系统在CSVD相关认知障碍中的病理机制

CSVD主要病理特征包括腔隙性脑梗死、脑白质高信号（white matter hyperintensity，WMH）、脑微出血、PVS扩大等，目前认为与动脉粥样硬化、慢性缺血/低灌注、血管内皮功能障碍、慢性低度炎症、组织间液回流障碍、血脑屏障破坏、遗传因素等相关^[27]。CSVD是血管性认知障碍的主要病因，患者常表现出执行功能障碍、信息处理速度减慢及记忆力下降等特征性损害^[28-29]。近年来发现CVSD相关认知障碍的发生机制可能与中枢淋巴系统清除功能受损有关^[30]，包括血脑屏障损伤、蛋白质稳态失衡和聚集异常、脑血流动力学障碍及慢性低灌注、免疫保护及神经炎症调节障碍、睡眠与衰老等。

2.1   血脑屏障损伤

血脑屏障破坏所导致的β淀粉样蛋白转运受损目前已被证明是CSVD相关认知障碍的重要发病机制之一^[31]。研究发现，血脑屏障和中枢淋巴系统在间质溶质转运和清除方面形成互补机制。特异性外排转运蛋白协助代谢废物如β淀粉样蛋白和tau蛋白穿过局部血脑屏障，而超过血脑屏障运输能力的过量蛋白质则通过胶质淋巴管和脑膜淋巴管清除。中枢淋巴系统功能障碍造成星形胶质细胞终足水通道蛋白4（aquaporin 4，AQP4）的极性丢失及沿PVS的反应性星形胶质细胞异常增生，进而导致血脑屏障功能受损；同时，血脑屏障破坏使血浆成分（如纤维蛋白原）渗入脑实质，激活小胶质细胞释放促炎因子，抑制AQP4极化并压缩PVS空间，削弱脑类淋巴清除能力^[32-33]。芳烃受体信号的激活可能扰乱血脑屏障的昼夜节律功能，损害中枢淋巴系统功能^[34]。由此可见，中枢淋巴系统功能障碍和血脑屏障破坏形成恶性循环，共同加重CSVD的负担。

2.2   蛋白质稳态和聚集

蛋白质稳态失衡和异常聚集是导致CSVD的另一原因，最显著的是脑淀粉样血管病以及伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性脑动脉病（cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL）^[35-36]。两者分别表现为脑小血管壁β淀粉样蛋白和颗粒状嗜锇物质的沉积，从而导致脑小血管的增厚、管腔狭窄、血管结构破坏和微动脉瘤形成。中枢淋巴系统是脑内异常聚集蛋白清除的关键通路。在动物实验中观察到，中枢淋巴系统清除障碍增加了脑内蛋白的异常沉积，异常沉积的蛋白被转运到CSF中反过来损害中枢淋巴系统功能，提示蛋白质异常沉积和中枢淋巴系统功能之间的相互毒性作用^{[3, 37]}。同时，有研究发现错误折叠和聚集的蛋白质存在朊病毒样的扩散模式，这与神经影像学所反映的中枢淋巴系统流动方向相吻合^[38]。因此，通过调控中枢淋巴系统促进蛋白质清除和聚集之间恢复平衡有望成为CSVD治疗的新策略。

2.3   脑血流动力学障碍及慢性低灌注

血流动力学障碍具体表现为脑血管搏动性下降、脑血流量降低，是CSVD进展的基础^[39]。脑血管搏动是CSF流入脑实质并在CSF-ISF间交换的重要动力，脑血管搏动性下降、脑血流量降低使淋巴系统的流入和流出均受到显著抑制，影响有害废物代谢，造成认知下降^[40-41]。

同时，脑血管搏动性下降、脑血流量降低还会导致脑慢性低灌注。研究显示，慢性低灌注是导致CSVD的另一常见且关键的机制^[42]，并与CSVD影像学特征之一的WMH关系密切^[43]。大量研究表明WMH体积与患者认知功能下降的严重程度呈正相关，并且WMH体积越大患痴呆的风险越高^[44-46]。而动物实验结果证明慢性低灌注导致小鼠中枢淋巴功能受损先于脑白质损伤和认知障碍，这是因为慢性低灌注会影响AQP4的极性，影响中枢淋巴系统功能，导致代谢废物堆积，加剧脑内炎症反应及氧化应激，最终导致白质脱髓鞘及认知功能下降^[47-48]。

2.4   免疫保护及神经炎症调节障碍

脑类淋巴组织不仅在废物引流清除中起关键作用，还可通过抗原呈递、免疫细胞活化及减少神经炎症反应发挥神经保护作用^[49]。神经元受损时释放抗原，经脑膜淋巴管引流至颈深淋巴结，树突状细胞识别抗原后激活T细胞、B细胞，免疫细胞随后经淋巴管进入血液循环并浸润大脑，发挥促炎或抗炎作用^[50]。在CSVD患者中，慢性炎症会影响中枢淋巴系统的功能状态，使液体流动和代谢废物清除功能受损，进而影响认知功能^[51]。中枢淋巴功能障碍亦可加重中枢神经系统炎症反应。与野生型小鼠相比，AQP4基因敲除小鼠在大脑中动脉闭塞后24、72 h均表现出炎症反应加重、神经元丢失增加；同时，在慢性脑缺血过程中，AQP4敲除小鼠具有更严重的脑萎缩和更多的神经元丢失，以及星形胶质细胞增殖和神经胶质瘢痕形成受损^[52]。中枢淋巴系统和中枢神经系统慢性炎症之间形成恶性循环，最终导致CSVD患者认知功能的持续恶化。

2.5   睡眠与衰老的影响

睡眠障碍是CSVD患者病程中的常见症状，主要表现为入睡困难、睡眠维持困难、觉醒次数增多等睡眠片段化和睡眠效率低下。与CSVD相关的睡眠障碍可分为呼吸性与非呼吸性睡眠障碍，前者以睡眠低通气为主要表现，后者则以睡眠剥夺、日间思睡、入睡困难、觉醒次数增多、早醒等为主要表现。睡眠时，细胞外间隙扩大，减轻了CSF流入细胞间的阻力，且AQP4极性分布比日间活动时增强^[53]。睡眠质量差则会损害脑类淋巴系统，导致神经炎症和代谢废物的积累。长期睡眠剥夺的大鼠会表现出记忆力下降，同时其海马及皮质区域β淀粉样蛋白增多，病理表现类似于阿尔茨海默病，而增加大鼠的慢波睡眠可加速β淀粉样蛋白的清除，明显改善大鼠的记忆力与学习能力^[38]。

约80%的65岁以上老年人和几乎所有90岁以上老年人都有CSVD的临床或影像学表现^[54]，而类淋巴系统功能也表现出年龄相关性损伤。动物实验研究结果表明，与青年小鼠比较，老年小鼠类淋巴系统功能显著下降^[16]。高龄引起类淋巴系统功能损伤的可能原因有年龄相关的AQP4去极化、脑膜淋巴管损伤、动脉硬化和顺应性降低等。Zhou等^[55]通过对老年患者行鞘内注射造影剂，证明了老年患者的类淋巴系统和脑膜淋巴管均明显受损。同时，随着年龄增长，脑膜淋巴管的完整性和CSF引流功能也发生了退变^[56]。总之，随着年龄增长，中枢淋巴系统功能发生损伤，影响代谢废物的清除能力，引起认知障碍。

3   基于中枢淋巴系统的潜在治疗方法

鉴于中枢淋巴系统在血管性认知障碍中的重要作用，目前已有众多基于提高中枢淋巴系统功能以改善认知功能的研究。有动物实验发现冰片可以通过提高淋巴管的通透性和内径、降低脑膜中一氧化氮的水平刺激淋巴管收缩，增加脑膜中叉头框C2蛋白（forkhead box C2，FOXC2）和淋巴管内皮透明质酸受体1（lymphatic vessel endothelial hyaluronic acid receptor 1，LYVE-1）的水平刺激淋巴管生成，进而增强脑膜淋巴引流，加速大脑中代谢废物的淋巴清除，改善小鼠的认知功能^[57]。同时有研究表明，阿托伐他汀可以通过改善大鼠硬膜下血肿引起的脑膜淋巴管水肿，促进血肿吸收^[58]。还有研究通过向老年小鼠腹腔内注射干扰素γ中和抗体缓解与年龄相关的淋巴功能障碍，提示脑淋巴的免疫驱动损伤可以作为血管性认知障碍的潜在治疗靶点^[59]。

此外，动物实验发现40 Hz闪烁光可通过平衡型核苷转运蛋白2介导的腺苷释放和腺苷A2A受体激活，增加AQP4极化表达和血管运动，进而增强清醒小鼠的淋巴系统流动^[8]。另有研究发现血管生长因子C（vascular endothelial growth factor C，VEGFC）和血管内皮生长因子受体3（vascular endothelial growth factor receptor 3，VEGFR3）在脑膜淋巴管的生成过程中至关重要，在向延髓池注入携带有VEGFC基因的腺病毒后，老年小鼠的认知功能得到明显改善^[60]，提示VEGFC-VEGFR3通路可作为通过中枢淋巴系统改善认知功能的治疗靶点。

基于睡眠对中枢淋巴系统的作用，有动物研究发现羟基丁酸钠（一种已知可增强慢波睡眠的药物）治疗可增加血管周围AQP4极化^[61]。褪黑素可能通过调节昼夜节律蛋白的表达、维持AQP4极化的昼夜节律、恢复淋巴系统功能来改善抑郁样小鼠认知障碍^[62]。

一项全基因组关联研究发现，rs12146713（NUAK1）C等位基因变异与患者较低的平均DTI-ALPS指数及较慢的平均DTI-ALPS指数升高相关，该基因的表达随着年龄增长而升高，这可能与淋巴系统活性的年龄依赖性下降有关；中老年个体中rs6012259（SULF2）变异还与平均DTI-ALPS指数的更快下降有关，提示该基因座可能主要影响老年人的淋巴功能障碍；此外还发现rs4757810（NAV2）可能在生命早期淋巴系统的发育和晚年淋巴功能障碍的加剧中发挥不利作用^[63]。未来可将上述基因位点及下游通路作为靶点，探索可改善类淋巴功能的药物。

4   结语

尽管近年来关于中枢淋巴系统与CSVD的研究取得许多进展，但仍存在以下局限：（1）动物模型难以完全模拟人类CSVD病理；（2）影像学技术（如DTI-ALPS）评估的灵敏度和特异度需进一步验证；（3）靶向治疗的长期安全性及转化潜力尚未明确。未来需结合多组学技术和纵向临床研究，深入解析淋巴-血管-免疫网络的交互机制，推动精准治疗策略的开发。相信随着研究的不断深入，中枢淋巴系统有望作为新的靶点，为CSVD相关认知障碍的诊治策略带来新的希望。