Primary dedifferentiated liposarcoma of the lung: a case report and literature review
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Keywords:
- lung neoplasms /
- liposarcoma /
- dedifferentiated liposarcoma /
- mouse double minute 2
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1 病例资料
患者女，58岁。4个多月前受凉后出现咳嗽症状，伴少量白色黏液痰。9 d前无明显诱因出现胸背部钝痛，活动后及深吸气时明显，偶感胸闷、气促，活动后及深吸气时明显。胸部增强CT检查结果示：右肺门占位（肺癌）伴阻塞性肺不张，累及右肺动脉。胸部增强CT动脉期矢状面重建的最大密度投影图见右侧肺门肿块，大小约60 mm×35 mm，侵犯右肺下动脉主干近端，其远端分支变细小（图 1），右肺下叶支气管闭塞，右肺下叶不张，气管、纵隔右偏，提示右肺门占位累及右肺动脉伴阻塞性肺不张。患者入院后积极完善相关检查，排除相关手术禁忌，于2021年1月29日在全麻下行右全肺恶性肿瘤根治术。术中见肿块位于右肺门区，大小约60 mm×35 mm，可推动，胸壁未见转移性结节。离断下肺韧带，解剖肺门，见肿物与右肺动脉干、下叶静脉结合紧密，遂行右肺切除术。患者术后恢复可。术后未给予任何辅助治疗。随访25个月，患者情况良好，胸部CT检查未见肿瘤复发及远处转移。
图 1 胸部增强CT动脉期矢状面重建图像右侧肺门肿块侵犯右肺下动脉主干近端（箭头所示），远端分支变细小.CT：计算机断层扫描.
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术后病理H-E染色低倍镜下见肿瘤呈浸润性生长，侵犯支气管及血管，与周围肺组织分界尚清，肿瘤细胞疏密相间，梭形细胞呈束状或编织状排列，密集区呈鱼骨样排列，可见出血、坏死及黏液样变性，间质血管丰富呈裂隙状及鸡爪状。高倍镜下肿瘤细胞主要呈梭形，胞质淡染，细胞核呈圆形、卵圆形，大而深染，异型明显，核分裂象＞10个/10个高倍视野。周围区域见胶原纤维中的脂肪组织呈叶状分布，脂肪空泡大小不一，个别细胞核大、深染，轻度异型，呈非典型性脂肪瘤样肿瘤（atypical lipomatous tumor，ALT）/高分化脂肪肉瘤（well-differentiated liposarcoma，WDLPS）样改变（图 2A~2D）。考虑为去分化脂肪肉瘤（dedifferentiated liposarcoma，DDLPS），去分化成分为高级别纤维肉瘤。
图 2 术后病理检查、免疫组织化学染色及荧光原位杂交检测结果A: 肿瘤侵犯支气管(苏木精-伊红染色, 4×); B: 肿瘤与周围肺组织分界尚清(苏木精-伊红染色, 4×); C: 肿瘤细胞异型性明显, 核分裂象易见(苏木精-伊红染色, 10×); D: 脂肪空泡大小不一, 个别细胞核大、深染, 轻度异型(苏木精-伊红染色, 10×); E: MDM2核阳性(免疫组织化学EnVision法染色, 10×); F: MDM2基因点状扩增(荧光原位杂交检测, 100×).MDM2:鼠双微体同源基因2.下载:
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免疫组织化学染色示波形蛋白（vimentin）、鼠双微体同源基因2（mouse double minute 2，MDM2）（图 2E）、p16、组蛋白H3第27位赖氨酸甲基化修饰（H3K27me）阳性，上皮细胞膜抗原（epithelial membrane antigen，EMA）、KP-1、磷酸葡萄糖变位酶1（phosphoglucomutase 1，PGM-1）部分阳性，肌酸激酶、甲状腺转录因子1、平滑肌肌动蛋白、结蛋白（desmin）、钙调蛋白结合蛋白（caldesmon）、S100、性别决定区Y框蛋白10（sex-determining region Y-related HMG-box 10，SOX10）、HMB45、CD31、CD34、STAT6、Bcl-6、肌原性分化蛋白1（myogenic differentiation 1，MyoD1）、成肌蛋白（myogenin）、钙视网膜蛋白（calretinin）、肾母细胞瘤蛋白1（Wilms tumor 1，WT1）、细胞角蛋白5/6、雌激素受体、孕激素受体等均阴性，Ki-67增殖指数约30%。荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization，FISH）检测示MDM2基因呈扩增状态（图 2F）。
2 讨论
DDLPS是一种ALT/WDLPS，表现为不同组织学级别的原发性或复发性肉瘤，好发于腹膜后，少数发生于四肢及睾丸，发生在肺部的DDLPS绝大多数为转移源性，肺原发性DDLPS罕见。以“肺原发性脂肪肉瘤”“原发性肺肉瘤”“primary pulmonary liposarcoma”“primary pulmonary sarcoma”为关键词检索中国知网、万方和PubMed数据库，截至2022年1月，在检索到的26篇个案及综述中，共报道肺原发性脂肪肉瘤30例，其中DDLPS仅2例（表 1）[1-2]。
已报道的肺原发性DDLPS中，1例为女性，49岁，临床表现为咳嗽、发热和劳力性呼吸困难，胸部CT检查显示左肺下叶肿块。另1例为男性，74岁，临床表现为颈部疼痛、咳嗽、咯血和食欲不振，MRI检查显示肿块位于肺门/肺内，毗邻左主支气管和血管。本例为女性，58岁，临床表现为胸痛，胸部增强CT检查示肿瘤位于右肺门，累及右主支气管和肺动脉，伴阻塞性肺不张。肿瘤大体通常为多结节状肿块，有黄色或灰黄色的ALT/WDLPS区域及实性的肉瘤样区域，质硬或韧，常伴出血坏死。镜下常由分化较好的ALT/WDLPS及去分化成分构成，免疫组织化学染色显示肿瘤细胞常表达MDM2、细胞周期蛋白依赖性激酶4（cyclin-dependent kinase 4，CDK4）、p16，去分化成分则表达相应的分化标志物。去分化成分多为多形性未分化肉瘤样或纤维肉瘤样，可含有异源性成分如横纹肌肉瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤，部分病例中ALT/WDLPS成分很少或缺如[3]。已报道的2例肺原发性DDLPS病例去分化成分1例为多形性未分化肉瘤，另1例为横纹肌肉瘤和软骨肉瘤，本例去分化成分为高级别纤维肉瘤。通过FISH检测MDM2基因扩增是诊断DDLPS的金标准[4]。MDM2是DDLPS最常见的扩增基因，表达率几乎达100%。已报道的2例肺原发性DDLPS中有1例经过FISH检测出MDM2基因扩增，本例经FISH检测也发现有MDM2基因扩增。
本例肺原发性DDLPS需与内膜肉瘤相鉴别，内膜肉瘤同样有MDM2基因扩增，但肺动脉内膜肉瘤主要呈腔内生长，临床症状与影像学表现常导致肺栓塞的错误诊断[5]，随后阻塞局部血管，肿瘤栓子向远端播散。本例患者无呼吸困难、咳嗽、咯血等类似肺栓塞的临床表现，影像学及大体检查显示肿瘤主体不在肺动脉腔内生长，而位于肺门，边缘累及肺动脉，结合临床表现、影像学及病理检查结果可排除肺动脉内膜肉瘤的诊断。
DDLPS也需与黏液纤维肉瘤、多形性未分化肉瘤、多形性脂肪肉瘤和黏液样脂肪肉瘤相鉴别。这几种肉瘤均缺乏经典的ALT/WDLPS成分，FISH检测无MDM2基因扩增。
手术切除是DDLPS的首选治疗方法。关于术后放疗及化疗是否有效，目前尚无相关诊疗指南及共识。单药蒽环类药物治疗及蒽环类药物联合治疗是治疗晚期或不可切除DDLPS的首选用药。MDM2抑制剂、CDK4抑制剂和相关的靶向治疗药物也逐渐成为研究热点[6]。已报道的2例肺原发性DDLPS分别随访12个月和16个月，预后良好，均未见肿瘤复发及远处转移。本例随访25个月，患者情况良好，未见肿瘤复发及远处转移。DDLPS的局部复发率超过40%，远处转移率为15%~20%[7]。研究表明发生部位是DDLPS最重要的预后因素，发生于四肢的DDLPS预后要好于发生在腹膜后及胸腔内的DDLPS，导致患者死亡的主要原因仍与局部复发相关[8]。术中病变组织是否完整切除是影响术后是否复发的重要因素。
肺原发性DDLPS极为罕见，经FISH检测证实有MDM2基因扩增的肺原发性DDLPS国内尚未见报道。本例患者术前检查仅见右肺占位，无肿瘤病史，以去分化成分为主，免疫组织化学染色显示MDM2、p16阳性表达，FISH检测显示MDM2基因扩增，综合以上临床表现、影像学资料及病理检查结果，最终诊断为肺原发性DDLPS。本例肿瘤侵犯支气管及周围脂肪组织，而与邻近肺组织分界尚清，推测肿瘤来源可能与支气管相关。
致谢: 感谢复旦大学附属肿瘤医院病理科专家会诊！ -
图 1 胸部增强CT动脉期矢状面重建图像
右侧肺门肿块侵犯右肺下动脉主干近端（箭头所示），远端分支变细小.CT：计算机断层扫描.
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图 2 术后病理检查、免疫组织化学染色及荧光原位杂交检测结果
A: 肿瘤侵犯支气管(苏木精-伊红染色, 4×); B: 肿瘤与周围肺组织分界尚清(苏木精-伊红染色, 4×); C: 肿瘤细胞异型性明显, 核分裂象易见(苏木精-伊红染色, 10×); D: 脂肪空泡大小不一, 个别细胞核大、深染, 轻度异型(苏木精-伊红染色, 10×); E: MDM2核阳性(免疫组织化学EnVision法染色, 10×); F: MDM2基因点状扩增(荧光原位杂交检测, 100×).MDM2:鼠双微体同源基因2.
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[1] LODDENKEMPER C, PÉREZ-CANTO A, LESCHBER G, et al. Primary dedifferentiated liposarcoma of the lung[J]. Histopathology, 2005, 46(6): 710-712. DOI: 10.1111/j.1365-2559.2005.02041.x. [2] LONGANO A, DUGUESCLIN A, MITCHELL C. Primary dedifferentiated liposarcoma of the lung with rhabdomyoblastic and chrondroblastic differentiation[J]. Histopathology, 2015, 67(6): 923-925. DOI: 10.1111/his.12410. [3] SCIOT R. MDM2 amplified sarcomas: a literature review[J]. Diagnostics (Basel), 2021, 11(3): 496. DOI: 10.3390/diagnostics11030496. [4] CREYTENS D, VAN GORP J, SPEEL E J, et al. Characterization of the 12q amplicons in lipomatous soft tissue tumors by multiplex ligation-dependent probe amplification-based copy number analysis[J]. Anticancer Res, 2015, 35(4): 1835-1842. [5] WYLER VON BALLMOOS M C, CHAN E Y, REARDON M J. Imaging and surgical treatment of primary pulmonary artery sarcoma[J]. Int J Cardiovasc Imaging, 2019, 35(8): 1429-1433. DOI: 10.1007/s10554-018-1489-8. [6] GAHVARI Z, PARKES A. Dedifferentiated liposarcoma: systemic therapy options[J]. Curr Treat Options Oncol, 2020, 21(2): 15. DOI: 10.1007/s11864-020-0705-7. [7] World Health Organization. WHO classification of tumours of soft tissue and bone[M]. 5th ed, Lyon: IARC Press, 2020: 39-41. [8] LAHAT G, TUVIN D, WEI C, et al. New perspectives for staging and prognosis in soft tissue sarcoma[J]. Ann Surg Oncol, 2008, 15(10): 2739-2748. DOI: 10.1245/s10434-008-9970-6.
