乳腺癌的发病率和死亡率在全球范围内呈快速增长趋势^[1]。三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）指缺乏雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）和人表皮生长因子受体2（human epiderma growth factor receptor 2，HER-2）扩增的乳腺癌类型，约占乳腺癌总类型的15%~20%，具有侵袭性高、复发转移快、治疗难度大、病死率高等特点^[2-3]。当前，手术和化疗仍是早期TNBC的主要治疗方式，新辅助治疗对于TNBC尤为重要，不仅能使肿瘤降期、为手术方式提供更多选择，还能指导后续治疗。研究表明，获得病理完全缓解（pathologic complete response，pCR）的患者预后更佳^[4-5]。近年来，免疫抑制剂在TNBC中的应用日益受到重视，其重心正从晚期乳腺癌逐步延伸至早期治疗领域。本研究回顾性分析2018年1月1日至2024年1月1日在中国人民解放军总医院第五医学中心接受程序性死亡蛋白1（programmed death-1，PD-1）抑制剂联合化疗新辅助治疗的TNBC患者资料，以期为TNBC患者新辅助治疗方案的选择提供参考数据。

1   资料和方法

1.1   病例筛选

于中国人民解放军总医院第五医学中心电子病历系统中调阅2018年1月1日至2024年1月1日接受新辅助治疗的928例乳腺癌患者资料。其中TNBC共140例，排除病例资料不完整者13例，余127例中，18例接受AT（多柔比星+紫杉醇）方案新辅助治疗，17例接受AT-NP（多柔比星+紫杉醇序贯长春瑞滨+卡铂）方案，46例接受TP（紫杉醇+卡铂）方案，40例接受TP+PD-1抑制剂（紫杉醇+卡铂+帕博利珠单抗）方案，6例接受其他方案。入组标准：（1）经病理检查确诊为浸润性乳腺癌，免疫组织化学染色证实ER、PR、HER-2均无扩增表达，即TNBC；（2）接受术前新辅助治疗，方案为TP或TP+PD-1抑制剂；（3）具有明确的初治临床TNM分期；（4）新辅助治疗后行规范化手术治疗；（5）能取得新辅助治疗前及术后病理资料。排除标准：（1）临床TNM分期为Ⅳ期；（2）新辅助治疗药物使用剂量低于按体表面积计算剂量的50%；（3）新辅助治疗少于4个周期。本研究为回顾性研究，经解放军总医院医学伦理委员会审核批准（KY-2025-1-13-1）。通过入排标准，最终筛选86例患者纳入分析，其中46例接受TP方案新辅助治疗（TP组），40例接受TP+PD-1抑制剂方案新辅助治疗（TP+PD-1抑制剂组）。

1.2   治疗方案及评价标准

TP方案使用紫杉醇白蛋白结合型和卡铂，均按照患者实际身高、体重计算体表面积，计算给药剂量（紫杉醇白蛋白结合型：260 mg/m²；卡铂：AUC 6 mg·mL^－1·min^－1）；PD-1抑制剂使用帕博利珠单抗，给药剂量为200 mg。每个周期均为21 d，在第1天给药。患者新辅助治疗期间均预防性给予升白细胞药、止吐等治疗。每2个周期通过彩色超声及MRI检查评估1次临床缓解情况，根据实体瘤疗效评价标准1.1版^[6]进行评估，分为完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（partial response，PR）、疾病进展（progressive disease，PD）和疾病稳定（stable disease，SD），客观缓解率（objective response rate，ORR）＝（CR例数+PR例数）/总例数×100%。采用美国卫生和公共服务部常见不良反应评价标准5.0版^[7]进行不良反应评价。新辅助治疗后给予手术治疗，根据术后病理结果评估病理缓解情况，pCR定义为乳腺原发灶和腋窝淋巴结手术标本病理检查无浸润性肿瘤细胞残余。术后TP+PD-1抑制剂方案组继续给予PD-1抑制剂满1年，TP组未达pCR的患者根据乳腺癌易感基因1/2（breast cancer susceptibility gene 1/2，BRCA1/2）检测是否有突变给予口服卡培他滨节拍疗法1年或奥拉帕利1年加强治疗。

1.3   数据收集

收集患者确诊时的临床及病理资料，包括年龄、临床TNM分期、月经状态、家族史、组织学分级、Ki-67表达情况；6周期新辅助治疗后指标，包括临床缓解情况、病理缓解情况和不良反应。术后通过门诊或电话随访至2024年12月31日，以获得患者复发转移、死亡信息。生存时间从患者初次确诊开始计算，总生存期（overall survival，OS）定义为患者确诊乳腺癌开始直至死亡或最后一次随访时间，无病生存期（disease-free survival，DFS）定义为患者确诊乳腺癌开始至疾病复发、出现新病灶或任何原因导致死亡的时间。

1.4   统计学处理

应用SPSS 22软件进行数据分析。分类资料和等级资料均采用例数和百分数表示，组间比较分别采用χ²检验和秩和检验。计量资料不服从正态分布，采用中位数和范围表示，组间比较采用Kruskal-Wallis检验。采用多因素logistic逐步回归方法分析新辅助治疗疗效的独立影响因素，采用Kaplan-Meier法进行生存分析。检验水准（α）为0.05。

2   结果

2.1   基线资料

共86例TNBC患者纳入分析，TP+PD-1抑制剂组40例，TP组46例。两组患者年龄、月经状态、家族史、临床T分期和N分期、组织学分级等基线资料比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。见表 1。

2.2   新辅助治疗疗效和不良反应

TP+PD-1抑制剂组新辅助治疗后临床评估CR 2例，PR 36例，SD 2例，PD 0例，ORR为95.0%（38/40）；有26例患者手术时达到pCR（65.0%）。TP组新辅助治疗后临床评估CR 5例，PR 37例，SD 3例，PD 1例，ORR为91.3%（42/46）；有20例患者手术时达到pCR（43.5%）。两组的ORR差异无统计学意义（P＝0.351），但TP+PD-1抑制剂组pCR率高于TP组（P＝0.047）。

化疗相关不良反应主要为肝功能损害、消化道反应和粒细胞下降，其中TP+PD-1抑制剂组分别发生6、4、15例，TP组分别发生8、5、9例，两组化疗相关不良反应发生率差异无统计学意义（62.5% vs 47.8%，P＞0.05）；化疗相关不良反应主要为Ⅰ~Ⅱ度，其中TP组有2例发生Ⅳ度粒细胞降低伴发热。TP+PD-1抑制剂组发生免疫相关性损伤3例（7.5%），包括间质性肺炎2例、甲状腺功能异常1例，均为轻度。

至随访结束，TP+PD-1抑制剂组出现肺转移并死亡2例（OS分别为24.67个月和20.43个月）；TP组出现远处转移8例，其中死亡4例，2例因肺转移死亡（OS分别为36.97个月和20.63个月），1例因脑转移死亡（OS为18.3个月），1例因骨转移合并肺转移死亡（OS为44.03个月）。两组的DFS和OS差异均无统计学意义（P＝0.176、0.986），见图 1。

图  1  TP+PD-1抑制剂组和TP组三阴性乳腺癌患者无病生存期（A）和总生存期（B）比较

TP+PD-1抑制剂组接受紫杉醇+卡铂+帕博利珠单抗方案新辅助治疗，TP组接受紫杉醇+卡铂方案新辅助治疗. PD-1：程序性死亡蛋白1.

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2.3   新辅助治疗后pCR的影响因素

根据新辅助治疗疗效，将患者分为pCR组和非pCR组，对两组患者的临床特征进行单因素分析发现，Ki-67表达和新辅助治疗方案是pCR的影响因素（均P＜0.05），而年龄、月经状态、家族史、组织学分级、临床T分期和N分期均不是pCR的影响因素（均P＞0.05），见表 2。多因素logistic逐步回归分析发现，Ki-67表达、治疗方案是新辅助治疗后pCR的影响因素（OR＝3.382，95%CI 1.290~8.868，P＝0.013；OR＝2.524，95%CI 1.013~6.285，P＝0.047）。

至随访结束，pCR组出现远处转移并死亡1例，非pCR组出现远处转移8例、死亡5例。pCR组DFS高于非pCR组（P＝0.031），但OS与非pCR组相比差异无统计学意义（P＝0.087），见图 2。

图  2  新辅助治疗后pCR组和非pCR组三阴性乳腺癌患者的无病生存期（A）和总生存期（B）比较

pCR：病理完全缓解.

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3   讨论

TNBC因侵袭性高、进展快、缺少靶向治疗药物，一直是同等临床分期乳腺癌中预后最差的类型，且相较其他分子分型，治疗手段更为单一。早期TNBC患者进行术前新辅助治疗是提高治疗效果的重要措施，且pCR率高于其他类型乳腺癌，较高的pCR率通常与更优的预后相关^[8-9]。因此，如何改善TNBC新辅助治疗的疗效，提高pCR率是目前研究的重点。

蒽环联合紫杉类药物依然是TNBC化疗的标准方案，但铂类的加入能够进一步提高pCR率^[10]。NeoCART研究结果显示，与8个周期的AC-T（多柔比星+环磷酰胺序贯紫杉醇方案）相比，6周期的TP方案可以将TNBC患者新辅助治疗的pCR率由38.6%提高到61.4%，绝对获益提高22.8%^[11]。近年研究表明，新辅助治疗可通过引起免疫原性细胞死亡和解除肿瘤细胞对免疫系统的影响两种机制，协同免疫治疗攻击肿瘤^[12]。因此，为提高pCR率，化疗联合免疫治疗成为TNBC新辅助治疗的重要选择。研究显示，TNBC比其他类型乳腺癌具有更高的程序性细胞死亡配体1（programmed death ligand 1，PD-L1）表达水平^[13]。因此，以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫治疗药物越来越多地被用于治疗早期和晚期TNBC^[14-15]。PD-1/PD-L1抑制剂联合新辅助治疗也成为目前TNBC治疗的主要研究方向之一。KEYNOTE-522研究结果显示，对TNBC新辅助治疗时在8周期TP-AC（紫杉醇+卡铂序贯多柔比星+环磷酰胺）基础上增加PD-1抑制剂可显著提高患者的pCR率（由51.2%提高至64.8%），术后继续使用帕博利珠单抗可以进一步改善患者的无事件生存期（event free survival，EFS）^[16]。本研究结果显示，TNBC新辅助治疗单用TP方案获得的pCR率为43.5%，联用TP+PD-1抑制剂获得的pCR率为65.0%，表明联合免疫治疗后能明显提高pCR率，与KEYNOTE-522研究结果^[16]基本一致。同时，与KEYNOTE-522研究^[16]相比，本研究中化疗周期数从8周期缩短为6周期，减少了化疗相关不良反应，并提前进入手术阶段。从疗效来看，TP+PD-1抑制组的DFS和OS与TP组相比虽然未达到统计学意义，但已表现出潜在优势趋势。新辅助治疗获得pCR的患者DFS明显优于未获得pCR的患者，OS也具有潜在优势。

TP+PD-1抑制剂和TP两种新辅助治疗方案的不良反应主要包括肝功能损害、消化道反应和粒细胞下降，发生率差异无统计学意义。TP+PD-1抑制剂组发生免疫相关性损伤3例（包括间质性肺炎2例、甲状腺功能异常1例），均为轻度，经对症治疗后好转。因此，TP联合PD-1抑制剂方案是可耐受的、安全的，这与已发表的研究结果^[17]类似。临床应用时需关注患者甲状腺功能异常、肺部炎症、结肠炎、内分泌异常等基础疾病，对发现此类异常的患者，可将免疫治疗药物适当减量或停用，以规避严重不良反应。

本研究多因素logistic回归分析显示，新辅助治疗方案及Ki-67表达水平是pCR的独立影响因素，而肿瘤大小（T分期）、腋窝淋巴结有无转移（N分期）与pCR无显著关联。Chen等^[18]的meta分析结果表明，Ki-67高表达患者往往对新辅助治疗敏感，且pCR率更高。El Rahman等^[19]的研究也显示Ki-67表达水平与pCR相关，但其他因素如治疗方案和周期、临床分期及肿瘤位置等对pCR的影响尚不明确。另有研究认为肿瘤大小也是pCR的独立影响因素^[20]，术后淋巴结转移个数与pCR呈负相关^[21]。

综上所述，6周期TP+PD-1抑制剂较6周期TP方案能够提高TNBC患者新辅助治疗的pCR率，且不良反应可控，可作为TNBC新辅助治疗的优选方案。Ki-67表达可作为pCR的预测指标，Ki-67表达越高获得pCR概率越高。经新辅助治疗获得pCR的患者具有更佳的DFS。本研究存在一些局限性：（1）本研究是一项单中心、小样本的回顾性研究，可能存在选择性偏倚；（2）随访时间较短，生存分析结果可靠性不足，今后还需更长时间的随访，获得更加准确的生存数据。