患儿男，年龄为12岁1个月，因“多饮多尿1年，下肢酸痛1周、加重伴乏力2 d”，于2021年6月27日收入我院。2021年6月27日患儿至我院儿科就诊，血生化检查示血钾1.7 mmol/L、尿素14.6 mmol/L、肌酐280 μmol/L，尿常规示蛋白质弱阳性，心电图示T波改变、ST段缩短。曾在7岁时行鼻息肉切除术，转归良好；1年前可疑“腰部外伤”史，未处理。否认家族性肾脏疾病、周期性麻痹病史。入院体格检查：血压116/66 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，BMI 27.3 kg/m²；颈下、腋窝及腹股沟可见色素沉着；腹膨隆，腹壁柔软；双肾区无叩痛；四肢肌力2级。实验室检查：尿比重1.004，尿渗透压186.7 mmol/L，尿酸碱度7.0，尿蛋白/尿肌酐428.4 mg/g，尿微量白蛋白/尿肌酐18 mg/g，尿α1微球蛋白21.1 mg/L，尿β2微球蛋白26.10 mg/L，24 h尿蛋白量518.4 mg，24 h尿钾78.7 mmol，尿轻链κ 18.8 mg/L，尿轻链λ 9.31 mg/L，尿转铁蛋白1.9 mg/L，尿IgG 3.8 mg/L；血白细胞计数19.57×10⁹/L，中性粒细胞比例0.81，淋巴细胞比例0.12，血小板计数443×10⁹/L，红细胞计数3.53×10¹²/L，血红蛋白93 g/L，CRP 56.10 mg/L，血清淀粉样蛋白A 182.00 mg/L，血清降钙素原0.13 ng/mL，转铁蛋白2.5 g/L，铁蛋白137.42 µg/L，维生素B₁₂ 327.5 pg/mL，糖化血红蛋白5.8%，血糖6.0 mmol/L，血尿素12.0 mmol/L，血肌酐225 μmol/L，血尿酸319 μmol/L，血二氧化碳结合力17 mmol/L，血钠144 mmol/L，血钾2.9 mmol/L，血氯107 mmol/L，血钙2.28 mmol/L，血胱抑素C 2.36 mg/L；估算的肾小球滤过率53.4 mL/(min·1.73 m²)。超声检查示双肾动脉起始部血流阻力指数升高；双侧肾上腺及双肾CT增强检查未见异常；心电图可见T-U融合，Q-T间期延长。

患儿多饮、多尿1年，但体型无消瘦，血糖、糖化血红蛋白无升高，糖尿病暂可排除。患儿轻度贫血，但铁代谢、维生素B₁₂水平正常，营养性贫血可排除，且无外伤失血、家族遗传性贫血病史。此次主因下肢酸痛、乏力就诊，心电图提示T波改变，血生化提示血钾明显降低，考虑低血钾引起神经肌肉和心脏兴奋性降低，进而导致下肢酸痛、乏力及心电图改变，且血白细胞计数、中性粒细胞比例及CRP等细菌感染指标升高，进一步加重了低钾血症。患儿无钾摄入不足、钾丢失过多及引起钾细胞内转移的疾病等病史，考虑遗传性疾病可能大。在监护人签署知情同意书后，抽取患儿及其父母外周血送北京迈基诺基因科技有限责任公司医学检验所行基因检测，利用GenCap全外显子基因捕获探针V4.0行高通量测序，并对可疑突变位点进行Sanger测序验证。高通量测序和Sanger测序验证发现，患儿肾结合蛋白4(nephrocystin 4，NPHP4)基因c.175C＞T和c.810+2T＞A突变(图 1)，根据美国医学遗传学与基因组学学会指南^[1]，以上2个突变均判定为致病性突变。结合患儿有多饮、多尿和贫血等肾消耗病(nephronophthisis，NPHP)的典型症状，最终诊断为NPHP4基因突变致少年型NPHP、慢性肾脏病G3a期。

图 1 患儿及其父母基因Sanger测序图 A：患儿及其父亲NPHP4基因c.175C＞T(p.R59X)突变，其母亲该位点正常(红色箭头所示为该基因位点)；B：患儿及其母亲NPHP4基因c.810+2T＞A(splicing)突变，其父亲该位点正常(红色箭头所示为该基因位点). 所测基因组为参考基因组的反向互补序列. NPHP4：肾结合蛋白4.

住院期间给予阿洛西林4 g/次，每8 h静脉滴注1次，共治疗10 d；骨化三醇胶丸0.25 μg/次，每日1次口服；复方α-酮酸薄衣片2.52 g/次，每日3次口服；碳酸钙D3片1.5 g/次，每日1次咀嚼服用；枸橼酸钾口服液30 mL/次，每日3次口服；氯化钾缓释片1 g/次，每日3次口服，口服补钾过程中监测血清钾浓度，并调整含氯化钾液体静脉滴注的剂量。经治疗后，患儿下肢酸痛及乏力症状消失，于2021年7月9日出院。出院前复查尿渗透压272.2 mmol/L，比重1.006，酸碱度7.0；血常规及感染指标恢复正常；血尿素11.1 mmoL/L，血肌酐194 μmol/L，血钾3.9 mmol/L，胱抑素C 2.58 mg/L，二氧化碳结合力23.4 mmol/L。出院后患儿口服枸橼酸钾口服液、骨化三醇胶丸、复方α-酮酸薄衣片及碳酸钙D3片维持治疗(剂量同前)，每隔2个月至儿科门诊随访，截至2023年8月5日，复查相关结果范围为血钾2.6~4.4 mmol/L，血尿素7.7~13.1 mmoL/L，血肌酐161~248 μmol/L，血红蛋白88~109 g/L，尿常规无异常。患儿肾功能、酸碱失衡和电解质紊乱逐渐改善，临床症状消失且未再复发，后嘱患儿继续口服药物维持治疗，每年随访复查。

NPHP是一种罕见的常染色体隐性遗传性慢性间质性囊肿性肾病，是导致青少年及儿童终末期肾病最常见的遗传因素^[2]。NPHP主要临床特点为多饮、多尿、继发性遗尿和贫血^[3]。临床上根据进入终末期肾病的年龄，将NPHP分为婴幼儿型、少年型、青年型，分别于平均年龄1、13、19岁进展至终末期肾病^[4]。在慢性肾脏病早期阶段，NPHP的临床症状难以察觉，病史可能有多饮、多尿或继发性遗尿，尿液检查可提示肾脏浓缩功能缺陷[晨尿渗透压＜400 mmol/L]，后期会逐渐出现严重贫血、生长迟缓和高血压^[5]。肾脏超声检查在早期亦无特异性变化，随着疾病进展，肾脏体积逐渐变小，回声增强，会出现皮质髓质囊肿。NPHP除肾脏受累，也可有视网膜色素变性、小脑蚓部发育不良、肝纤维化、内脏反位、眼球运动障碍和骨骼发育异常，这些肾外表现还见于Senior-Loken综合征、Joubert综合征、Meckel-Gruber综合征、Sensenbrenner综合征和Jeune综合征等，其中Meckel-Gruber综合征是NPHP最严重的表现，特征为枕部脑膨出、肝纤维化、小眼畸形和多指畸形，可导致死亡^[6]。NPHP需通过肾活检或基因检测来确诊。早期诊断、密切随访及对症支持性治疗与护理是治疗终末期肾病和相关并发症的主要手段^[7]。本例患儿12岁有可察觉的临床表现，现尚未进展为终末期肾病，需继续随访，对症治疗。

目前明确导致NPHP的基因有26个，其中NPHP1最常见，占20%，尚有约2/3的病例致病基因不明确^[8]。NPHP4基因也是NPHP致病基因，其定位于染色体1p36，在进化中高度保守，长度超过130 kb，由30个外显子组成，编码蛋白含有1 426个氨基酸残基^[9]。其致病点定位于极化细胞的初级纤毛和皮质肌动蛋白细胞骨架，于分裂细胞中则定位于中心体，与纤毛过度区功能的损害相关，可与p130(Cas)、张力蛋白和丝蛋白相互作用^[10-11]。

截至2023年8月31日，通过ClinVar数据库检索到的NPHP4基因共有1 535种突变，其中致病性及可疑致病性突变共147种，有解读标准的突变有109种(共156例病例)^[12]。在156例病例中，缺失突变、置换突变最多，占比分别为45.51%、44.23%。本例患儿NPHP4基因c.175C＞T(p.R59X)突变来自患儿父亲，为无义突变，可能导致基因功能丧失，该突变在正常人群数据库中的频率为0.000 012 7，为低频变异，已有该位点隐性遗传的病例报道^[13]；c.810+2T＞A(splicing)突变来自患儿母亲，为剪接突变，可能导致氨基酸改变及基因功能丧失，且与另一突变组成复合杂合突变，尚未见该位点突变的报道。在156例病例中，独立诊断为NPHP或肾损害90例，独立诊断为Senior-Loken综合征或视网膜损害7例，诊断NPHP合并Senior-Loken综合征17例，其他诊断包括染色体1p36缺失综合征3例、Harel-Yoon综合征1例、Cerebello-oculo-renal综合征合并不孕不育症1例、神经发育异常1例、原发性扩张型心肌病合并听力异常和肌张力低下1例，未提供诊断或诊断不明的有35例。综上所述，NPHP4基因突变主要会引起肾脏损害，且部分会引发视网膜病变，少数会引起神经发育异常、听力异常、不孕不育、心肌病或肌张力低下等。

NPHP的发病机制目前尚不完全明确，多数NPHP相关基因参与编码纤毛、基底或中心体的组成，NPHP和纤毛的关联在病理中得到证实。初级纤毛是疾病过程的核心，初级纤毛在肾单位中的功能作用尚不完全清楚，最初认为纤毛上的相关蛋白能够感知尿液的流动，纤毛的偏转能够刺激钙离子通过多囊蛋白进入细胞，从而进一步调节下游信号通路^[14]。NPHP涉及的其他分子途径还包括平面细胞极性、cAMP信号通路、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白通路等。NPHP相关基因表达的蛋白产物相互连接成大分子复合物，形成病变的纤毛蛋白复合体，影响纤毛的生成和功能，进而出现NPHP相关的肾脏囊性病变及临床症状^[15]。NPHP按照疾病的进展可分为早期和晚期。在NPHP早期，随着炎症反应、少量中性粒细胞或单核细胞的浸润，可出现肾间质纤维化。节段性肾小管基底膜增厚导致肾小管扭曲萎缩，远端肾小管有局灶憩室样突起。肾小球通常是正常的，但肾小球周围可能会发生纤维化，可累及肾小球束，导致肾小球局灶性或全局性塌陷和肾小球退化。在NPHP晚期，肾小管可表现为基底膜萎缩和增厚，远端小管常有囊性扩张，肾小球可能塌陷、周围纤维化，电子显微镜下可见肾小管基底膜增殖、变厚和折叠^[16]。功能不全的肾小管不能浓缩尿液，导致患者表现为多尿、多饮、夜尿和微量蛋白尿^[17]。

NPHP是儿童和青少年不明原因肾衰竭的原因之一，该病最终不可避免地会进入终末期肾病。但该病起病隐匿，临床表现缺乏特异性，早期诊断困难。所以，儿童和青少年出现不明原因肾脏损害，伴或不伴视网膜、神经系统、骨骼发育异常等表现时，应考虑到NPHP可能性，建议行基因检测以明确诊断，并尽早治疗。该病目前无特异性治疗手段，主要采取对症治疗以尽量延缓终末期肾病出现时间。有肾外受累表现时，需至相关专科进一步诊治。如进入慢性肾衰竭阶段，需规律随访，行肾脏超声以监测肾脏囊肿改变，评估眼底，并定期监测肝肾功能。对于肾衰竭患者，肾移植是目前最为理想的治疗手段，应确定肾替代治疗的最佳时机，尽早行肾移植治疗。