2025, Vol. 46
2. 海军军医大学(第二军医大学)第三附属医院肝外四科, 上海 200438;
3. 海军军医大学(第二军医大学)第三附属医院临床研究院, 上海 200438
2. Department of Hepatic Surgery (Ⅳ), The Third Affiliated Hospital of Naval Medical University (Second Military Medical University), Shanghai 200438, China;
3. Clinical Research Institute, The Third Affiliated Hospital of Naval Medical University (Second Military Medical University), Shanghai 200438, China
肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是全球高发的恶性肿瘤，WHO国际癌症研究中心数据显示，2022年全球新发肝癌约87万例，其中我国患者约占42.5%[1]。据2022年国家癌症中心数据显示，我国肝癌死亡率位居第2，目前肝癌总体预后仍不理想[2]。因肝脉管的解剖学特点和HCC的生物学特性，导致脉管系统极易受侵犯形成癌栓，特别是门静脉癌栓（portal vein tumor thrombus，PVTT），其发生率高达44%~62.2%[3]。根据巴塞罗那临床肝癌（Barcelona clinic liver cancer，BCLC）分期[4]，将合并PVTT的HCC患者归入BCLC分期C期，不能行根治性手术。而根据中国肝癌分期（China liver cancer staging，CNLC）方案，合并有PVTT的HCC处于CNLC Ⅲa期，多数情况下不宜首选手术切除，尤其合并门静脉主干癌栓的患者，建议行肝动脉插管化疗栓塞术（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）或TACE联合系统治疗为主的非手术治疗[2]。
转化治疗旨在使不适合手术切除的HCC患者，经干预后获得手术切除的机会，从而实现患者的长期生存[2]。HCC合并PVTT的患者是转化治疗的重要目标人群。而目前针对潜在的目标治疗人群和有前景的治疗方案仍存有争议，本文综述了近年的相关研究，期望改善患者预后。
1 HCC合并PVTT转化治疗的潜在目标人群HCC合并PVTT不可切除的原因主要包括2个方面：（1）外科手术层面上的不可切除，包括肝脏肿瘤本身手术切除困难、肝功能储备不足和患者全身情况欠佳等；（2）肿瘤学层面上的不可切除，即手术技术可切除，但患者生存无明显获益。外科手术层面上的不可切除和晚期HCC的转化治疗相似，故不赘述；而合并PVTT的晚期HCC多数情况下不宜首选手术切除属于肿瘤学层面，其与PVTT的分型密切相关，预后也因癌栓部位而异。
目前国际上普遍采用的PVTT分型包括日本的Vp分型与中国的程氏分型，与Vp分型相比，程氏分型能准确区分门静脉Ⅲ级分支癌栓，同时将肠系膜上静脉癌栓纳入分型考虑之内。在欧美国家以BCLC分期为标准，将HCC合并PVTT归入进展期（BCLC分期C期），推荐分子靶向药物索拉非尼作为主要治疗药物[5]。程氏分型更适合我国患者，其将PVTT根据癌栓侵犯范围分为Ⅰ~Ⅳ型及Ⅰ0型：Ⅰ型癌栓，侵犯肝叶或肝段的门静脉分支；Ⅱ型癌栓，侵犯至门静脉左支或右支；Ⅲ型癌栓，侵犯至门静脉主干；Ⅳ型癌栓，侵犯至肠系膜上静脉；Ⅰ0型癌栓：术后病理诊断微血管癌栓[6-7]。
目前研究认为癌栓未侵犯至门静脉主干，选择手术切除较非手术治疗患者的预后更佳，即当肿瘤和PVTT位于肝脏同侧或半肝，原发肿瘤可切除，且PVTT分型为程氏分型Ⅰ/Ⅱ型，可行手术同时切除原发肿瘤和癌栓，术后辅以积极抗肿瘤治疗，效果较好，总生存期（overall survival，OS）为18~50个月[8-10]，因此其不是转化治疗的潜在目标人群。而PVTT延伸至门静脉主干的患者，肝切除术后的OS仅有6~10个月[11-12]，因此，合并程式分型Ⅲ/Ⅳ型PVTT的HCC患者，尤其是肝内肿瘤手术可切除的患者，是转化治疗主要的潜在目标人群。
2 HCC合并PVTT转化治疗方案的制订合并PVTT不可切除HCC的转化治疗，在以肝功能为基础的前提下，注重多学科的联合治疗，改善患者的客观缓解率（objective response rate，ORR），提高转化切除率，延长生存期。
2.1 肝动脉灌注化疗（hepatic artery infusion chemotherapy，HAIC）HAIC对合并PVTT的HCC患者有良好的转化治疗潜力，已被日本肝病学会指南推荐为一线治疗方法[13-14]。一项多中心的随机对照试验结果显示，HAIC组的OS（14.9个月vs 7.2个月）和ORR（27.6% vs 3.4%）优于索拉非尼单药治疗组[15]。
以HAIC为主的联合治疗方案在临床应用更加广泛，在转化治疗方面也有较大潜力。一项纳入52例不可切除的晚期HCC患者的回顾性研究表明，三维适形放射治疗联合HAIC治疗合并PVTT的HCC后，28.12%的患者可转化治疗成功，术后有更好的生存获益[16]；另一项纳入247例病例的随机对照试验发现，与索拉非尼单药相比，索拉非尼联合HAIC（FOLFOX灌注方案）显著提高了HCC合并PVTT患者的中位OS（13.37个月vs 7.13个月）[17]。虽然目前仍缺乏大样本的转化治疗临床研究，但以HAIC为主的联合治疗方案体现出了良好的应用前景。
2.2 TACETACE已成为治疗不可切除HCC合并PVTT的主要方法之一[18]，有研究报道TACE治疗HCC合并Ⅲ型PVTT患者的效果明显好于索拉菲尼和手术切除[19]。一项纳入125例患者的回顾性研究结果显示，TACE治疗HCC合并PVTT患者安全有效，并可显著提高中位OS（7.4个月）[20]；一项纳入8项研究的meta分析显示，与保守治疗相比，TACE可延长HCC合并PVTT患者的OS[21]。
以TACE为主的联合治疗方案同样也显示出较大优势。一项随机对照试验结果显示，与TACE+索拉非尼联合方案相比，射频消融+TACE+索拉非尼三联方案治疗HCC合并Ⅰ/Ⅱ型PVTT的中位OS更长（468 d vs 219 d），且并发症发生率无差异[22]。一项倾向性评分研究表明，与TACE治疗相比，TACE联合射频消融治疗HCC合并PVTT患者（尤其是Ⅲ型PVTT），可获得更好的生存[23]。另一项研究表明，与TACE单独治疗相比，TACE联合索拉非尼可改善乙肝相关性HCC合并PVTT患者的OS（13个月vs 6个月，P＜0.001）[24]。以上研究结果均提示，以TACE为主的联合治疗有一定的优势。而治疗方案的顺序不同也会表现出疗效差异，与TACE后序贯放射治疗（以下简称放疗）相比，放疗后序贯TACE可使合并Ⅲ/Ⅳ型PVTT的HCC获得更好的中位生存期（13.2个月vs 7.4个月）[25]。另外，Min等[26]研究表明，HCC合并Ⅲ型PVTT的患者是TACE术后发生肝功能衰竭的独立危险因素之一。综上所述，在行TACE时需要对患者进行全面的评估，以选择合适的治疗方案，从而提高转化治疗的成功率。
2.3 放疗放疗包括外放疗和内放疗，适用于晚期HCC合并PVTT的转化治疗。
2.3.1 外放疗外放疗利用放疗设备产生的射线（光子或粒子）从体外进入体内对肿瘤进行照射，HCC和PVTT均对放疗敏感。一项随机对照研究报道，术前放疗可使20.7%的HCC合并PVTT患者出现部分缓解，且显著降低死亡率和复发率[27]。另一项研究显示，在肝切除术前行放疗可显著降低HCC复发率和HCC相关死亡率，并且在45例HCC合并Ⅲ型PVTT的患者中有12例患者在放疗后PVTT的侵犯范围显著缩小，其中6例患者PVTT的侵犯范围缩小至门静脉同侧，实现了降期[28]。
伽玛刀是立体定向放射外科的主要治疗手段，其钴-60产生的伽玛射线一次性大剂量精确地聚焦照射病灶，使其产生局灶性坏死而达到治疗癌栓的目的。一项回顾性研究报道，HCC合并PVTT患者接受伽马刀治疗的OS优于姑息性治疗（6.1个月vs 3.0个月，P＝0.003）[29]。而针对Ⅱ~Ⅳ期PVTT患者，伽马刀治疗患者的OS优于TACE；且伽马刀联合TACE治疗患者的OS优于仅行TACE治疗的患者[30]。以上研究体现了伽马刀治疗在HCC合并PVTT患者转化治疗上的应用前景。
放疗的范围应取决于原发灶大小和与PVTT的距离。Wu等[31]认为，原发性肝病的范围较小（＜5 cm）且与PVTT相邻时可把原发灶与PVTT都计算在肿瘤大体体积之内，放疗范围则以肿瘤大体体积为主。而Im等[32]建议，当原发灶体积小且与PVTT紧邻时则同时行放疗，而当原发灶体积大且距PVTT较远时则单独行PVTT放疗。这提示，对于放疗靶区的确定应当结合CT、MR图像融合等技术确定原发灶体积大小及与PVTT的毗邻关系。相关指南也建议原发灶小且紧邻PVTT的患者建议行原发灶和PVTT的放疗，而原发灶大并远离PVTT的患者建议考虑单独PVTT区域的放疗[7]。
2.3.2 内放疗选择性内放疗又称为经导管动脉放疗栓塞术（transcatheter arterial radioembolization，TARE），是通过将放射性微球灌注到肿瘤供血血管，利用其产生的电离辐射，达到对肿瘤的杀伤效果。目前以钇-90为代表的TARE安全有效，并且已确定为HCC的治疗选择之一[33]。一项纳入17项研究的meta分析表明，钇-90放射栓塞治疗HCC合并PVTT安全有效[34]。另有研究发现, 行钇-90放射栓塞治疗后有29.4%的患者成功降期并接受供肝移植[35]。碘-125粒子植入是另一种研究较多的内放疗。Yang等[36]研究表明，HCC合并PVTT的患者行TACE联合碘-125粒子植入较单独行TACE治疗具有更好的可行性、安全性和有效性。
2.4 区域性治疗HCC合并PVTT患者的区域性治疗包括射频消融、门静脉支架植入术等方法。
Habib VesOpen射频消融导管是一种新型腔内双极导管，可经皮经门静脉引入、置入电极后局部消融PVTT，可使患者术后8周肿瘤癌栓减少或消失，且安全可靠，有望成为HCC合并PVTT的有效治疗方式之一[37]。门静脉支架植入术能够降低门静脉压力，恢复门静脉血流灌注，改善HCC合并PVTT患者的肝功能，还能为患者接受其他转化治疗争取机会[7]。Lu等[38]研究结果表明，通过对25例HCC合并PVTT患者行门静脉支架植入术，60%的患者肝功能归为Child-Pugh A级。提示门静脉支架植入术可能为后续的转化治疗争取机会。
2.5 系统药物治疗 2.5.1 化学药物治疗、靶向治疗与免疫治疗化学药物治疗、靶向治疗与免疫治疗是系统药物治疗的主力军。Goyal等[39]研究表明，奥沙利铂联合索拉非尼治疗HCC合并PVTT患者在肿瘤控制率与生存时间上都取得较好的效果。而近年来靶向治疗联合免疫治疗的研究不断涌现，为不可切除的HCC合并PVTT的患者带来了新的治疗机会。Huang等[40]研究结果显示，仑伐替尼联合程序性死亡受体1（programmed death-1，PD-1）治疗HCC合并PVTT患者的ORR为54.5%，高于HCC未合并PVTT的患者（ORR为32.8%）。Tsai等[41]的一项真实世界研究表明，应用PD-1抑制剂后大血管癌栓的ORR为52.9%，且其生存期明显长于无应答者（11.1个月vs 3.9个月）。由于肿瘤血栓的高反应率和良好的生存结果，PD-1抑制剂的免疫治疗可能是HCC合并PVTT的可行治疗选择。He等[17]研究结果显示，HAIC联合索拉非尼治疗HCC合并PVTT患者的总有效率显著优于索拉非尼单药治疗，且联合治疗组有12.8%的患者成功转化。而另一项回顾性研究[42]结果也显示, 仑伐替尼、特瑞普利单抗和HAIC三联治疗较仑伐替尼单药可获得更高的ORR（59.2% vs 9.3%，实体肿瘤疗效评价标准）和转化切除率（12.7% vs 0），同样证明了靶向治疗联合免疫治疗能够提高转化效果。同时多纳非尼在临床上也是晚期HCC患者治疗的一线靶向药物，且在改善OS方面优于索拉非尼，在中国晚期HCC患者中具有良好的安全性和耐受性[43]。He等[44]的回顾性研究表明，多纳非尼治疗晚期HCC患者较仑伐替尼显示出更高的ORR和更好的肿瘤局部控制率。联合方案的制订至关重要，其在HCC合并PVTT患者的转化治疗中显示出一定的潜力。
2.5.2 抗病毒治疗HBV是其相关HCC发生、发展、复发、死亡的重要危险因素。抗病毒治疗有助于减少术后复发及改善HCC患者生存。治疗HBV相关HCC药物主要包括核苷（酸）类似物（nucleotide analogue，NUC）、干扰素。一项纳入27项研究的meta分析系统性回顾了拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦等不同种类NUC对HCC的预防作用，结果显示抗病毒药物的使用可以显著减少HCC的发生[45]。另有一项回顾性队列研究对330例接受肝活检的HBV携带者的HCC发生率进行分析，结果显示接受聚乙二醇干扰素治疗者比接受NUC治疗者HCC发生率低（P＝0.011）[46]。乙肝相关HCC合并PVTT患者，放疗有较好的转化治疗效果，但同时可能出现HBV再激活，预防性抗病毒治疗可有效降低再激活风险[47]。
3 小结与展望迄今为止，使不可切除HCC合并PVTT的患者达到可切除范畴仍是患者获得远期生存甚至临床治愈的关键步骤。因此，转化治疗给该类患者带来了新的希望。至2024年7月，美国临床试验注册库（https://clinicaltrials.gov）中关于不可切除HCC合并PVTT的在研研究有16项（表 1），其中TACE+放疗+靶向治疗+免疫治疗有3项、TACE+HAIC+靶向/免疫治疗2项、TACE+射频消融1项、TACE+门静脉支架置入1项、TACE+靶向治疗1项、HAIC+靶向治疗+免疫治疗4项、放疗+靶向治疗+免疫治疗4项。可见区域性治疗联合靶向治疗与免疫治疗仍是目前研究的重点，然而不可切除HCC合并PVTT患者的转化治疗尚没有明确的高级别的循证医学证据，对其治疗效果仍处于探索阶段。因此，目前仍需强调联合多学科的综合治疗手段，以更好地实现转化效果，从而改善不可切除HCC合并PVTT患者的生活质量。
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表 1 美国临床试验注册库中关于HCC合并PVTT的在研研究 Tab 1 Ongoing research studies on HCC with PVTT in ClinicalTrials.gov |
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