根据中国国家癌症中心的统计数据，2022年中国原发性肝癌新发病人数为36.77万例，在所有癌症新发病人数中排第4位（仅次于肺癌、结肠癌和甲状腺癌），发病率居各类癌症的第5位（仅次于肺癌、女性乳腺癌、甲状腺癌和结肠癌），原发性肝癌的死亡人数高达31.65万，在死亡人数和死亡率方面仅次于肺癌^[1]。肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是原发性肝癌的常见病理类型，为全球癌症死亡的第3大原因，其5年相对存活率约为18%^[2]。WHO数据显示，全球每年新增HCC病例约75万例，其中超过70% 的患者确诊时病情已至晚期，治疗难度大，患者预后较差^[3]。

在选择治疗方案和进行预后评估时，肝癌的分期是非常重要的指标。中国肝癌分期（China liver cancer staging，CNLC）分为CNLCⅠa、Ⅰb、Ⅱa、Ⅱb、Ⅲa、Ⅲb和Ⅳ期^[4]。目前，HCC的主要治疗方法包括手术治疗、消融治疗、血管内介入治疗、放射治疗、系统性抗肿瘤治疗和中医药治疗等。对于肝脏储备功能良好的早期和部分中期HCC（CNLCⅠa期、Ⅰb期和Ⅱa期）患者，手术切除是首选治疗方法，术后中位总生存期（overall survival，OS）可超过5年^[5-6]。然而，对于中晚期（CNLCⅡb期和CNLC Ⅲa期）HCC患者，非手术的局部或全身治疗是主要的治疗方法，术后复发率高且预后较差^[7-8]。因此，转化治疗的目的就是将不可切除的HCC转化为可手术切除并提高手术切除率及远期生存率，从而提高患者的总体生存率和生活质量^[9]。

HCC的转化治疗方式主要包括肝动脉插管化疗栓塞术（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）、肝动脉灌注化疗（hepatic artery infusion chemotherapy，HAIC）、局部消融治疗、分子靶向药物治疗、免疫治疗和体外放射化疗等^[4]。研究表明，靶向治疗和免疫治疗的快速发展进一步扩大了晚期HCC一线治疗的范围^[10]。酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）和血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）等靶向治疗药物通过精确定位和抑制肿瘤细胞的特定分子靶点，有效抑制肿瘤的生长和血管生成，在精确杀伤肿瘤的同时减少了对正常组织的伤害^[11]。研究表明，将TKI类（如索拉非尼、仑伐替尼等）药物应用于晚期HCC的转化治疗，在肿瘤成功缩小后再进行根治性手术切除或射频消融，可为患者带来明显的生存益处^[12]。程序性死亡受体配体1（programmed death-ligand 1，PD-L1）抑制剂（如纳武单抗、帕博利珠单抗）等免疫治疗药物则通过激活肿瘤免疫反应，利用患者自身的免疫细胞杀伤肿瘤^[13]。

除了单药治疗方案外，靶向治疗和免疫治疗药物相结合的系统治疗方案已成为不可切除或中晚期HCC的关键治疗方案，同时也是潜在可切除HCC转化治疗的重要方式之一^[14]。一项针对晚期不可切除HCC患者的前瞻性研究初步评估显示，患者接受TKI与免疫检查点抑制剂联合方案（仑伐替尼+帕博利珠单抗）进行转化治疗后，客观反应率达46%，中位OS达22个月^[15]。本文旨在综述靶向治疗和免疫治疗在HCC一线、二线治疗中的最新研究进展，探讨其在提高患者生存率和生活质量方面的作用。

索拉非尼是一种能够抑制细胞内和细胞表面多种激酶的多激酶抑制剂，作为首个获美国FDA批准用于晚期HCC的一线系统治疗药物，显著改善了晚期HCC患者生存率。Asia-Pacific试验^[16]证实，索拉非尼能将不可手术切除的HCC转化为可手术切除状态，成为不可切除HCC患者首选治疗方法。一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的3期试验纳入602例未接受过系统治疗且肝功能Child-Pugh A级的HCC患者，随机分为索拉非尼治疗组和安慰剂组，结果显示索拉非尼治疗组患者的中位OS和疾病进展时间较安慰剂组明显延长（10.7个月vs 7.9个月，5.5个月vs 2.8个月）^[17]。在安全性方面，3~4级相关不良事件包括手足皮肤反应（10.7%）、腹泻（6.0%）和疲劳（3.4%）等^[17-18]。然而，索拉非尼并非对所有患者有效，有被其他更具优势的治疗药物或方案所取代的趋势。

多纳非尼是低分子量多靶点口服多激酶抑制剂类抗肿瘤药物，通过抑制肿瘤生长因子（如VEGFR、血小板源性生长因子等）活性发挥抗肿瘤作用。目前，中国已批准其用于治疗无法手术且此前未接受过全身抗肿瘤治疗的HCC患者^[4]。有研究纳入668例不可切除或转移、Child-Pugh评分≤7分且无系统治疗史的HCC患者，按1∶1的比例随机分为多纳非尼治疗组和索拉非尼治疗组，结果显示多纳非尼治疗组患者中位OS、无进展生存期（progression-free survival，PFS）均优于索拉非尼治疗组（12.1个月vs 10.3个月、3.7个月vs 3.6个月），客观缓解率（objective response rate，ORR）、疾病控制率（disease control rate，DCR）均高于索拉非尼治疗组（4.6% vs 2.7%、30.8% vs 28.7%），且3~4级相关不良事件发生率低于索拉非尼治疗组（38% vs 50%），显示出多纳非尼在安全性与耐受性方面的优势^[19]。

仑伐替尼是一种多靶点激酶抑制剂，适用于不适合手术切除的HCC患者^[4]。一项3期临床试验^[11]，分别将478例、476例未接受治疗的晚期HCC患者纳入仑伐替尼治疗组、索拉非尼治疗组，对比两者的治疗效果。该研究结果显示，仑伐替尼治疗组的中位OS优于索拉非尼治疗组（13.6个月vs 12.3个月）；在安全性方面，两个治疗组均出现了如高血压、腹泻、食欲下降、掌跖红斑感觉不良综合征等常见的3~4级相关不良事件，但总体而言，仑伐替尼在耐受性上与索拉非尼具有可比性。另一项3期临床试验（REFLECT研究）^[20]结果显示，对于不可切除的HCC患者，仑伐替尼在提高患者生活质量方面优于索拉非尼。基于以上研究结果，2019年美国国立综合癌症网络发布的指南中，已将仑伐替尼纳为晚期HCC的一线靶向分子治疗推荐药物^[21]。

一项3期临床试验（IMbrave150研究）^[22]纳入了501例符合条件的中晚期HCC患者，随机分为阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗组（n＝336）与索拉非尼治疗组（n＝165），结果显示阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗组患者中位OS（19.2个月vs 13.4个月）、PFS（6.9个月vs 4.3个月）均明显长于索拉非尼治疗组（均P＜0.001）；在安全性方面，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗组与索拉非尼治疗组的3~4级不良事件发生率（43% vs 46%）相似。阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗已获批作为未接受过全身系统性治疗的不可切除HCC患者的一线治疗策略^[4]。未来仍需进一步深入研究阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗在不同肝癌亚型及个体差异下的精准应用模式，优化该治疗方案的安全性管理策略。

信迪利单抗体联合贝伐珠单抗已在我国获批用于未经系统抗肿瘤治疗且不可切除或已转移HCC患者的一线治疗策略^[4]。ORIENT-32临床试验^[23]纳入了571例未曾接受过全身治疗、不可切除或转移的HCC患者，随机分为信迪利单抗联合贝伐珠单抗治疗组（n＝380）与索拉非尼单药治疗组（n＝191），研究结果显示联合治疗组的中位PFS（4.6个月vs 2.8个月，P＜0.000 1）、中位OS（未达到vs 10.4个月，P＜0.000 1）均明显优于索拉非尼单药治疗组。从安全性角度分析，联合治疗组与索拉非尼组发生的3~4级不良事件有高血压、掌跖红斑感觉不良综合征，发生率分别为14%（55/380）vs 6%（11/185）、0 vs 12%（22/185），严重不良事件发生率分别为32%（123/380）和19%（36/185）。这种联合治疗方案通过免疫调节与抗血管生成的协同作用机制，改变肿瘤微环境，使得部分原本不可切除HCC的肿瘤生物学行为发生有利转变，实现肿瘤降期甚至转化切除，从而显著改善患者的长期生存预后和生活质量。

瑞戈非尼作为一种TKI，已获批用于索拉非尼治疗失败后的晚期HCC患者，是首个在晚期HCC二线治疗中被证实可使中位OS获益的药物^[24]。在国际多中心3期临床试验（RESORCE研究）^[25]中，将索拉非尼治疗后病情进展的HCC患者分组后分别予以安慰剂和瑞戈非尼治疗，结果显示瑞戈非尼治疗组患者的中位OS优于安慰剂组（10.6个月vs 7.8个月）；安全性方面，瑞戈非尼组、安慰剂组患者最常见的3~4级不良事件是高血压（15% vs 5%）、手足皮肤反应（13% vs 1%）、疲劳（9% vs 5%）和腹泻（3% vs 0）。后续研究可着重优化瑞戈非尼与其他治疗方式的联合策略，提升患者耐受性，更好地发挥其在HCC转化治疗中的潜力。

阿帕替尼是口服小分子TKI，其对一线系统性治疗失败或不耐受的晚期HCC患者疗效显著^[4]。一项3期临床试验^[26]结果显示，与安慰剂组相比，阿帕替尼治疗组晚期HCC患者的中位OS长（8.7个月vs 6.8个月），死亡风险降低21.5%，疾病进展风险降低52.9%，提示阿帕替尼在抗肿瘤活性与转化治疗HCC中具有潜力。在安全性方面，常见3~4级不良事件如高血压、手足综合征、血小板异常在阿帕替尼治疗组的发生率分别为28%、18%、13%，均高于安慰剂组（2%、0、1%），阿帕替尼能通过抑制肿瘤血管生成及相关通路，减轻部分患者肿瘤负荷、改变生物学特性，有望实现肿瘤降期或让患者重获根治性治疗机会。

卡博替尼作为TKI，可抑制多个信号通路，进而抑制肿瘤生长与转移。在3期临床试验（CELESTLAL）^[27]中，707例晚期HCC患者被随机分为卡博替尼治疗组和安慰剂组，结果显示，卡博替尼治疗组患者的中位OS[10.2个月vs 8.0个月，HR＝0.76（95% CI 0.63~0.92），P＝0.005]、PFS[5.2个月vs 1.9个月，HR＝0.44（95% CI 0.36~0.52），P＜0.001]、ORR（4% vs＜1%，P＝0.009）均优于安慰剂组。在安全性方面，卡博替尼组与安慰剂组患者最常见的3~4级不良事件是掌跖红斑感觉不良综合征（17% vs 0%）、高血压（16% vs 2%）、天冬氨酸转氨酶水平升高（12% vs 7%）、疲劳（10% vs 4%）和腹泻（10% vs 2%），但卡博替尼能减轻部分晚期HCC患者肿瘤负荷、改变生物学行为，为HCC转化治疗提供了可能。

纳武利尤单抗作为免疫检查点抑制剂，能够阻断程序性死亡受体1（programmed death-1，PD-1）与PD-L1、程序性死亡受体配体2（programmed death-ligand 2，PD-L2）结合，进而激活机体抗肿瘤免疫反应，发挥治疗肿瘤的作用。一项3期临床试验（CheckMate 459）^[28]结果显示，相较于索拉非尼组，纳武利尤单抗组中位OS更长（16.4个月vs 14.7个月，HR＝0.85，P＝0.075），安全性方面，纳武利尤单抗组与索拉非尼组常见的3~4级不良事件是掌跖红斑感觉不良综合征（小于1% vs 14%）、天冬氨酸转氨酶升高（6% vs 4%）和高血压（0 vs 7%）。

雷莫西尤单抗是一种人类IgG1单克隆抗体，可与肿瘤细胞表面的CD117受体或VEGFR-2结合，进而抑制肿瘤细胞的增殖和血管的生成^[29]。一项3期临床试验（REACH-2）^[30]结果显示，雷莫西尤单抗对既往接受过索拉非尼治疗且血清甲胎蛋白≥400 ng/mL的晚期HCC患者疗效显著。雷莫西尤单抗治疗组中位OS为8.5个月，较安慰剂组的7.3个月明显延长；中位PFS达2.8个月，远高于安慰剂组的1.6个月；癌症治疗功能评估-肝胆症状指数8总分恶化中位时间也从2.8个月推迟到3.7个月，充分展现了雷莫西尤单抗在晚期HCC中的治疗潜力。从安全性来看，雷莫西尤单抗治疗组常见的3~4级不良反应有高血压（13%）、低钠血症（6%）等，在临床应用时需密切留意并管控。可见雷莫西尤单抗减轻了部分晚期HCC患者的肿瘤负荷，延缓了疾病进展，能为HCC转化治疗营造良好条件。

帕博利珠单抗作为大分子单克隆抗体，能高选择性结合癌细胞或免疫细胞表面PD-1免疫检查点，阻断免疫抑制信号，抑制肿瘤免疫应答，发挥抗癌作用。KEYNOTE-240Ⅲ期临床试验^[31]结果显示，帕博利珠单抗治疗组和安慰剂组的中位OS分别为13.9个月（95% CI 11.6~16.0个月）和10.6个月（95% CI 8.3~13.5个月）[HR＝0.781（95% CI 0.611~0.998），P＝0.0238]，PFS分别为3.0个月（95% CI 2.8~4.1个月）和2.8个月（95% CI 1.6~3.0个月）[HR＝0.718（95% CI 0.570~0.904），P＝0.0022]，帕博利珠单抗治疗组和安慰剂组3级及以上不良事件发生率分别为52.7%和46.3%，临床应用时需重视不良反应管理。

卡瑞利珠单抗已获批用于经索拉非尼治疗和/或含奥沙利铂系统化疗后的晚期HCC患者^[4]。一项多中心、开放标签、随机2期临床试验^[32]共纳入217例HCC患者，按1∶1的比例随机分配接受每2周（n＝109）或每3周（n＝108）1次的静脉注射3 mg/kg卡瑞利珠单抗，结果显示217例患者的ORR为14.7%（95% CI 10.3~20.2），6个月总生存率为74.4%（95% CI 68.0~79.7）；在安全性方面，卡瑞利珠单抗治疗后分别有5%和3%的患者发生天冬氨酸转氨酶升高和中性粒细胞减少等常见3~4级不良事件。可见卡瑞利珠单抗对晚期HCC患者疾病控制及生存有益。

替雷利珠单抗作为抗PD-1的免疫检查点抑制剂，通过阻断PD-1与PD- L1介导的免疫抑制有效激活T细胞，从而抑制肿瘤生长与扩散。RATIONALE-208是一项多中心、非随机、开放标签的2期临床试验^[33]，共纳入249例Child-Pugh分级为A级且巴塞罗那临床肝癌（Barcelona clinic liver cancer）分期为B期或C期的HCC患者，接受静脉注射200 mg替雷利珠单抗治疗（每3周1次），直至疾病进展或发生不可耐受的不良反应。经12.7个月中位随访，患者的ORR为13%（95% CI9.3~18.1），DCR为53.0%（95% CI 46.6~59.3），患者的中位OS和中位PFS分别为13.2个月（95% CI10.8~15.0个月）和2.7个月（95% CI 1.4~2.8个月）；在安全性方面，3~4级不良事件的发生率为15%，其中，肝转氨酶升高最常见。

与传统的TACE、HAIC和放射治疗等治疗技术相比，靶向药物和免疫检查点抑制剂具有作用特异性强、疗效持久、不良反应小和全身作用等优点，在HCC转化治疗领域具有广阔的发展前景，但也面临着一些挑战和问题。（1）个体差异性和肿瘤异质性导致一种治疗方式难以针对所有肿瘤患者；（2）药物耐药性问题无法完全避免，这限制了治疗效果的持久性；（3）目前的临床研究多聚焦于晚期HCC治疗后的生存期，缺少转化治疗后的手术率及术后生存数据，晚期HCC的生存期改善是否等同于转化治疗成功？仍缺少高质量临床证据；（4）成本和可及性，新药物通常价格高昂，需解决如何让更多患者负担得起并获得这些治疗。

未来的研究应聚焦于解决当前面临的挑战和问题，进一步提高HCC转化治疗的疗效和安全性。重点方向包括：（1）深入探究HCC的发病机制和肿瘤异质性，发现新的治疗靶点和标志物；（2）解决细胞的耐药机制问题，使治疗能持续有效；（3）通过生物标志物筛选等方法，建立更加精准和个性化的诊断与治疗方案，为患者提供个体化的精准医疗服务；（4）通过开发不同的联合治疗组合，达到疗效和安全性的平衡。通过以上研究方向的不断努力，可以预见靶向药物和免疫检查点抑制剂在HCC转化治疗领域将取得更加引人瞩目的效果。通过科学研究和临床试验的推进，为HCC患者带来更多的希望和机会。