原发性肝癌是最常见的恶性肿瘤之一，2022年全球原发性肝癌的发病率和死亡率分别位居第6位和第3位^[1]。我国是原发性肝癌的高发国家，2022年我国原发性肝癌的发病率居第5位，死亡率居第2位^[2]。肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是原发性肝癌最常见的病理类型，对于可切除HCC患者，术后5年生存率可达64%，但我国超过一半的HCC患者在初诊时即已达中国肝癌分期（China liver cancer staging，CNLC）Ⅱ、Ⅲ期，已失去手术机会，只能接受包括局部治疗及系统治疗为主的非手术治疗方案^[3]。此外，相比早期HCC，中晚期HCC患者总体预后较差，中位生存时间仅2年左右，即使部分患者可接受手术治疗，也往往伴随着较高的术后复发率^[4]。HCC的转化治疗是目前临床研究热点，其快速发展有赖于HCC非手术治疗近年来取得的显著进展，尤其是免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）的应用。ICI联合靶向药物治疗晚期HCC的客观缓解率（objective response rate，ORR）为20%~30%，晚期HCC患者接受治疗后的中位生存时间可达20个月^[5]。此外，肝动脉插管化疗栓塞术（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）及肝动脉灌注化疗（hepatic artery infusion chemotherapy，HAIC）等局部治疗联合系统治疗方案在控制HCC中也取得了较大的进展^[6]。基于上述治疗方案所取得的临床疗效，HCC的转化治疗为不可切除HCC患者创造了新的治疗机会^[7]。笔者结合自身临床经验及HCC转化治疗最新研究进展，探讨HCC转化治疗策略及疗效，对HCC转化治疗的研究进行阐述及思考。

转化治疗是对不适合手术切除的HCC进行干预使之获得可手术切除的机会。转化治疗策略主要有2种，第1种是有功能的剩余肝脏体积（future liver remnant，FLR）转化，治疗方案有联合肝脏分割和门静脉结扎的分阶段肝切除术（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS）及门静脉栓塞术（portal vein embolization，PVE）；第2种是肿瘤学的转化，治疗方案有系统治疗（ICI、靶向治疗及化学治疗）、介入治疗（TACE及HAIC）和放射治疗[三维适形放射治疗（three-dimensional conformal radiation therapy）、调强放射治疗（intensity modulated radiation therapy）、立体定向放射治疗（stereotactic body radiation therapy，SBRT）]。HCC转化治疗主要针对潜在可切除HCC患者，包括技术不可切除的CNLC Ⅰa、Ⅰb、Ⅱa期HCC患者和技术可切除的CNLC Ⅱb、Ⅲa期HCC患者^[8]。

HCC的转化治疗最早源于1970年，Hermann等^[9]报道了将不可切除的肝母细胞瘤经放射治疗和化学治疗后缩小瘤体并成功行手术切除的病例。到20世纪90年代，陆续有关于TACE或放射治疗等方案将肿瘤缩小、降低分期后行手术治疗的研究报道。1993年，Sitzmann等^[10]报道了35例不可切除HCC患者通过放射治疗或化学治疗成功转化后行手术治疗的研究，患者5年生存率达45%。1998年，樊嘉院士团队回顾性分析了65例不可切除HCC行TACE治疗后再行手术切除的患者资料，肿瘤直径平均缩小3.7 cm，肿瘤坏死率为40%~100%，患者1、3、5年生存率分别为80.0%、65.0%和56.0%^[11]。Schnitzbauer等^[12]运用ALPPS治疗25例FLR不足的HCC患者，在中位等待时间9 d后，中位肝体积增加74%（21%~192%），成功增加了FLR，为后续FLR不足的HCC转化治疗提供了良好的技术支持。

随着HCC综合治疗手段日趋丰富，靶向药物、ICI和局部治疗的多维度、序贯及联合策略在HCC转化治疗中展现出良好的临床应用前景，多学科联合会诊模式也为HCC的转化治疗奠定了有力的理论和技术基础。在《原发性肝癌诊疗规范（2019年版）》中，国家卫生健康委员会首次将转化治疗列为不可切除HCC治疗方式之一^[13]。

在临床实践中，基于研究的不断深入，HCC转化治疗的内涵被不断地丰富及扩展，转化治疗不仅包括外科学转化（外科学不可切除转化为外科学可切除），还包括肿瘤学转化（手术后疗效较差转化为手术后疗效更好）。无论基于何种转化策略，HCC转化的核心目标一致，即改善根治性切除疗效及患者远期预后^[14]。

FLR是指剩余功能性肝体积占术前功能性肝体积的百分比，肝切除术后FLR与术后肝衰竭的发生率密切相关，因而FLR也是决定能否手术的重要指标。通常建议无肝纤维化或肝硬化的HCC患者行根治性治疗时保留肝脏体积至少为30%，而伴慢性肝病、肝硬化或肝实质损伤的HCC患者应保留肝脏体积至少为40%^[15]。有功能的FLR转化治疗的目标就是将有功能的FLR不足转变为足够，其最终目标是手术切除HCC并获益。

ALPPS与PVE是有功能的FLR转化的常用手段，PVE技术是由日本学者报道，目标是通过在手术前栓塞肿瘤附近的门静脉分支以增加FLR。PVE诱发残余肝肥大的等待时间较长，通常需要4周以上的时间，存在因肿瘤进展而进一步失去手术机会的风险。相较于PVE，ALPPS可以在短期内（1~2周）使FLR快速增加。一项多中心研究比较了ALPPS和PVE/门静脉结扎在不可切除肝肿瘤患者中的疗效，ALPPS与PVE/门静脉结扎的每天外推生长率分别为34.8、3 cm³，转化后完整切除率分别为83%（40/48）、66%（55/83）^[16]。另一项回顾性研究比较了ALPPS（46例）与PVE（102例）治疗肝炎相关HCC的效果，结果表明ALPPS在6 d内诱导绝对FLR增加48.8%，ALPPS较PVE可显著提高手术切除率（97.8% vs 67.7%），且两者安全性相当；对于慢性肝炎患者，ALPPS较PVE具有更大的优势^[17]。一项meta分析比较了ALPPS和PVE的结局，PVE组平均增加的FLR估计值为30.9%，平均间隔为40.3 d；ALPPS组平均增加的FLR估计值为54.9%，平均间隔为11.1 d^[18]。还有研究显示，对PVE后FLR不足的患者可以进行补救性ALPPS，且不会增加患者术后并发症的发生风险^[19]。

在探讨ALPPS与PVE 2种过渡性治疗策略时，需认识到ALPPS在获取必要肝脏体积上的优势，但相较于PVE，ALPPS也存在出血量较高的不足，因此，选择ALPPS还是PVE，应基于两者各自的优势与潜在风险进行权衡。对于FLR达到标准肝体积30%~40%的患者，PVE因其创伤较小且出血量低的特点，足以确保获得所需的FLR，然而，当面对肿瘤进展风险较高且FLR低于40%的复杂情况时，则需要考虑ALPPS^[20]。因此，外科医师在临床决策时需全面评估患者的肝病背景、潜在并发症风险及肿瘤进展情况，以制定最符合患者个体化需求的临床策略。

近年来，肝静脉剥夺术（liver venous deprivation，LVD）在肝脏二步切除手术中的应用也得到推广，它具有侵入性小、增生率高的特点。一项回顾性研究纳入了27例FLR不足经TACE治疗后行LVD的HCC患者，结果显示所有患者在LVD后均获得足够的FLR，LVD前后FLR分别占肝脏总体积的29.3%和48.9%^[21]。Cillo等^[22]报道了1例腹腔镜微波消融术联合门静脉结扎后行分期肝切除术（laparoscopic microwave ablation and portal vein ligation for staged hepatectomy，LAPS）的病例，认为LAPS是一种微创手术，与传统的ALPPS相比具有创伤小、康复快的优势，且LAPS不涉及肝实质的横断，可显著降低胆汁渗漏和术中出血的风险。综上所述，LAPS及LVD有望成为有功能的FLR转化的新选择。

肿瘤学的转化综合了系统治疗、介入治疗、消融治疗以及放射治疗等多种手段，旨在通过多途径、多靶点的治疗方式有效降低肿瘤的负荷，提高患者的预后。

HCC的一线系统治疗包括靶向（索拉非尼、仑伐替尼和多纳非尼）、ICI治疗（阿替利珠单抗、卡瑞利珠单抗、信迪利单抗和替雷利珠单抗）、化学治疗（FOLFOX4方案）及联合治疗等^[23]。结合临床试验结果，目前临床上优先推荐的系统抗肿瘤治疗方案主要是抗血管生成药物与程序性死亡受体1（programmed death-1，PD-1）单抗或程序性死亡受体配体1（programmed death-ligand 1，PD-L1）单抗的联合使用（如阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗、信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物、卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼）及细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4单抗联合PD-L1单抗（曲美木单抗联合度伐利尤单抗）^[24]。

在IMbrave150更新的疗效和安全性数据中，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗组的疗效明显优于索拉非尼治疗组，两组总生存期（overall survival，OS）分别为19.2个月和13.4个月、无进展生存期（progression free survival，PFS）分别为6.9个月和4.3个月，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗组ORR达33.2%，且两组治疗相关不良事件的发生率差异无统计学意义^[25]。在ORIENT-32试验中，与索拉非尼组相比，信迪利单抗+贝伐珠单抗组的OS、PFS均明显延长，该治疗方案在中国HBV相关不可切除HCC患者的一线治疗中表现出OS和PFS获益，且安全性良好^[26]。在另一项HCC转化治疗研究中，信迪利单抗+贝伐珠单抗组ORR达23.3%，转化率为43%^[27]；信迪利单抗+贝伐珠单抗+HAIC治疗患者的ORR达66.7%，转化率为47%^[28]。曲美木单抗联合度伐利尤单抗组患者的中位OS为16.43个月，该组患者的36个月总生存率达30.7%，优于单药度伐利尤单抗组（24.7%）及索拉非尼组（20.2%）^[29]。PD-1单抗联合酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）在晚期HCC一线和二线治疗中具有良好的ORR，信迪利单抗+仑伐替尼治疗患者的ORR为35%，转化率为27%^[30]。SHR-1210-Ⅲ-310研究揭示了“双艾”（卡瑞利珠单抗与阿帕替尼的联合疗法）作为晚期HCC的一线治疗方案时，中位PFS达5.6个月，中位OS达22.1个月，ORR达25.4%，疾病控制率达78.3%^[31]。另一项研究结果显示“双艾”治疗患者的ORR可达33.3%，患者1年无进展生存率为53.85%^[32]。仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗不可切除HCC患者的中位OS为21.2个月，中位PFS为8.2个月，ORR为36.0%^[33]。

TACE和HAIC是不可切除HCC常用的介入治疗方法，也是目前HCC转化治疗的有效方案。一项对831例不可切除HCC患者的回顾性研究结果显示，对于有血管侵犯或TACE应答较好的患者，转化后切除较单纯TACE治疗患者获益明显，5年总生存率分别为26% vs 10%^[34]。相较于TACE，HAIC具有可持续给药、不良反应少的优势，对于巨大HCC、合并门静脉癌栓及弥漫性HCC的疗效较好。对于肿瘤直径超过7 cm的HCC患者，TACE和HAIC的转化成功率分别为11.5%和23.8%^[35]。HAIC联合索拉非尼治疗患者的OS和ORR分别为13.37个月和40.8%，较索拉非尼（7.13个月和2.46%）有更好的疗效^[36]。此外，在HAIC+仑伐替尼+特瑞普利单抗联合对比仑伐替尼单药治疗晚期HCC的研究结果显示，联合组的PFS（11.1个月vs 5.1个月，P＜0.001）、OS（未达到vs 11个月，P＜0.001）长于仑伐替尼单药组，ORR高于仑伐替尼单药组（67.6% vs 16.3%，P＜0.001）^[37]。也有研究将TACE与HAIC方案进行联合，其中56.1%的患者肿瘤直径超过10 cm，结果显示联合治疗组转化率明显高于单纯TACE组（48.8% vs 9.5%）^[38]。福建医科大学孟超肝胆医院一项多中心研究纳入了83例不可切除HCC患者，经TACE+TKI+抗PD-1转化治疗后行手术切除，患者中位PFS为25.4个月，1年和2年无病生存率分别为68.2%和61.8%，1年和2年总生存率分别为92.2%和87.3%^[39]。目前，介入治疗联合靶向治疗、免疫治疗的转化方案已经在临床上开始了广泛地探索，并展示出良好的治疗效果^[40-45]（表 1）。

表 1 (Tab 1)

表 1 靶向治疗、免疫治疗联合介入治疗进行HCC转化治疗的疗效及安全性分析 Tab 1 Efficacy and safety analysis of conversion therapy for HCC utilizing a combination of targeted therapy, immunotherapy, and interventional treatment Study Treatment strategy Cohort ORR/% Conversion rate/% Complication (grade≥3)/% CPR rate/% mPFS/month mOS/month Retro[40] Lenva+PD-1+TACE HCC-PVTT n＝106 69.8 31.1 20.8   20.5 NR RCT[41] Lenva+PD-1+TACE uHCC n＝55 76.4 54.5 43.6 20.7 NR NR RCT[42] TKI+PD-1+TACE uHCC n＝87 71.3 11.5 67.8   10.5 NR Retro[43] Lenva+PD-L1+TACE uHCC n＝70 47.1 25.7 ＞24.3   9.2 18.1 Retro[37] Lenva+PD-1+HAIC uHCC n＝71 67.6 12.7 ＞11.3   11.1 NR Retro[44] Lenva+PD-1+TACE uHCC n＝62 77.4 53.2 14.5 25.8 NR NR Retro[36] Anti-AG+PD-1+HAIC uHCC n＝25 84.0 60.0 28.0 28.0 NR NR Retro[45] Lenva+PD-1+TACE uHCC n＝30 76.7 50.0     NR NR HCC: Hepatocellular carcinoma; ORR: Objective response rate; CPR: Complete pathologic response; mPFS: Median progression free survival; mOS: Median overall survival; Retro: Retrospective study; Lenva: Lenvatinib; PD-1: Programmed death-1; TACE: Transarterial arterial chemoembolization; PVTT: Portal vein tumor thrombus; NR: Not reached; RCT: Randomized controlled trial; uHCC: Unresectable hepatocellular carcinoma; TKI: Tyrosine kinase inhibitor; PD-L1: Programmed cell death-ligand 1; HAIC: Hepatic artery infusion chemotherapy; Anti-AG: Anti-angiogenic.

表 1 靶向治疗、免疫治疗联合介入治疗进行HCC转化治疗的疗效及安全性分析 Tab 1 Efficacy and safety analysis of conversion therapy for HCC utilizing a combination of targeted therapy, immunotherapy, and interventional treatment

HCC对于放射治疗敏感，放射治疗可以诱导HCC细胞免疫原性死亡、激活免疫系统并重编程肿瘤微环境，放射治疗联合免疫治疗或介入治疗比单一治疗有更好的局部肿瘤消退结果^[46]。选择性内放射治疗（selective internal radiation therapy，SIRT）可以起到增加FLR并抑制肿瘤生长的作用，同时可以通过内部放射对肿瘤造成杀伤。一项随机对照试验研究结果显示，SIRT较TACE展现出更高的ORR（30.8% vs 13.3%）^[47]。除了SIRT外，SBRT对HCC也有较好的治疗效果，有研究报道了SBRT+TACE+抗PD-L1序贯治疗不可切除HCC的结局，有55%（18/33）患者实现了降期，42%（14/33）的患者达到影像学完全缓解（radiographic complete remission，rCR），12%（4/33）的患者接受了进一步手术或射频消融治疗^[48]。福建医科大学孟超肝胆医院目前正在开展一项调强放射治疗联合围手术期卡瑞利珠单抗及甲磺酸阿帕替尼治疗HCC合并门静脉癌栓的单臂前瞻性临床转化治疗研究（NCT06349317），研究结果有望为合并门静脉癌栓的HCC患者提供新的治疗思路。

随着系统治疗技术的不断进步和联合用药策略的深入探索，HCC的转化治疗领域取得了显著进展，但同时也面临诸多新的挑战。

联合用药方案在HCC转化治疗中展现出了较高的ORR，但不良反应的叠加风险也不容忽视。在临床实践中，转化治疗患者虽然肿瘤得到降期，但也有部分患者由于不良事件的发生而无法接受根治性切除。因此，如何在确保治疗效果的同时降低不良反应的发生率成为当前研究的重点。此外，转化后肝切除存在手术并发症较高的痛点（表 1），复旦大学附属中山医院孙惠川教授团队报道了转化后行肝切除患者术后肝衰竭发生率为50%（5/10），5例患者出现术后并发症（3例膈下积液、1例胆漏及1例死于免疫相关不良反应）^[49]。同样，笔者的一项多中心TACE+TKI+抗PD-1转化治疗研究结果显示，围手术期并发症发生率高达48.2%，常见的并发症包括肝衰竭（18.1%）、胸腔积液（18.4%）、腹水（10.8%）及呼吸道感染（6%）^[39]。

手术切除并不是HCC转化治疗的最终目标，转化治疗的最终目标是提高患者的长期预后。目前针对转化治疗后实现降期的患者，是否手术以及具体手术时机的选择仍然存在争议。首先是转化肝切除人群的选择，多项研究显示针对获得临床缓解的患者，即rCR伴或不伴肿瘤标志物转阴，转化切除与维持系统治疗之间预后差异无统计学意义。中山大学李斌奎教授团队回顾性分析了149例接受转化治疗后达到rCR的初始不可切除HCC患者，其中74例后续接受“watch-and-wait”（W-W）策略，75例后续接受手术切除策略，两组倾向性评分匹配后3年总生存率及无进展生存率差异均无统计学意义，表明W-W策略可以作为转化治疗后达到rCR的患者的一种替代治疗方案^[50]。Wang等^[51]纳入多中心初诊不可切除HCC伴门静脉癌栓患者进行研究，经局部治疗+靶向治疗+免疫治疗方案成功转化的93例患者中44例接受手术切除、49例未行手术切除，结果发现两组OS及RFS差异无统计学意义；亚组分析中对于rCR或门静脉癌栓程氏分型Ⅲ~Ⅳ型的患者，未手术组展示出更佳的生存预后。在另一项纳入了405例中晚期HCC成功转化后接受手术治疗患者（n＝100）和继续局部+系统抗肿瘤治疗患者（n＝305）的多中心研究中，手术组OS获益，而无事件生存期并无获益^[52]。

手术时机的把控同样也需要进一步研究，《原发性肝癌转化及围手术期治疗中国专家共识（2024版）》建议的转化肝切除时机为肿瘤达到客观缓解或病灶稳定3~4个月^[8]。笔者的一项多中心研究结果显示，针对甲胎蛋白阳性的患者，转化后甲胎蛋白水平下降80%（甲胎蛋白反应）以上可以显著提高肝切除术后的无复发生存率，此外，甲胎蛋白反应进一步联合影像学反应可以指导复发风险分群及转化肝切除时机选择^[53]。因此，笔者认为，外科医师在手术时机把控上需要综合参考影像学反应和肿瘤标志物反应来进行决策。

初始不可切除HCC患者虽然经过转化治疗实现肿瘤降期，但由于初始肿瘤本身的侵袭性程度较高，这类患者的转化肝切除术后的复发风险仍然不可忽视。笔者的研究结果显示，TACE+TKI+PD-1抑制剂转化肝切除术后2年的复发率达38.2%，并且以肝内复发为主^[39]。因此，如何进一步降低术后复发率仍然有待进一步研究。

HCC转化治疗随着医学技术的飞速发展迎来崭新的时代。最新的研究结果揭示了转化治疗在HCC治疗领域的巨大潜力，通过靶向治疗、免疫治疗、局部治疗等手段能够缩小肿瘤体积，降低肿瘤分期，使原本无法手术或不适合手术切除的HCC患者重新获得手术机会，从而提高治疗效果和生存率。未来，随着科学技术的进步和临床研究的深入，HCC转化治疗将更加精准、高效，为更多HCC患者带来希望，成为HCC综合治疗中的重要组成部分。

新型分子靶向药物和免疫抑制剂的涌现及多维度治疗方式的广泛应用，为HCC转化治疗提供了更多的可能和选择。然而，在这一充满希望的领域中，我们也面临着治疗方案优化、安全性评估、适宜人群筛选、疗效评价及病情监测等多重挑战。为了克服这些挑战，未来的HCC转化治疗研究应强化多学科联合会诊和多中心间协作，通过严谨的科学研究探索适合我国患者的最佳治疗方案。同时，重视疗效反应标志物的筛选及耐药机制的研究，有助于更精准地识别潜在受益人群，提高治疗质量。

展望未来，HCC转化治疗的技术和方法将更加多样化和精准化，新的药物和技术不断涌现，将使治疗更加高效。同时，随着对HCC生物学特性的深入理解，HCC转化治疗的适应证将进一步扩大，包括早期HCC患者的转化治疗，以及特定类型HCC的精准治疗。HCC的转化治疗将进一步提高患者的生存率和生活质量，为HCC患者带来新的希望。