2025, Vol. 46
遗传学特征是淋巴组织肿瘤分类的基础之一[1]。淋巴瘤中存在的一些关键基因突变对诊断和治疗具有重要指导价值[2]，如淋巴浆细胞淋巴瘤以髓分化因子88（myeloid differentiation factor 88，MYD88）L265P突变为特征[3]，毛细胞白血病90%以上存在B-Raf原癌基因（B-Raf proto-oncogene，BRAF）V600E突变等[4]。但是，大多数淋巴造血组织肿瘤呈现多样化基因改变，包括早期驱动因素、二次打击或双重突变等[2]。遗传学特征的分析离不开基因检测技术。一些常规基因检测技术，如荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization，FISH）等，在基因重排的克隆性分析、染色体畸变和基因融合的检测等方面发挥了重要的作用[1]。近年来兴起的高通量测序技术能以更高的灵敏度检测亚克隆改变、识别淋巴瘤亚型和细胞起源等，在揭示淋巴造血组织肿瘤的演进和治疗反应等方面发挥了关键性的引领作用[2, 5]。这些基因检测技术使人们对淋巴造血组织肿瘤基因组特征的认识越来越深入，在辅助淋巴瘤诊断、指导治疗方案制定、判断预后等方面的应用越来越广泛。
1 层出不穷的基因检测技术为淋巴瘤诊治带来新机遇PCR技术可对Ig和T细胞受体基因重排进行克隆性分析，FISH可用于检测染色体畸变、基因融合等。高通量测序技术结合循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）分析、单细胞分析和DNA甲基化分析等技术，能够对转录组和基因组进行细致、全貌的分析，被广泛应用于寻找疾病的候选基因、探究疾病的遗传学机制和特点，从而为疾病的诊断和治疗提供帮助（表 1）。
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表 1 不同检测技术的检测范围与特征 Tab 1 Detection range and characteristics of different detection techniques |
1.1 高通量测序技术
高通量测序技术主要通过DNA片段化、文库构建和文库与载体交联扩增，进一步在载体面上进行边合成边测序，获得相关遗传信息。用于人类医学研究领域中的高通量测序技术包括目标区域测序（target region sequencing，TRS）、全外显子测序（whole-exome sequencing，WES）和全基因组测序（whole-genome sequencing，WGS）。
TRS又称靶向基因测序，是通过定制目标基因组区域的探针与基因组DNA进行杂交，富集目标区域DNA再进行高通量测序的方法[6]。TRS能获取目标区域的遗传信息，对候选位点或候选基因进行重点研究，进而挖掘候选基因或易感位点的深度特征，在临床诊断和药物开发方面具有重要的应用潜力[7]。
WES是对基因组上的全部外显子进行检测的方法，其关键步骤是对外显子区域的捕获，一般采用液相探针对外显子区域进行靶向捕获，经过富集后再进行高通量测序。相对于WGS，WES检测区域较小，更容易做到深度测序，能显著提高低频突变和罕见变异的检出率，并降低检测成本和压缩数据空间[8]。
WGS是利用高通量测序平台对人类不同个体或群体的全基因组进行测序和生物信息学分析的技术[9]。WGS可全面挖掘基因组DNA水平的遗传变异，包括较大的结构性变异，为筛选疾病的致病及易感基因、研究发病及遗传机制、发现新的遗传变异等提供重要信息。相对于WES，WGS能检测出多种蛋白质编码基因的不同突变，发现未知的基因变异，包括结构变异（如基因重排）、拷贝数变化（如缺失与扩增）、单核苷酸变异和非编码突变等[8-10]。因此，WGS对淋巴组织肿瘤不同类型存在特定驱动基因突变（包括结构变异和拷贝数变化）和多种基因改变时具有广阔的应用前景，例如涉及癌基因活化以及调节因子异常激活导致异位癌基因Bcl2表达，或者形成核仁磷蛋白1（nucleophosmin 1，NPM1）∷间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）功能性融合基因等的结构变异，均可成为病理诊断、靶向治疗和预后判断的重要指标。MYC原癌基因（MYC proto-oncogene，MYC）和Bcl6具有混杂重排配体，功能性MYC重排位于基因远端，增加了通过靶向测序获取基因特征的难度。常见基因结构变异更多源自癌基因或增强子的盒式插入、复杂的基因重排等，传统FISH检测技术难以识别这些基因改变，例如在慢性淋巴细胞性白血病中发现的影响U1剪接体的RNA突变、非编码突变产生新的蛋白质亚型或影响野生型蛋白质的丰度而改变顺式剪接等。3′非翻译区（3′-untranslated region，3′-UTR）结构变异或突变促进了包括细胞周期蛋白D（cyclin D，CCND）1、CD274和NF-κB抑制因子ζ等多种癌基因的表达。诸如此类的基因改变无法通过常规基因检测技术获取相关信息，却是靶向治疗的重要突破口，逐渐成为WGS检测技术的优势所在[2, 7-10]。
1.2 ctDNA检测ctDNA是从肿瘤细胞释放到体液（包括血浆、脑脊液等）中的细胞碎片或小分子中获取的肿瘤DNA，可连续微创采样，已广泛应用于多种恶性肿瘤的基因分型或监测，包括检测ctDNA中的体细胞突变、微卫星不稳定性、甲基化等与肿瘤诊断治疗相关的特征。ctDNA检测可用于淋巴瘤的Ig和T细胞受体基因重排、多基因突变、基因融合和拷贝数变化等[11]，同时结合分子条形码和/或生物信息学分析以降低高通量测序错误发生率，进而增加其检测准确性，帮助动态评估肿瘤负荷，连续监测肿瘤治疗反应和肿瘤残留，协助判断肿瘤分期和评估治疗反应等[12]。目前，用于淋巴瘤的液体活检和ctDNA检测技术需要进一步通过临床实践不断完善和优化[12-13]。
1.3 单细胞分析单细胞分析能直接分析肿瘤中复杂的细胞群，包括肿瘤微环境中的肿瘤细胞及免疫细胞等[14]。用于单细胞分析的方法包括单细胞测序和质谱流式细胞技术等，能实现对细胞身份包括新的免疫细胞类型的动态评估[14]。目前单细胞分析技术还不够成熟，无法为临床实践提供具体建议，但新近涌现的与甲醛固定石蜡包埋（formalin-fixed paraffin-embedding，FFPE）组织兼容的空间可视化技术，如全转录组测序（whole-transcriptome sequencing，WTS）、空间转录组检测等[15]，将联合病理学家、分子生物学家和生物信息学分析专家，实现多学科领域交融，对临床诊疗决策产生巨大影响。如果用单细胞分析技术动态监测淋巴瘤治疗期间的肿瘤细胞和免疫细胞群体变化，发现微小残留病灶、指导治疗方案调整等，将推动研究成果更多应用于临床转化，形成新的淋巴瘤诊疗模式，造福更多患者。
1.4 DNA甲基化和染色质分析表观遗传学机制在淋巴瘤发生中发挥着关键作用，具有重要的临床指导意义。DNA甲基化印记可用于分析淋巴瘤细胞起源，对协助病理诊断和治疗分层具有重要价值[16]。大多数淋巴瘤中普遍存在胞嘧啶异常甲基化和特定基因高甲基化，如肿瘤抑制基因细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子（cyclin-dependent kinase inhibitor，CDKN）2A和SMAD家族成员1，前者与疾病进展相关，后者与化疗耐药相关，两者均可通过DNA甲基转移酶抑制剂逆转其异常甲基化，目前已经进入临床试验的验证阶段[16]。
全基因组染色质分析对发现组蛋白异常修饰具有重要价值[17]。由表观遗传修饰因子突变和转录因子功能异常引起的染色质异常也在淋巴瘤研究中显示出重要的临床转化潜能，如淋巴瘤中调节元件活性的异常变化已成为溴结构域和超末端结构域抑制剂等药物的重要靶标。Zeste基因增强子同源物2（enhancer of zeste homolog 2，EZH2）获得性突变导致组蛋白H3赖氨酸27三甲基化启动子抑制，EZH2抑制剂旨在逆转这种基因改变；组蛋白赖氨酸N甲基转移酶2D（histone-lysine N-methyltransferase 2D，KMT2D）基因突变导致功能丧失使组蛋白H3赖氨酸4单甲基化增强子失活，可望通过抑制组蛋白去甲基化酶来恢复其功能；SET结构域2组蛋白赖氨酸甲基转移酶（SET domain containing 2, histone lysine methyltransferase；SETD2）基因突变导致组蛋白H3赖氨酸36三甲基化（histone H3 lysine 36 trimethylation，H3K36me3）丢失，使胞苷脱氨酶激活诱发基因组不稳定。这些研究结果有望用于临床新药的开发[16-18]。
临床实践中如何优选检测样本也是不可忽视的关键问题。最佳基因检测样本包括手术切除或活检标本，以及液体标本如血液、骨髓液或胸腹水等。扩大FFPE组织的检测范畴，甚至包括对穿刺活检标本如针吸活检样本的检测，以最大限度满足临床需求和普及基因检测的应用范围具有重要意义。目前，FFPE组织已经可以用于靶向基因组检测、WES和WTS，但是WGS尚不能用FFPE组织进行检测。尝试对高通量测序技术进行合理优化，包括对肿瘤细胞含量、序列覆盖范围或深度、去除背景干扰等重要参数不断进行完善具有重要价值。
2 常见淋巴造血组织肿瘤分子特征目前淋巴造血组织肿瘤的分类仍基于形态学评估和免疫表型分析，以下以第五版WHO关于淋巴造血组织肿瘤分类[1]为基础介绍常见淋巴造血组织肿瘤基因特征，以帮助临床病理医师以新的视角理解常见淋巴瘤的基因检测最新进展，进行必要的预后分层并指导治疗（表 2）。
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表 2 常见淋巴瘤的基因检测策略 Tab 2 Genetic testing strategies for common lymphomas |
2.1 常见惰性B细胞肿瘤 2.1.1 慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia，CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（small lymphocytic lymphoma，SLL）
CLL/SLL诊断和治疗已基本依赖于分子遗传学特征。检测CLL/SLL中免疫球蛋白重链可变区（immunoglobulin heavy chain variable region，IGHV）基因克隆性重排和体细胞超突变状态具有重要价值。CLL中IGHV突变与未突变患者的治疗开始时间、缓解持续时间和总生存期均存在显著差异[19]。通过FISH常规检测del(11q)、12号染色体三体、del(13q)和del(17p)可以看出del(17p)预后较差且对化疗反应不佳[19]。CLL中IGHV突变与未突变病例的驱动基因突变不同，并影响细胞信号转导通路包括B细胞受体（B-cell receptor，BCR）、Toll样受体（Toll-like receptor，TLR）、NF-κB和神经源性基因座缺口同源蛋白（neurogenic locus notch homolog，NOTCH）信号通路，以及DNA损伤反应、RNA加工和染色质修饰。肿瘤蛋白p53（tumor protein p53，TP53）基因畸变通常由del(17p)或TP53基因内的突变引起，TP53畸变可能在复发/进展时出现，TP53突变与化疗反应差相关。共济失调毛细血管扩张突变基因（ataxia telangiectasia-mutated gene，ATM）突变与DNA损伤、化疗的不良反应、化疗作用的不持久有关。布鲁顿酪氨酸激酶（Bruton’s tyrosine kinase，BTK）、磷脂酶Cγ2和胱天蛋白酶招募域家族成员11（caspase recruitment domain family member 11，CARD11）的突变和Bcl2的突变分别与BTK抑制剂和维奈克拉（venetoclax）耐药性相关[19]。高通量测序和流式细胞术已被用于检测残留病灶并指导未来的治疗。目前，IGHV突变但无TP53畸变的CLL患者仍然选择化学免疫治疗作为一线治疗，而BTK抑制剂及抗CD20抗体靶向治疗已成为没有IGHV突变CLL患者的标准治疗方案[20]。
2.1.2 滤泡性淋巴瘤（follicular lymphoma，FL）经典FL、原位FL和十二指肠型FL均以t(14;18)(q32;q21)/IGH∷Bcl2易位引起Bcl2表达为特征[1]。FL的分子检测有助于Bcl2易位阴性FL的鉴别诊断。FL的发病机制涉及遗传、表观遗传和微环境因素的复杂网络[21]，包括编码基因的反复突变，特别是几种表观遗传调节因子如CREB结合蛋白（CREB binding protein，CREBBP）、KMT2D、EZH2，转录因子如肌细胞增强因子2B、叉头框蛋白（Forkhead box protein，FOX）O1、信号转导及转录激活因子（signal transducer and activator of transcription，STAT）6，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路相关分子如RAS相关GTP结合蛋白C、ATP酶H+转运V1亚基B2等；也涉及一些与免疫微环境相互作用的分子如肿瘤坏死因子受体超家族成员14（tumor necrosis factor receptor superfamily member 14，TNFRSF14）失活、IGV基因N-糖基化修饰等，但均缺乏预后相关价值，尚未进入临床常规检测。美国FDA要求对既往接受过至少2次全身治疗的患者在进行EZH2抑制剂他泽司他（tazemetostat）治疗时需检测EZH2突变[21]，但对于在后续治疗中缺乏替代选择的患者则不需要进行此检测。
2.1.3 套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）经典型和白血病型MCL均涉及CCND1基因重排，以及少量CCND2或CCND3基因重排，主要与免疫球蛋白重链（immunoglobulin heavy chain，IGH）或免疫球蛋白轻链基因座有关[1-2]。CCND基因重排可通过FISH检测，CCND1的表达采用免疫组织化学检测较为方便且结果稳定。携带未突变的IGHV基因并具有不同表达谱的MCL患者通常具有较高的SRY盒转录因子11（SRY-box transcription factor 11，SOX11）表达水平。但白血病型MCL起源于记忆B细胞，携带IGHV基因突变，而SOX11呈阴性[22]。经典型MCL在ATM、KMT2D、TP53、含杆状病毒IAP重复序列蛋白3（baculoviral IAP repeat containing 3，BIRC3）和CCND1的3′-UTR突变频繁，导致癌基因高表达。白血病型MCL常见由激活诱导性胞苷脱氨酶（activation induced cytidine deaminase，AID）介导的CCND1和TP53突变。两种亚型的母细胞样或多形性组织均存在大量复杂的基因组结构改变，预后较差，其中TP53、CDKN2A缺失和MYC重排影响较为明显[23]。
2.1.4 边缘区淋巴瘤（marginal zone lymphoma，MZL）MZL无特征性免疫标记[1]，细胞遗传学和分子特征可以帮助鉴别MZL与其他小B细胞淋巴瘤[24]。不同部位的MZL具有不同的遗传学特征，主要涉及正常边缘区B细胞稳态的BCR、NF-κB和NOTCH等信号通路。黏膜相关淋巴组织（mucosa-associated lymphoid tissue，MALT）淋巴瘤是一种结外MZL，根据其主要解剖部位具有独特的基因组改变。胃和肺MALT淋巴瘤最常发生t(11;18) (q21;q21)/BIRC3∷MALT1融合，在与幽门螺杆菌阴性的胃MALT淋巴瘤中更多见，并且与幽门螺杆菌阳性病例对抗生素缺乏反应有关[1]。肺和眼附属器MALT淋巴瘤通常发生t(14;18)(q32;q21)/IGH∷MALT1易位。甲状腺和眼附属器MALT淋巴瘤常见t(3;14)(p14.1;q32)/FOXP1∷IGH易位，且与原发皮肤边缘区淋巴增殖性疾病（lymphoproliferative disease，LPD）相关。t(1;14)(p22;q32)/Bcl10∷IGH易位存在于胃和肺MALT淋巴瘤及皮肤边缘区LPD中[24]。据报道，所有类型的MZL中都存在肿瘤坏死因子α诱导蛋白3（TNF alpha induced protein 3，TNFAIP3）突变，以眼附属器MALT淋巴瘤中最为多见[25]。原发性皮肤边缘区LPD中细胞表面死亡受体FAS突变较常见。脾和淋巴结MZL均缺乏MALT淋巴瘤常见的易位[24]。淋巴结和脾脏边缘区淋巴瘤具有共同的遗传背景，其特征是NOTCH基因如NOTCH2、NOTCH1、spen家族转录抑制因子，NF-κB信号转导相关基因如BIRC3、肿瘤坏死因子受体作用因子3和Krüppel样转录因子2（Krüppel like factor 2，KLF2）的突变。淋巴结MZL具有特征性BRAF和蛋白酪氨酸磷酸酶受体D突变。脾脏MZL涉及NF-κB、NOTCH和KLF2的突变，或TP53、MAPK和TLR的突变，还可见7q31-32的半合子缺失[26]。
2.1.5 多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）基因组分析对于MM风险分层较为重要[1, 27]。MM的遗传学检测主要依赖于FISH，也可通过基因表达谱（gene expression profiling，GEP）和/或WGS更全面地检测MM 5个独立亚型，包括CCND家族易位、MAF bZIP转录因子家族易位、核受体结合SET域蛋白2易位、超二倍体和非特殊型。遗传学检测可帮助指导患者的治疗，GEP检测结果还能反映肿瘤的增殖特征，近一半新诊断的MM患者通过WGS检测出克隆异质性、局灶性拷贝数变化、染色体碎裂和结构变异信息，涉及不良预后的遗传学事件还包括(t(4;14)、t(14;16)、add(1q)、del(17p)、del(13q)、神经母细胞瘤RAS病毒癌基因同源物和Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因突变、MYC重排等，可能成为MM治疗的遗传学基础[28]。对于t(4;14)或del(17p)患者，用蛋白酶体抑制剂或达雷妥尤单抗治疗，并进行干细胞移植可以延长患者的无进展生存期[29]。抗CD38抗体、蛋白酶体抑制剂、沙利度胺类似物和糖皮质激素可以用于治疗新诊断的高危MM，伴有t(11;14)的复发MM患者则能从维奈托克治疗中受益[29]。
2.1.6 淋巴浆细胞淋巴瘤（lymphoplasmacytic lymphoma，LPL）LPL主要存在MYD88和C-X-C基序趋化因子受体4（C-X-C motif chemokine receptor 4，CXCR4）的体细胞突变，几乎所有伴MYD88突变的LPL都会进展为华氏巨球蛋白血症（Waldenström macroglobulinemia，WM）[1, 30]。在LPL/WM中，MYD88和CXCR4的突变直接影响疾病表现、预后、治疗开始时间和/或治疗结果。MYD88突变触发BTK诱导的NF-κB信号通路活化，而CXCR4突变触发与耐药性相关的ERK和AKT信号通路。MYD88野生型患者具有与弥漫性大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）相似的突变，导致NF-κB通路激活者死亡风险增加，用BTK抑制剂如苯达莫司汀联合利妥昔单抗治疗反应降低和/或无进展生存期缩短，而泽布替尼对MYD88野生型患者治疗反应较好[30]。多达一半的WM患者存在6q杂合性缺失，且与CXCR4突变相互排斥，包括调节基因BTK、Bcl2、NF-κB、TNFAIP3和凋亡基因FOXO3。针对LPL/WM患者的CXCR4拮抗剂已进入临床研究[30]。在理想情况下，MYD88和CXCR4突变状态应通过基于等位基因特异性的PCR检测来确定，高通量测序可能会漏诊肿瘤负荷低和等位基因变异频率低的患者[30]。
2.2 常见侵袭性B细胞肿瘤 2.2.1 DLBCLDLBCL的分子分型是制定治疗策略的关键[31]。目前可通过FISH检测评估具有MYC和Bcl2重排的DLBCL。根据细胞起源不同，DLBCL可分为活化B细胞样（activated B cell-like，ABC）和生发中心B细胞样（germinal center B-cell like，GCB）亚型，通过GEP来区分DLBCL亚型，或通过免疫组织化学检测进行GCB或非GCB分型，能够为预后判断提供依据。ABC亚型DLBCL通常与BCR/NF-κB信号通路活化有关，对BTK抑制剂敏感，尤其是年轻、新诊断的ABC亚型DLBCL患者使用R-CHOP方案（利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松）联合BTK抑制剂治疗反应较好。2018年Schmitz等[32]根据二代测序基因变异检测结果，将DLBCL分为MCD（MYD88L265P和CD79B共突变）、BN2（Bcl6融合和NOTCH2突变）、N1（NOTCH1突变）和EZB（EZH2突变和Bcl2易位）4类分子亚型。MCD亚型反映了以BCR信号转导和逃避免疫识别的特征。MCD和N1亚型DLBCL的治疗，在R-CHOP方案基础上添加BTK抑制剂非常有益[33]。EZB亚型反映了生发中心暗区与明区起源。结合MYC基因表达的GEP特征可将DLBCL分为MYC+和MYC－亚型。同年，Chapuy等[34]将DLBCL分为C0~C5六类分子亚型组。
2020年Wright等[35]将DLBCL分子分型为MYD88、NOTCH2、Bcl2、细胞因子信号抑制物1/血清和糖皮质激素调节激酶1（serum and glucocorticoid-regulated kinase 1，SGK1）、TET甲基胞嘧啶双加氧酶（TET methylcytosine dioxygenase，TET）2/SGK1、未分类等6类，并开发了一种概率分类算法LymphGen。LymphGen算法是一种对DLBCL进行遗传分型的方法，在个独立的DLBCL队列中表现一致，可对63%的DLBCL进行分类，其余37%的DLBCL中有些可能代表罕见的、未描述的亚型，另一些则可以使用WGS、GEP、表观遗传分析和肿瘤微环境分析进行归类，在Wright等[35]所提出的6个分型中表现良好。由于DLBCL的分子分型研究还在不断完善之中，因此临床应用还很局限。为了对DLBCL进行精准诊断与治疗，需要在未来的临床试验中纳入基因分析，至少需要WES或WGS来进行MYC、Bcl2和Bcl6重排分析，以评估肿瘤微环境的特征和进行预后分层[32-35]。
2.2.2 高级别B细胞淋巴瘤（high-grade B-cell lymphoma，HGBCL）目前主要通过检测具有高级别或大B细胞形态的肿瘤是否具有MYC和Bcl2重排来诊断HGBCL，伴有MYC及Bcl2和/或Bcl6重排的HGBCL又分为双打击HGBCL（HGBCL-double hit，HGBCL-DH）和三打击HBBCL（HGBCL-triple hit，HGBCL-TH）[1, 36]。一般使用分离探针通过FISH平台进行检测，约一半MYC的伴侣基因是HGBCL-DH-Bcl2中的Ig基因座，FISH检测可能会漏掉20%的重排病例。部分HGBCL-DH-Bcl2突变病例出现Bcl2、KMT2D、CREBBP、TNFRSF14和EZH2频繁突变，与FL常见的基因改变相似，表明这些肿瘤源自隐匿性FL或FL样前体病变[34]。HGBCL-DH-Bcl2突变病例具有异质性，其中30%包含t(3;8)(q27;q24)/Bcl6∷MYC（即“伪双击”），第五版WHO淋巴造血组织肿瘤分类已删除该类类型[1]。部分HGBCL-DH-Bcl2突变和EZB－MYC+病例显示生发中心暗区特征，有关暗区特征的HGBCL需要进一步研究[37]。HGBCL非特指型仍然是一个由形态学定义的罕见类别，并且缺乏明确的基因重排特征[1, 34-37]。
2.2.3 伯基特淋巴瘤（Burkitt lymphoma，BL）BL的特点是几乎只涉及Ig基因的MYC易位，可能由AID异常诱导体细胞超突变活化引起MYC突变[1]。疟疾流行地区的BL通常为EB病毒阳性[38]，而其他散发病例则与EB病毒关系不大。免疫缺陷患者包括HIV感染者发生BL的风险较高。BL的发病机制可能因EB病毒状态而异，如EB病毒阴性肿瘤中某些驱动基因突变较高。但是，BL的EB病毒状态和基因组特征并不影响治疗决策[1-2]。据报道，TP53突变具有潜在的预后相关性，可能改善BL的风险分层[38]。另外，蛋白质翻译因子X染色体连锁DEAD盒解旋酶3（DEAD-box helicase 3 X-linked，DDX3X）失活突变，以及转录因子3或其负调节因子DNA结合抑制因子3的突变可激活肽酶抑制因子3激酶而影响BL的存活[38]。相比之下，在GCB亚型DLBCL中常见的EZH2、CREBBP和KMT2D突变在BL中很少出现[34]，可用于两者的鉴别诊断和治疗方案的选择。部分具有高级别、大细胞形态、生发中心表型和高增殖活性且无MYC重排的病例应考虑伴11q畸变的大B细胞淋巴瘤（large B-cell lymphoma-11q，LBCL-11q），此类病例常有典型的11q23.2-q23.3获得和11q24-qter缺失，部分病例表现为杂合性缺失[1, 34-35]。LBCL-11q病例存在ETS原癌基因1（ETS proto-oncogene，ETS1）、G蛋白亚基α13（G protein subunit alpha 13，GNA13）、BTG抗增殖因子2和NF-κB相关结合蛋白基因的反复突变，且缺乏典型的BL形态特征。LBCL-11q无论畸变模式如何，ETS1和佛氏白血病病毒整合蛋白1基因都包含在最小缺失区域或杂合性缺失中，这与在DLBCL中观察到的其他11q畸变不同[35]，对这些病例进行基因组结构变异分析有助于LBCL-11q的确诊。
2.2.4 儿童B细胞淋巴瘤儿童B细胞淋巴瘤主要包括儿童型FL（pediatric-type FL，PTFL）和干扰素调节因子（interferon regulatory factor，IRF）4重排相关的LBCL（LBCL-IRF4）[39]。PTFL表现为局部肿块，形态上具有滤泡结构、高增殖活性，并且缺乏Bcl2表达和/或重排。对于PTFL，明确有无单克隆性基因重排至关重要[1]。PTFL可以检测到TNFRSF14改变和/或丝裂原活化蛋白激酶激酶1或IRF8突变。存在IRF4、MYC或Bcl6重排的患者可以排除PTFL。值得注意的是，儿童淋巴结MZL与PTFL具有共同的临床和形态学特征及相似的突变和甲基化谱，遗传复杂性均较低，说明它们有可能是组织学谱上存在差异的同一类疾病。LBCL-IRF4常累及头颈或胃肠道。肿瘤由大B细胞组成滤泡样结构，高表达多发性骨髓瘤癌基因1/IRF4和生发中心标记。通过FISH断裂探针能检测到IRF4重排和Bcl6重排，但无Bcl2重排。该疾病也涉及IRF4基因突变，且与Ig可变区位点、Bcl6和NF-κB通路基因（包括CARD11、CD79B、MYD88）并存。特征性改变还包括del17p和11q12-qter的获得[39]。部分病例病理形态和临床特征符合，FISH检测无IRF4重排，不存在Bcl2、Bcl6和MYC重排，而存在IRF4体细胞突变，如果有Ig基因重排也可以诊断LBCL-IRF4[1]。
2.2.5 霍奇金淋巴瘤和纵隔淋巴瘤经典霍奇金淋巴瘤（classic Hodgkin lymphoma，CHL）、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤（primary mediastinal large B cell lymphoma，PMBCL）及纵隔灰区淋巴瘤（mediastinal gray-zone lymphoma，MGZL）是一组累及前纵隔的具有共同基因变化、免疫表型和临床特征的疾病[1]。用FFPE活检标本进行GEP检测可区分DLBCL和PMBCL。WES能帮助区分PMBCL与DLBCL和CHL的不同突变[40]。GEP和WES研究证实MGZL存在与CHL和PMBCL共有且处于中间状态的遗传和表型特征，背景富含T细胞和巨噬细胞，与霍奇金淋巴瘤关系密切。WES分析有助于区分MGZL突变谱，包括TNFAIP3、β2-微球蛋白、GNA13突变。研究显示，用FISH检测含有CD274、细胞程序性死亡蛋白1配体2和Janus激酶（Janus kinase，JAK）2等9p24.1区段基因的扩增，可作为使用程序性死亡蛋白1抑制剂治疗复发、难治性CHL患者的依据[1, 41-42]。
2.3 常见T细胞与自然杀伤细胞肿瘤 2.3.1 间变性大细胞淋巴瘤（anaplastic large cell lymphoma，ALCL）包括ALK阳性和ALK阴性的ALCL。ALK阳性ALCL表达ALK融合蛋白，通过免疫组织化学检测即可明确ALK的表达情况[1]。80%以上ALCL病例存在ALK重排，其伴侣基因为NPM1，且使用ALK酪氨酸激酶抑制剂治疗有效[1]。反复出现的NOTCH1突变或ALK融合引起的NOTCH通路激活是ALK阳性ALCL患者的另一个候选治疗靶点[43]。ALK阴性ALCL则具有遗传异质性。约30%的ALCL出现双特异性磷酸酶22重排，是与肌球蛋白突变相关的独特亚型，部分显示高危，但总体预后良好[44]。ALK阴性伴肿瘤蛋白p63（tumor protein p63，TP63）重排的ALCL患者对化疗反应差，而原发皮肤ALCL病例出现TP63重排临床过程侵袭性增强[45]。部分系统性ALCL和乳房植入相关ALCL常伴有TP53突变。TP53突变和/或PRDM1丢失与预后差关系密切[46]。乳房植入相关ALCL涉及JAK/STAT信号通路激活、表观遗传修饰剂突变和染色体20q13.13的丢失[46]。ALK阴性ALCL表达erb-B2受体酪氨酸激酶4具有潜在靶向治疗价值。ALK阴性ALCL中驱动STAT3激活的基因改变包括JAK1和STAT3突变[47]，以及涉及c-ros肉瘤致癌因子-受体酪氨酸激酶、酪氨酸激酶2、fyn相关Src家族酪氨酸激酶和JAK2的重排，与肿瘤的发生有关[48-49]。
2.3.2 滤泡辅助性T细胞淋巴瘤（follicular helper T-cell lymphoma，TFHL）TFHL最常见的遗传学异常包括单核苷酸变异、拷贝数改变和基因重排[1]。TFHL中存在TET2、DNA甲基转移酶3α（DNA methyltransferase 3α，DNMT3A）和异柠檬酸脱氢酶2（isocitrate dehydrogenase 2，IDH2）等表观遗传调节因子基因突变，也涉及T细胞受体基因信号转导和激活基因如ras同源物家族成员A（ras homolog family member A，RHOA）、vav鸟嘌呤核苷酸交换因子1、CD28、诱导型T细胞共刺激因子、LCK原癌基因Src家族酪氨酸激酶等，PI3K/Akt途径，以及肿瘤抑制基因包括TP53、CDKN2A、ATM、磷酸酶与张力蛋白同源物、RB转录核心抑制因子1（RB transcriptional corepressor 1，RB1）等。具体而言，TFHL常携带TET2、DNMT3A、RHOA和IDH2突变，其他T细胞淋巴瘤中很少见到这些组合突变，具有一定的诊断价值[1]。TET2和DNMT3A突变常见于TFHL，但其在外周T细胞淋巴瘤（peripheral T-cell lymphoma，PTCL）非特指型中较少见，可用于鉴别诊断[50]。TFHL与骨髓前体细胞可能携带相同的基因突变，表明存在克隆性关系。背景克隆性造血似乎是TFHL患者特别是在细胞毒性药物治疗后出现骨髓肿瘤的来源。因此，对骨髓进行克隆基因组分析以评估继发性骨髓肿瘤的风险能辅助早期诊断。TFHL中携带表观遗传机制的调节基因突变对5-氮胞苷等低甲基化药物和罗米地辛等组蛋白脱乙酰酶抑制剂有较好的反应，可以指导临床用药[50]。
2.3.3 PTCL基于高通量测序技术的基因组分析能提高PTCL克隆性分析的特异性和敏感性，包括酪氨酸激酶基因融合的遗传学异常。根据不同的遗传特征可将PTCL非特指型分为PTCL-T盒转录因子21（T-box transcription factor 21，TBX21）和PTCL- GATA结合蛋白3（GATA binding protein 3，GATA3）[51]。PTCL-GATA3表现出高度的基因组复杂性，其特征是TP53、CDKN2A/B或RB1的双等位基因缺失或突变。而PTCL-TBX21显示出较低的基因组复杂性和很少的重复性特定遗传变化，包括5号染色体的获得和含Bcl11B基因座的14q32区段的部分获得，肿瘤抑制基因如TP53和CDKN2A缺失突变与PTCL非特指型的不良预后相关[51]。
2.3.4 结外T细胞/自然杀伤细胞淋巴瘤此类淋巴瘤具有器官特殊性，诊断主要依赖于形态学、免疫表型和临床特征，预后较差[1]。JAK/STAT信号通路的异常激活是潜在的治疗靶点，主要针对肠病相关性T细胞淋巴瘤（enteropathy-associated T-cell lymphoma，EATL）中的STAT3和JAK1，单形性嗜上皮性T细胞淋巴瘤（monomorphic epitheliotropic T-cell lymphoma，MEITL）中的STAT5B和JAK3，以及惰性胃肠道自然杀伤细胞LPD中JAK3反复缺失等基因改变[52]。一部分胃肠道的惰性克隆T细胞LPD含有热点STAT3突变或JAK2∷STAT3融合突变。MEITL中几乎恒定出现SETD2基因缺失导致H3K36me3降低，但是在EATL和惰性胃肠道T细胞/自然杀伤细胞LPD中几乎不出现此特征。相反，EATL和胃肠道T细胞LPD中KMT2D和TET2经常发生突变[52]。肝脾T细胞淋巴瘤存在相关基因组失衡，包括7q等臂染色体和8号染色体三体，基因突变如INO80复合ATP酶亚基、磷脂酰肌醇4, 5-二磷酸3-激酶催化亚基δ、SETD2、TET3、SMARCA2（switch defective/sucrose non-fermentable related, matrix associated, actin dependent regulator of chromatin, subfamily a, member 2）的突变；目前研究认为STAT5B或STAT3等可用于该病的辅助诊断[1, 52]。
2.3.5 结外自然杀伤/T细胞淋巴瘤（extranodal nature killer/T-cell lymphoma，ENKTCL）ENKTCL中出现DDX3X、TP53和KMT2D突变与预后差有关[1, 53]。T细胞与自然杀伤细胞的慢性活动性EB病毒感染具有与ENKTCL相似的基因突变。侵袭性自然杀伤细胞白血病中发现的突变群也与ENKTCL中的突变相似[1-2, 53]。一项关于ENKTCL的大型综合多组学分析研究定义了3种不同生物学分子亚型：（1）肿瘤抑制因子或免疫调节因子改变组，与MYC基因相关，预后最差；（2）组蛋白表观遗传改变组，预后最好；（3）结构变异或CD274扩增组，对免疫检查点抑制剂治疗敏感[53]。通过基因表达谱定义肿瘤微环境分组可用于指导ENKTCL免疫治疗。
3 小结新的分子生物学检测技术生成了大量数据，为重新定义肿瘤和对肿瘤进行分类创造了突破性机会。不同淋巴瘤实体中观察到的基因突变、染色体重排、融合基因及表达特征，对肿瘤形态学基础上的精准诊断和治疗方案确定产生了深远影响[2, 54]。由于淋巴瘤的多样性及复杂性，仅依赖形态学和免疫组织化学检查难以实现精准诊断，基因检测为淋巴瘤的诊断、风险分层、治疗选择、预后评估提供了强有力支撑。根据第五版WHO关于淋巴造血组织肿瘤分类，MYC重排对侵袭性B细胞淋巴瘤的分类至关重要[1]。已有学者尝试用人工智能辅助预测DLBCL中MYC基因易位以降低患者检测费用[2]。不难想象，将人工智能、基因组学特征进一步整合到淋巴瘤分类、精准诊断和个体化治疗中将不断助推淋巴瘤诊疗模式转变。不论病理诊断医师还是血液肿瘤治疗专家，只有不断拥抱新知识、新手段，才能将新技术发展带来的好处最大程度地应用于淋巴瘤病理诊断和精准治疗。
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