2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）目前已经成为全球最具挑战性的慢性疾病之一，其可引发心血管疾病、视网膜病变、肾功能衰竭和外周血管疾病等并发症，对中老年人生存能力和生活质量构成严重威胁^[1]。随着全球人口老龄化进程的加速，T2DM的公共卫生负担将会进一步加剧^[2]。流行病学数据显示，2021年中国T2DM患病人数已超1.4亿，预计到2045年将增至1.75亿^[3]。

全球人口老龄化带来的另一重大公共卫生挑战是虚弱。虚弱作为重要的老年综合征之一^[4]，是指机体生理储备功能下降、对内外环境应激的易感性增加的一种生理状态。尽管早期虚弱无明显临床症状，但随着病情进展，可累及神经、内分泌、代谢等多个系统，导致机体功能衰退，成为老年人群不良预后的重要决定因素。

作为与年龄密切相关的两个重要健康问题，虚弱和T2DM往往伴随发生，并导致更高的死亡率、残疾率和再入院率以及日常活动显著减少等严重的不良结果。已有研究证实，患有T2DM的老年人虚弱患病率及虚弱指数均高于任何年龄的非糖尿病人群^[5]。此外，虚弱与T2DM患者的血糖及糖尿病并发症控制不佳有关^[6]。虚弱状态往往涉及葡萄糖、脂质及氨基酸和胰岛素代谢改变，引起的代谢综合征可能导致T2DM；反之，改善中老年人的虚弱状态可能有益于降低糖尿病的发病率。因此，早期识别非糖尿病人群的虚弱并及时干预对于避免或延迟糖尿病的发生非常重要。

然而，目前大多数研究集中于虚弱对已确诊糖尿病患者的影响，而关于虚弱对非糖尿病人群T2DM患病风险的证据有限，虚弱对非糖尿病进展为糖尿病的影响仍有待阐明。本研究基于中国健康与养老追踪调查（China Health and Retirement Longitudinal Study，CHARLS）的大规模纵向队列数据，探究虚弱对非糖尿病中老年人发生T2DM的影响，旨在为制定糖尿病的卫生防控政策、优化预防管理策略提供科学依据。

1   资料和方法

1.1   研究资料

数据来源于北京大学主持开展的CHARLS项目。该调查为全国性纵向队列研究，覆盖全国28个省（自治区、直辖市）的450个村庄/社区，调查对象为45岁及以上中老年人群，每2~3年进行1次随访。调查内容涵盖研究对象的社会人口学特征、家庭结构、健康状况、医疗保障、经济收支、实验室检查等多维度信息，是研究中国中老年人群健康状况的公开数据库^[7]。根据以下标准纳入研究对象：（1）年龄≥45岁；（2）具备完整的人口统计学数据（包括性别、教育程度、饮酒和吸烟情况）及血糖和血压等信息；（3）基线（2011年）调查时无T2DM病史；（4）完成2015年随访调查且随访数据完整。

1.2   研究指标

糖尿病诊断参照《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》^[8]：空腹血糖≥7.0 mmol/L，或糖化血红蛋白≥6.5%，或餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L，或自我报告已被乡镇（社区）级以上医疗机构确诊T2DM。选取32个健康测评项目，包括合并症、身体功能、残疾、抑郁和认知等（表 1），计算虚弱指数：将32个项目得分的总和除以32再乘以100，即为虚弱指数；衰弱定义为虚弱指数≥25，虚弱指数越高表示虚弱越严重^[9-10]。

1.3   统计学处理

采用R 4.3.2软件进行统计学分析。计量资料若符合正态分布以x±s表示，采用独立样本t检验进行组间比较；若不符合正态分布以M（Q₁，Q₃）表示，采用秩和检验进行组间比较。计数资料以例数和百分数描述，采用χ²检验或Fisher确切概率法进行组间比较。将虚弱指数作为连续型变量（按四分位数增量）或分类变量（按是否虚弱）构建logistic回归模型，分析结果以OR及95%CI描述。使用单因素和多因素logistic模型探讨虚弱指数与新发T2DM之间的关系，单因素logistic回归不纳入协变量，多因素logistic回归纳入了基线特征中所有P＜0.1的变量，同时将年龄纳入分析。采用限制性三次样条回归分析潜在的非线性关系，并可视化虚弱指数与新发T2DM之间的剂量-反应关系。利用ROC曲线分析虚弱指数对结局的预测价值。检验水准（α）为0.05（双侧检验）。

2   结果

2.1   研究对象基本特征

纳入研究对象共8 144人，平均年龄为（57.23±8.31）岁，男3 952人（48.53%）、女4 192人（51.47%），新发T2DM患者821例（10.08%）。基线虚弱指数为10.27（4.88，16.52），新发T2DM患者的虚弱指数高于无T2DM者（P＜0.001）。与无T2DM者相比，新发T2DM患者的家庭人均消费水平更高、睡眠时间更短、BMI更高（均P＜0.05）。两组间年龄、性别、受教育程度、婚姻状态等差异均无统计学意义（均P＞0.05）。见表 2。

2.2   虚弱指数与新发T2DM关系的logistic回归分析

将虚弱指数作为连续型变量，单因素logistic回归分析结果显示，虚弱指数每上升1个四分位数，新发T2DM的概率增加28%（OR＝1.28，95%CI 1.18~1.38）；调整了年龄、性别、家庭人均消费水平、睡眠时间和BMI后进行多因素logistic回归分析，结果提示虚弱指数每上升1个四分位数，新发T2DM的概率增加29%（OR＝1.29，95%CI 1.19~1.41）。将虚弱状况作为分类变量，单因素logistic回归分析结果显示，相较于没有虚弱的个体，虚弱个体新发T2DM的概率增加60%（OR＝1.60，95%CI 1.28~2.00）；调整了年龄、性别、家庭人均消费水平、睡眠时间和BMI后进行多因素logistic回归分析，结果提示虚弱个体新发T2DM的概率比没有虚弱者增加58%（OR＝1.58，95%CI 1.25~1.99）。见表 3。

2.3   虚弱指数与新发T2DM之间的剂量-反应关系

调整年龄、性别、受教育程度、家庭人均消费、婚姻状态、BMI和睡眠时间后，限制性三次样条回归分析结果显示虚弱指数与T2DM发病率之间存在剂量-反应关系（P＜0.001），且为非线性关系（P_非线性＝0.004），当虚弱指数＞10.192时新发T2DM的累积发病风险增加。见图 1。

图  1  虚弱指数与新发2型糖尿病之间的剂量-反应关系

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2.4   虚弱指数对新发T2DM的预测价值

以新发T2DM患者为阳性样本，以未发生T2DM者为阴性样本，采用ROC曲线分析虚弱指数对新发T2DM的预测价值。结果显示，虚弱指数预测新发T2DM的AUC值为0.570（P＜0.001），灵敏度为0.605，特异度为0.501（图 2）。

图  2  虚弱指数预测新发2型糖尿病的ROC曲线

ROC：受试者操作特征；AUC：曲线下面积.

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3   讨论

在这项观察性纵向队列研究中，虚弱指数与T2DM发病率之间存在非线性剂量-反应关系，当虚弱指数＞10.192时新发T2DM的累积发病风险增加；同时ROC曲线表明，虚弱指数对新发T2DM具有一定的诊断价值。本研究创新性地探讨了虚弱对中老年人新发T2DM风险的影响，并评估了虚弱指数在T2DM诊断中的潜在价值。

虚弱会增加T2DM发生的风险并不意外，有研究表明虚弱通常伴有的代谢和内分泌失调可能进一步导致普通人群T2DM的发生^[11]。虚弱对T2DM的影响可能是由于存在共同的决定因素和病理生理途径。近年来，在蛋白质分子、细胞、组织器官等不同层面对糖尿病与虚弱共同机制的探索取得了一些成果，主要包括器官在高血糖状态下的过早衰老、慢性炎症、氧化应激增加、线粒体功能障碍、晚期糖基化终产物积累、胰岛素抵抗及葡萄糖、脂质和氨基酸代谢紊乱等^[12-16]。还有研究表明，虚弱与肥胖、高血压、高脂血症、久坐不动的生活方式和不良饮食习惯等代谢危险因素有关，而这些因素已知在T2DM的发病中发挥重要作用。此外，肌肉减少症作为虚弱的一个重要组成部分，也被视为是老年人群的糖尿病并发症之一^[17]。肌肉减少症可能因为低肌肉质量引起的葡萄糖代谢异常，以及由于肌肉间和肌肉内脂肪组织堆积而导致的局部炎症，促进T2DM的发生和发展^[18]。

了解上述机制有助于指导虚弱和T2DM的预防与管理。鉴于T2DM晚期不良结局难以逆转，利用潜在的干预机会成功延缓或逆转虚弱对T2DM的影响具有公共卫生和临床实践意义。本研究结果表明，作为T2DM的危险因素，虚弱指数可能有助于识别糖尿病高危人群。但本研究中虚弱指数判断T2DM的AUC值略大于0.5，提示其单独应用诊断能力有限。尽管如此，虚弱指数作为一种简单、易于实施且不依赖于实验室检查的指标，在新发T2DM的预测中依然具有一定的临床意义，综合虚弱指数、血糖和糖化血红蛋白对个体进行全面评估将有助于更准确地判断T2DM的发生风险。

本研究结果还表明，与无T2DM中老年人群相比，新发T2DM中老年人群的家庭人均消费水平更高、睡眠时间更短、BMI更高。关于家庭人均消费水平与糖尿病和虚弱关系的研究少见，但更高的消费水平可能因为涉及相对不健康的饮食习惯而引发T2DM和虚弱。有研究表明，失眠或失眠的遗传易感性与虚弱风险显著增加有关^[19-20]，从而导致糖尿病发生。因此，应充分重视中老年人群睡眠问题的干预。关于BMI，先前的观察性研究发现肥胖可能与较高的虚弱风险有关^[21]，肥胖和虚弱可共同促进T2DM发展。

虚弱是影响中老年人T2DM发生的重要因素，并有潜力成为糖尿病诊断指标之一，后续可考虑将虚弱纳入糖尿病的常规筛查。同时应使用多维方法来预防或延缓糖尿病的发生，包括改善虚弱的生理状态、干预代谢合并症和管理风险因素，以及培养健康的生活方式。

本研究存在以下局限性，首先，本研究受试者来源于公开数据库，在一定程度上可能影响研究结果的普适性。其次，由于存在失访患者，这可能引发生存偏倚和选择偏倚，从而影响研究结果的外部效度和准确性。最后，本研究中虚弱指数的定义阈值是基于西方人群的研究设定的，尚缺乏针对中国人群的验证研究。因此，未来的研究有必要在中国人群中进行验证，以确定是否需要调整虚弱的定义阈值，从而更好地适应中国人群的特点。

综上所述，虚弱与中老年人T2DM的发生相关，当虚弱指数＞10.192时T2DM的累积发病风险增加并对新发T2DM具有一定的诊断价值。对中老年人进行常规的虚弱筛查、监测、预防和干预管理可能有助于预防T2DM的发生。