心血管疾病是导致人类死亡的主要原因，其中缺血性心脏病是全球第一大死因^[1]。冠状动脉粥样硬化性心脏病（简称冠心病）是缺血性心脏病中最常见的类型，是冠状动脉粥样硬化等病理因素导致血管狭窄、阻塞而造成的心肌组织缺血损伤。及时恢复缺血心肌血供是治疗冠心病的主要手段，然而，再灌注会引起心肌缺血-再灌注损伤（myocardial ischemia-reperfusion injury，MIRI），导致心脏进一步损伤，甚至引起大面积坏死和严重心律失常^[2]。心肌细胞几乎没有再生能力，受损心脏发生以心肌细胞肥大和间质纤维化为主要特征的心脏重构，导致心力衰竭^[3]。阐明MIRI机制、探索防治缺血性心脏病的新药物是目前医学研究的热点。

丹参是中国传统医学中应用最广泛的中草药之一，其主要活性成分为脂溶性丹参酮类化合物和水溶性丹酚酸类化合物。丹参酮ⅡA（tanshinone ⅡA）是丹参酮类化合物的主要成分^[4]，分子式为C₁₉H₁₈O₃，分子量为294.33，不溶或微溶于水，易溶于DMSO、乙醇、丙酮等有机溶剂。丹参酮ⅡA具有抗炎、抗氧化应激等生物学作用，广泛应用于心血管疾病的防治，冠心病是丹参酮ⅡA的主要适应证^[5]。本文对丹参酮ⅡA的心脏保护作用机制进行综述。

1   丹参酮ⅡA对缺血性心脏病的临床治疗作用

丹参酮ⅡA磺酸钠是丹参酮ⅡA经化学修饰后的水溶性衍生物。临床常用40~80 mg丹参酮ⅡA磺酸钠溶于250~500 mL 5%葡萄糖溶液或0.9%氯化钠注射液静脉滴注（1次/d），7~14 d为1个疗程，用于冠心病、心绞痛和心肌梗死的辅助治疗。研究发现，在抗血小板聚集药物、硝酸脂类药物、β受体阻滞剂等常规冠心病药物治疗的基础上，加用丹参酮ⅡA能进一步降低患者心绞痛发作次数、改善心绞痛症状、改善心电图心肌缺血表现，并且无明显不良反应^[6]。目前的临床研究主要关注患者症状改善等疗效指标，对丹参酮ⅡA的临床药物代谢动力学、临床药理学的研究尚缺乏。

Mao等^[7]对心肌梗死患者经冠状动脉介入治疗后以80 mg丹参酮ⅡA静脉注射（1次/d，持续7 d），发现丹参酮ⅡA在MIRI后的短期治疗能改善6个月内的心脏泵血功能、提高左心室射血分数、减少主要不良心血管事件发生频次。Lu等^[8]发现，急性心肌梗死患者在经冠状动脉介入治疗后使用前列地尔联合丹参酮ⅡA，可有效改善冠状动脉微循环、减轻心室结构重塑、促进心脏功能恢复、减少主要不良心血管事件的发生。连宝涛^[9]发现，对急性冠状动脉综合征患者行经冠状动脉介入治疗时，在术前2 d和术后3 d内连续给予丹参酮ⅡA 80 mg静脉滴注（1次/d）能提升术后心肌梗死溶栓（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）血流分级和校正的TIMI帧数、降低术后24 h/48 h血清肌酸激酶同工酶MB，提示在经冠状动脉介入治疗的围手术期给予丹参酮ⅡA能改善患者的冠状动脉微循环、减轻术后的MIRI。

2   丹参酮ⅡA改善MIRI的机制

丹参酮ⅡA用于缺血性心脏病治疗的作用机制并不完全明确，相关研究处于起步阶段，综合文献，丹参酮ⅡA改善MIRI的机制可能有以下几方面。

2.1   丹参酮ⅡA抑制钙超载

钙超载是MIRI造成心肌损伤的主要机制。正常心肌细胞通过细胞膜的L型Ca²⁺通道、Na⁺-Ca²⁺交换体（sodium calcium exchanger，NCX）以及肌浆网钙泵等维持细胞内的Ca²⁺稳态。当组织缺血、缺氧时，细胞能量供应不足使钠-钾ATP酶受到抑制，同时无氧糖酵解生成大量H⁺刺激Na⁺-H⁺交换体（sodium hydrogen exchanger，NHX），从而使细胞内Na⁺浓度升高，进而抑制NCX，导致细胞内钙超载^[10]。当血流再灌注时，细胞内外H⁺浓度差增加进一步刺激NHX，加重钙超载。细胞内高浓度的Ca²⁺使线粒体内膜的线粒体渗透性转导孔（mitochondrial permeability transition pore，mPTP）开放，导致线粒体的呼吸链功能异常，无法向细胞提供正常代谢所需ATP，造成心肌细胞损伤^[11]。

Wang等^[12]发现，大鼠心肌梗死后口服丹参酮ⅡA能减小心肌梗死面积、改善心脏泵血功能，使左心室射血分数、左心室缩短分数、左心室舒张末期内径、舒张期室间隔厚度等指标明显改善；通过京都基因和基因组百科全书通路数据库分析发现，丹参酮ⅡA能下调钙转运相关基因恢复蛋白、神经元钙结合蛋白1、原纤蛋白2和钙电压门控通道α1亚基表达，提示丹参酮ⅡA可能通过维持细胞钙稳态、抑制钙超载实现心肌保护作用。Ca²⁺与细胞内钙调蛋白（calmodulin，CaM）形成Ca²⁺-CaM复合物，激活钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ（calmodulin-dependent protein kinaseⅡ，CaMKⅡ），进而使L型Ca²⁺通道磷酸化，促进Ca²⁺内流，加重钙超载^[13]。Gao等^[14]发现，丹参酮ⅡA在急性心肌梗死时不仅抑制L型Ca²⁺通道、减少Ca²⁺内流，而且下调CaMKⅡ、CaM表达，从而抑制心肌CaM-CaMKⅡ信号通路，减轻钙超载对心肌细胞的损伤。Zhang等^[15]发现，丹参酮ⅡA通过p38 MAPK信号通路下调心肌特异性转录因子表达，进而抑制钙超载，减轻MIRI。上述研究结果提示，丹参酮ⅡA能调控细胞Ca²⁺转运、抑制Ca²⁺-CaM信号通路，维持细胞内钙稳态，减轻MIRI过程中钙超载对心肌细胞的损伤效应。

2.2   丹参酮ⅡA减轻线粒体损伤

钙超载能诱导mPTP开放，从而引起线粒体渗透性转变（mitochondrial permeability transition，MPT），增加线粒体内膜对H⁺的通透性，使线粒体不能维持正常的膜电位和pH梯度，导致ATP酶活性受到抑制、ATP生成受阻和细胞能量代谢障碍^[16]。细胞能量代谢障碍会进一步加重MIRI的钙超载，形成恶性循环，加重细胞损伤^[17]。

Zhong等^[18]利用小鼠血管内皮细胞模拟缺氧复氧损伤，发现丹参酮ⅡA能抑制mPTP开放，维持线粒体膜电位稳定；同时，丹参酮ⅡA能下调沉默信息调节因子1（silent information regulator 1，SIRT1）、过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子1α（peroxisome proliferator-activated receptor-gamma coactivator-1 alpha，PGC-1α）以及线粒体凋亡标志物caspase 9表达，从而抑制缺氧复氧损伤；而SIRT1阻断剂能逆转丹参酮ⅡA稳定线粒体膜电位、抗线粒体凋亡的作用。Yuan等^[19]在大鼠心肌缺血期间静脉给予丹参酮ⅡA，随后进行再灌注时发现丹参酮ⅡA能激活心肌细胞PI3K/Akt/内皮型一氧化氮合酶信号通路并抑制MPT，而PI3K阻断剂能逆转丹参酮ⅡA对MPT的抑制效应。Li等^[20]发现，丹参酮ⅡA能促进线粒体氧化磷酸化、减少氧自由基产生，从而降低线粒体对MPT的敏感性。上述发现提示，丹参酮ⅡA可能通过SIRT1/PGC-1α和PI3K/Akt/内皮型一氧化氮合酶信号通路抑制线粒体mPTP开放和MPT，减轻MIRI过程中的心肌细胞线粒体损伤。

2.3   丹参酮ⅡA抑制炎症反应

MIRI过程中，炎症反应是导致细胞损伤的关键环节。心肌细胞缺血缺氧时细胞抗氧化酶系的活性降低，再灌注时由于细胞内积蓄了大量活性氧导致氧化应激，引起离子通道破坏、细胞肿胀破裂，并进一步释放大量炎症因子加重细胞损伤，导致心肌细胞凋亡、自噬、焦亡、坏死^[21]。

Hu等^[22]发现，缺血前给予丹参酮ⅡA能抑制大鼠MIRI后活性氧生成，降低高迁移率族蛋白B1表达，减轻炎症反应。丹参酮ⅡA还能抑制MIRI导致的核苷酸结合寡聚化结构域样受体热蛋白结构域蛋白3活化，促进叉头框蛋白P3表达，进而影响调节性T细胞的功能，抑制急性炎症反应^[23]。Mao等^[7]在一项前瞻性临床研究中发现，ST段抬高型心肌梗死患者冠状动脉血流恢复后，以丹参酮ⅡA治疗5 d能减少心脏组织的中性粒细胞数量，抑制弹性蛋白酶、髓过氧化物酶、蛋白酶3、基质金属蛋白酶8和基质金属蛋白酶9等表达。上述发现提示，丹参酮ⅡA可能通过抑制氧化应激、调控免疫细胞功能等途径抑制MIRI的炎症反应，实现心脏保护作用。

2.4   丹参酮ⅡA调节细胞自噬

自噬能清除细胞内受损或衰老的大分子及细胞器，是细胞维持稳态的重要机制。MIRI过程中的自噬具有“双刃剑”效应，在缺血期间，细胞自噬的激活能清除细胞内受损的线粒体，维持线粒体功能稳态和细胞能量供应；在再灌注期间，自噬的过度激活会破坏细胞结构，加重细胞损伤^[24]。

Zhang等^[25]发现，在大鼠心肌缺血期间，丹参酮ⅡA能激活腺苷酸活化蛋白激酶、抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路，上调细胞自噬标志物微管相关蛋白轻链3和Beclin1蛋白表达，提示丹参酮ⅡA可能通过促进缺血期间的自噬抑制细胞凋亡。Li等^[20]发现，在大鼠心肌缺血后再灌注期间，丹参酮ⅡA能通过激活PI3K/Akt信号通路、磷酸化Beclin1抑制自噬，减轻细胞损伤。上述发现提示，丹参酮ⅡA对MIRI的自噬存在双向调控作用，一方面通过加强心肌缺血期间的自噬清除有害物质，维持细胞能量供应；另一方面能防止再灌注期间过度自噬对细胞的损伤，维持自噬稳态，保护心肌细胞。

2.5   丹参酮ⅡA抑制铁死亡

铁死亡是由于细胞内铁稳态失衡导致铁累积，在芬顿反应作用下产生过量自由基，导致程序性细胞死亡^[26]。近年发现，铁死亡是MIRI心肌细胞损伤的重要机制^[27]。MIRI伴随铁过载现象，导致线粒体特异性过表达铁死亡关键分子谷胱甘肽过氧化物酶4，从而减轻MIRI导致的心肌氧化应激损伤，增强心肌收缩功能。腹腔注射铁死亡抑制剂Ferrostatin-1能改善MIRI导致的非凋亡性细胞死亡和心功能障碍^[28]。Hu等^[22]发现，在体外培养的心肌细胞H9C2中，丹参酮ⅡA能下调电压依赖性阴离子通道1并抑制缺氧复氧损伤导致的细胞铁死亡，提示丹参酮ⅡA可能通过调控铁死亡途径发挥心肌保护作用。然而，丹参酮ⅡA调控心肌细胞铁死亡的分子机制尚无相关报道。

3   小结和展望

丹参酮ⅡA在我国广泛应用于冠心病等缺血性心脏病的辅助治疗，但丹参酮ⅡA改善MIRI的机制尚不明确。虽然学者们通过动物实验和细胞实验发现，在MIRI的病理生理过程中丹参酮ⅡA能抑制钙超载、减轻线粒体损伤、抑制炎症反应、调节细胞自噬、抑制铁死亡，但是大部分研究并未对丹参酮ⅡA的作用机制展开深入探讨。一些基础性问题尚未受到关注，例如丹参酮ⅡA通过识别细胞膜或细胞内的哪类受体来调控细胞功能、受丹参酮ⅡA调控的信号通路间是否存在联系、丹参酮ⅡA对MIRI病理生理过程各关键环节的影响是否存在相关性等问题尚无相关报道。进一步阐明丹参酮ⅡA调控MIRI的机制能为其临床防治缺血性心脏病提供更充分的理论依据。