胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）中，肿瘤间质占比是影响其治疗反应和预后的关键因素。目前临床上对间质状态的评估依赖于有创的病理检查^[1]，这种方法存在取样误差和重复性差等局限性^[2]。常规影像学方法难以准确区分肿瘤腺体与间质成分，而基于活检的评估又受限于肿瘤异质性^[3-6]。

MRI T1 mapping技术通过定量测量组织弛豫时间对胶原纤维等间质成分的识别具有独特的灵敏性^[7]。结合影像组学分析，该技术可提取深层次的定量特征，克服常规MRI定性评估的不足^[8-9]。近期研究表明，T1 mapping联合深度学习在肝纤维化评估中取得显著成效^[10]，这为PDAC间质无创评估提供了新思路。

本研究将T1 mapping与影像组学技术相结合，开发PDAC间质比定量评估模型，旨在通过多期相MRI特征提取和机器学习算法建立影像特征与病理间质含量的映射关系，为PDAC的精准诊断和治疗决策提供无创、可靠的影像学工具。

1   资料和方法

1.1   病例资料

本研究为前瞻性单中心横断面研究，已获得海军军医大学第一附属医院伦理委员会审核批准（CHEC-Y2024-013），所有参与患者均签署了研究知情同意书。于2023年6月至2024年12月从海军军医大学第一附属医院招募怀疑胰腺占位的患者。纳入标准：（1）同意接受胰腺MRI T1 mapping检查；（2）经术后病理证实的PDAC患者。排除标准：（1）病理切片无法进行分析的患者；（2）MRI图像质量欠佳、难以进行准确分析的患者。

1.2   MRI检查方法

采用3.0 T MRI扫描仪（SIGNAHDxt或SIGNA Primier，美国GE医疗公司）与32通道相控阵体线圈。扫描时采用呼吸导航技术^[11]，扫描范围自膈顶到胰腺下缘。首先行横断面T1加权成像（T1 weighted imaging，T1WI）、肝脏容积加速采集成像及横断面T1 mapping平扫；然后，使用专用高压注射器经肘前静脉以2 mL/s、0.2 mL/kg的速度和剂量注射造影剂钆特酸葡胺注射液（江苏恒瑞医药股份有限公司）以及20 mL生理盐水冲管后进行增强扫描，包括动脉期（注射造影剂后20~30 s）、门静脉期（60 s）、延迟期（150 s）。两台MRI扫描设备采用相同的扫描参数：T1 mapping采用T1 map-双翻转角序列，并行B1手动匀场校正，序列扫描结束后手动生成mapping图像；重复时间为4.25 ms，回波时间为1.94 ms，层厚为5 mm，双翻转角分别为2°、12°，视野为440 mm×440 mm，矩阵为512×512。

1.3   MRI图像分析

选取胰腺增强横断面T1WI门静脉期、T1WI平扫、T1 mapping平扫、T1WI延迟期、T1 mapping延迟期图像。以T1WI门静脉期图像为基准，由2名影像医学科医师（分别具备5年和8年胰腺影像诊断经验）独立、盲法阅片，并采用ITK-SNAP 4.0.0软件进行标注。使用Dice相似性系数评估分割效果，Dice相似性系数取值范围为0~1，越接近1表示分割效果越好（1代表分割与标注完全重叠，0代表两者完全不相关）。当2名医师意见不一致时，由1名从事胰腺疾病诊断20年以上的高级职称医师确定最终结果。观察指标包括肿瘤大小、肿瘤位置及临床分期。肿瘤大小的测量标准为在门静脉期横断面图像上，由2名医师采用三维体积测量法独立测量肿瘤最大径并取平均值。最后，将T1WI门静脉期图像对应的掩码配准到其余4期（T1WI平扫、T1 mapping平扫、T1WI延迟期、T1 mapping延迟期）图像。

1.4   影像组学分析

使用Python 3.7.0程序包（https://www.python.org/downloads/windows/）对分割的肿瘤图像进行特征提取，包括4类影像特征：瘤周特征、生境特征、3D组学特征和2.5D深度学习特征（图 1）。瘤周特征包括2类，分别是肿瘤周围快扩2 mm和5 mm特征，均提取了1 409个特征；生境特征采用簇数为5的特征，提取了535个特征；3D组学特征提取了肿瘤内部1 409个特征；2.5D深度学习特征分为2类，分别是2.5D经典小模型resnet18和2.5D视觉大模型dinov2，分别提取了2 560和5 120个特征。

图  1  胰腺导管腺癌4类影像学特征示意图

Fig.  1  Schematic diagram of 4 imaging characteristics of pancreatic ductal adenocarcinoma

－4: Four layers below the layer of the maximum tumor cross-sectional area; －2: Two layers below the layer of the maximum tumor cross-sectional area; +2: Two layers above the layer of the maximum tumor cross-sectional area; +4: Four layers above the layer of the maximum tumor cross-sectional area.

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共提取12 442个影像学特征，首先对所有特征进行归一化处理以消除量纲差异。然后通过Mann-Whitney U检验筛选P＜0.05的特征，确保所选特征与研究终点显著关联。通过Spearman秩相关分析进一步排除与肿瘤间质含量无显著相关性的特征，确保纳入特征与目标变量有统计学关联。采用最小绝对收缩和选择算子（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）回归对筛选的特征进行建模，通过10折交叉验证选择最优λ值，确定纳入模型的特征及其对应的非零回归系数。影像组学评分（Rad_Score）由纳入特征的标准化值与其对应LASSO回归系数的线性加权求和得出，计算公式为：Rad_Score＝β₀+β₁×X₁+β₂×X₂+…+β_n×X_n。其中，X₁~X_n为纳入的第1~第n个影像组学特征经Z-score标准化得到的值，β₁~β_n为LASSO回归得到的对应系数，β₀为模型截距。每例患者的Rad_Score即为其对应特征值代入上述公式后的计算结果。

1.5   病理学图像获取与分析

病理学标本的制备和分析依据病理学规范流程^[12]。由2名有10年以上胰腺病理诊断经验的医师使用图像标注工具Labelme 5.0.1软件（https://github.com/wkentaro/labelme）标注切片中的肿瘤性腺体和间质，并计算间质含量：间质含量＝间质面积/（肿瘤性腺体面积+间质面积）。当2名医师意见不一致时，由从事胰腺病理工作20年以上的高级职称病理医师确定诊断。其他病理资料均来自病理诊断报告，包括基于美国癌症联合委员会分期指南（第8版）^[13]的TNM分期、淋巴血管间隙侵犯、胰周神经浸润等。

1.6   统计学处理

运用R 3.3.3软件进行统计学分析。呈正态分布的计量资料以x±s表示，采用独立样本t检验进行组间比较；呈偏态分布的计量资料以M（Q₁，Q₃）表示，采用Mann-Whitney U检验进行组间比较。计数资料以例数和百分数表示，采用χ²检验进行组间比较。采用Spearman秩相关分析评估Rad_Score与间质含量的相关强度，通过线性回归分析检验Rad_Score、肿瘤最大径等自变量与间质含量的相关性，进一步采用阈值饱和效应分析检验Rad_Score判断间质含量的拐点。Rad_Score的区分度和临床效益通过ROC曲线（AUC、灵敏度、特异度、阴性预测值、阳性预测值）及决策曲线分析进行评价。多重线性回归模型同时纳入Rad_Score与肿瘤最大径，构建间质含量预测方程，并采用Bland-Altman法进行一致性分析。所有检验均为双侧检验，检验水准（α）为0.05。

2   结果

2.1   基线资料特征

选取2023年6月至2024年12月在海军军医大学第一附属医院行胰腺MRI平扫+增强检查的患者578例，排除未经手术切除标本病理证实（n＝220）、拒绝签署知情同意书（n＝20）、缺乏足够的T1 mapping数据用于分析（n＝148）和临床资料不全（n＝33）的患者后，最终纳入157例患者。依据间质含量分为低间质含量组（间质含量≤0.5）24例和高间质含量组（间质含量＞0.5）133例。高、低间质含量组患者的年龄、性别构成、肿瘤最大径、病理分期、临床分期、手术切缘、淋巴血管间隙侵犯、胰周神经侵犯等差异均无统计学意义（均P＞0.05）。见表 1。

2.2   Rad_Score的构建

5个期相共提取12 442个组学特征。通过Mann-Whitney U检验筛选出P＜0.05的438个相关特征，使用Spearman秩相关分析筛选出r_s＝1.0的10个关键组学特征。通过LASSO回归对10个关键特征进行线性组合及加权计算，得到Rad_Score：Rad_Score＝－0.592+0.070×resnet18_464（平扫）+0.068×big_model_feature560（平扫）+0.065×resnet18_359（延迟期）+0.063×5cluster_original_glszm_SizeZoneNonUniformity_h2（门静脉期）+0.058×big_model_feature456（门静脉期）+0.055×big_model_feature887（门静脉期）+0.052×big_model_feature985（门静脉期）+0.049×big_model_feature309（延迟期）+0.046×big_model_feature947（延迟期）+0.043×big_model_feature913（延迟期）。157例PADC患者的Rad_Score为1.45（－2.31，4.02），其中低间质含量组为－1.83（－3.21，0.62）、高间质含量组为1.92（－0.45，4.30），两组间差异有统计学意义（P＜0.001）。

2.3   Rad_Score与间质含量的相关性分析

Spearman秩相关分析显示，Rad_Score与间质含量相关（r_s＝0.52，P＜0.001）。单因素线性回归分析结果显示，Rad_Score、肿瘤最大径与间质含量相关（β＝0.04，95%CI 0.03~0.05，P＜0.001；β＝－0.05，95%CI －0.08~－0.02，P＜0.001）。多因素线性回归分析表明，在未调整模型、部分调整模型（调整年龄和性别）和全调整模型（调整年龄、性别和肿瘤最大径）中，Rad_Score均与肿瘤间质含量相关[β（95%CI）均为0.04（0.03~0.05），均P＜0.001]。阈值饱和效应分析结果显示，调整年龄、性别、肿瘤最大径后，Rad_Score与间质含量之间存在1个Rad_Score拐点值（3.03），在拐点的左侧效应有统计学意义（调整OR＝0.070，95%CI 0.039~0.102，P＜0.001），而在拐点的右侧效应无统计学意义（P＝0.64，图 2）。

图  2  PDAC间质含量与Rad_Score的关系图

PDAC: Pancreatic ductal adenocarcinoma.

Fig.  2  Relationship diagram between stromal content and Rad_Score in PDAC

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2.4   Rad_Score对间质含量的诊断效能及其临床应用价值

将间质含量作为二分类变量，ROC曲线分析显示，Rad_Score预测间质含量＞0.5的AUC值为0.936（95%CI 0.885~0.987），灵敏度、特异度、准确度、阳性预测值和阴性预测值分别为91.7%（143/157）、88.0%（138/157）、88.5%（138/157）、98.3%（154/157）和57.9%（90/157）（图 3A）。临床决策曲线分析表明使用Rad_Score评估PDAC间质含量，当阈概率＞0.1时能让患者获益（图 3B）。

图  3  影像组学对PDAC间质含量的预测效能与其临床应用价值

Fig.  3  Predictive efficacy of radiomics for stromal content in PDAC and its clinical application value

A: ROC curve for radiomics score (Rad_Score) in diagnosing stromal content of PDAC; B: Clinical decision curve analysis. PDAC: Pancreatic ductal adenocarcinoma; ROC: Receiver operating characteristic; AUC: Area under curve; 95%CI: 95% confidence interval.

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2.5   间质含量的预测模型

将与间质含量相关的2个变量（肿瘤最大径和Rad_Score）纳入多重线性回归模型，得到间质含量预测方程：间质含量＝0.592+0.037×Rad_Score－0.025×肿瘤最大径（cm）。用该公式对同批157例患者的T1 mapping图像进行回代预测，得到间质含量预测值范围为0.19~0.92（中位数0.67），与实测值（0.17~0.94，中位数0.68）分布一致（图 4A）。Bland-Altman法分析显示预测值与实际值一致性较好（平均偏差为0.00，95%一致性界限为－0.33~0.33）（图 4B）。

图  4  PDAC间质含量预测模型的性能分析

Fig.  4  Performance analysis of prediction model for PDAC stromal content

A: Comparison of stromal content distribution predicted by model and actual pathology stromal content; B: Scatter plot of predicted-actual difference versus mean (Bland-Altman plot). PDAC: Pancreatic ductal adenocarcinoma.

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3   讨论

PDAC间质的高异质性是导致其化学治疗耐药与免疫逃逸的关键因素^[14]。本研究建立的Rad_Score可无创量化间质含量，为临床提供了极大的应用价值。单因素线性回归分析显示，肿瘤最大径与间质含量呈负向线性关联，提示体积越大的肿瘤促结缔组织增生反应越显著；进一步阈值饱和效应分析发现Rad_Score与间质含量在标准化值3.03处存在拐点，表明两者呈显著非线性关系。

既往研究多基于常规CT/MRI纹理特征预测PDAC间质含量，但受空间分辨率与对比度限制，AUC值多低于0.75^[15-16]。本研究通过引入T1 mapping序列显著提升了对间质纤维化特征的捕获能力。例如，关键特征resnet18_464（平扫）可能与间质内胶原纤维的弛豫特性关联，而5cluster_original_glszm_SizeZoneNonUniformity_h2（门静脉期）则反映了间质区域的空间异质性。此外，与传统二维组学分析不同，本研究采用三维全病灶分割与2.5D深度学习特征提取策略，更精准地还原了肿瘤的空间异质性特征，与Zhou和Lu^[17]提出的“全息组学”理念高度契合。Legrand等^[8]发现95%的PDAC在MRI增强动脉期呈低信号，但这种肉眼判断的低信号既无法区分纤维间质与坏死、钙化，也缺乏定量标准，因而难以用于准确量化间质含量。Wegner等^[18]通过弥散峰度成像参数预测间质异质性，但单一参数的信息维度有限。不同于上述研究，本研究创新性融合了T1 mapping定量弛豫特性与深度学习特征，计算的Rad_Score预测间质含量＞0.5的效能（AUC值为0.936）优于传统方法，且首次揭示了间质评估的阈值效应。相较于Torphy等^[9]基于CT门静脉期纹理特征的模型（AUC值为0.85），Rad_Score通过三维生境特征分析与多层深度学习特征提取更精准地映射了间质空间分布特性。这一技术突破标志着影像组学从“单一参数描述”向“多维度机制解析”的转变。

尽管本研究结果显示Rad_Score与间质含量相关，但这仅代表在特定条件下的初步结果。真正的精准量化仍需要满足以下条件：（1）多中心大样本验证；（2）建立可重复的病理金标准；（3）标准化的图像采集和处理流程。未来计划启动包含多个中心、更多样本的扩大研究，将采用数字化病理分析系统获取更精确的间质含量。本研究存在以下局限性：（1）单中心且样本量较小，而高间质含量组样本占比高达84.7%（133/157），需多中心外部验证提升Rad_Score的泛化性；（2）未整合分子标志物（如癌症相关成纤维细胞亚型特异性蛋白质），未来可结合空间转录组学解析影像学特征的生物学基础；（3）缺乏长期随访数据，Rad_Score的预后价值有待验证。

综上所述，本研究构建的MRI T1 mapping间质含量预测模型实现了对PDAC间质含量的无创精准评估，其非线性阈值效应为靶向治疗时机选择提供了重要依据。该评分系统突破了传统影像学诊断瓶颈，有望推动PDAC个体化诊疗策略的优化。未来需通过多中心队列验证其临床适用性，并探索其与治疗响应及预后的关联。