WHO发布的《2023年全球结核病报告》中提到：2022年，全球结核病（tuberculosis，TB）患者约为1 060万例，死亡人数约130万；TB为全球第二大单一传染源死因^[1]。WHO在多年前已将营养不良列为TB发病的高危因素，全球约220万例TB归因于营养不良^[2]。营养不良是影响TB患者预后与死亡的独立危险因素，可引起TB的恶化和并发症的发生，也更易出现耐药及导致治疗失败^[3-5]。近年来，多项研究表明维生素D（vitamin D，VD）能够抑制结核分枝杆菌的生长，减少潜伏性TB的再活化，并降低活动性TB的严重程度^[6-7]。

维生素D缺乏（vitamin D deficiency，VDD）现象较为普遍，甚至被学者认为是一个全球性的重要公共卫生问题^[8]。多项研究显示，TB患者普遍存在VDD，且与TB的严重程度相关^[9-11]，但研究结果并不完全一致。本文就近年来TB患者的VD营养状况、导致患者VDD的原因及VDD对TB易感性的影响等方面进行综述，以期为深入研究VD在TB防治中的作用提供参考。

1   TB患者的VD营养状况

既往多数研究认为TB患者普遍存在VDD，且这一观点近年来也得到了国内外多项研究的支持。Keflie等^[12]的系统综述显示，非洲TB患者中VDD和VD不足的比例分别高达88.9%和96.3%。Gou等^[13]的meta分析指出，TB患者的VD水平较对照组平均低5.49 nmol/L。Kafle等^[14]的系统综述与meta分析结果进一步表明，TB患者发生VDD的风险是健康者的3.23倍。Sarin等^[15]通过系统综述与meta分析发现，在纳入的16项研究中，有11项显示TB患者的VD水平与对照组之间存在差异，2项显示部分差异，3项无差异，其中针对非洲和欧洲人群的研究提示TB患者的VD水平较低，而亚洲人群的结果则有所不同，如在阿富汗农村人口中未观察到VD水平的显著差异。研究者推测，遗传差异可能是导致研究结果不一致的原因之一。

病例对照研究同样发现VDD在TB患者中普遍存在。一项于2014－2016年在某三甲医院开展的研究（病例组和健康对照组各50例）显示，TB患者的血清VD水平显著低于健康对照组，TB组中存在VDD的比例为54%，而健康对照组中仅为26%^[16]。近期一项在高海拔地区医院开展的横断面研究对141例研究对象进行了分析，发现VDD的比例为80.1%（113/141）；与健康对照组相比，TB患者的VD水平显著降低[（12.6±7）ng/mL vs（15.9±7）ng/mL]^[17]。另一项为期17个月的病例对照研究（病例组和对照组各70例）结果显示，TB患儿的平均VD水平为10.4 ng/mL，而对照组为22.8 ng/mL，且严重VDD（低于10 ng/mL）的比例更高^[18]。国内研究也得出类似结果，如丁雷等^[19]对活动性肺TB患者血清25-羟基维生素D[25-hydroxyvitamin D，25(OH)D]₃水平的检测显示，病例组水平显著低于健康对照组，且轻、中、重度TB患者血清25(OH)D₃水平呈降低趋势，说明血清25(OH)D₃水平与活动性肺TB患者病情发展关系密切。

然而，也有少数研究发现TB患者不一定存在VDD。如Huang等^[20]的meta分析比较了260例非洲HIV-TB合并感染患者与164例无活动性TB的非洲HIV对照患者的VD水平，结果显示两组的血清/血浆25(OH)D水平差异无统计学意义，分析认为结果可能与HIV患者自身极低的免疫状态影响了VD代谢有关。此外，Cai等^[21]为探讨中国汉族人群25(OH)D水平与TB的关联，纳入了70例TB患者和210例对照者，结果显示两组血清VD水平差异无统计学意义。

2   TB患者发生VDD的原因

机体VD的主要来源一是皮肤接受紫外线照射生成，二是从海鱼、动物肝脏、蛋黄、奶油等食物中摄取。基于这两方面，近年国内外学者开展了一系列研究。

一项对85例格鲁吉亚第比利斯肺TB患者的调查发现，97%和83%的肺TB患者分别存在VD不足和VDD，患者每日从食物中摄取的VD远低于推荐摄入量，每年10月至次年3月VDD的发生率最高，说明摄入不足和光照不足均可能是导致VDD的重要原因^[22]。Wingfield等^[23]对来自秘鲁一贫民区的852例TB患者进行了为期4年的动态分析，结果发现57%（485/852）的TB患者存在VDD，女性VDD的发生风险相较男性增加2倍，冬季VDD风险增加1.4倍。Balcells等^[24]在智利圣地亚哥开展了一项为期2年的前瞻性研究，共纳入新发肺TB患者107例及其家庭接触者144人，结果发现超过77%的TB患者和62.6%的家庭接触者存在VDD，家庭接触者VDD发生率与冬春季（太阳辐射暴露最低）的采样率密切相关。Thejaswi等^[17]的研究也证实VD水平与日光暴露之间存在显著关联。虽然皮肤接受紫外线照射生成VD是机体主要的VD来源，但有病例对照研究结果显示，即使在一年四季阳光充足的埃塞俄比亚，82.3%（79/96）的TB患者和79.9%（155/194）的非TB人群存在VDD，研究者认为除日照暴露外，文化特征、种族、肤色或饮食习惯等因素都可能影响体内VD水平^[25]。近期有研究显示，耐药TB组和药物敏感TB组的血清25(OH)D水平均低于健康对照组，相关性分析显示VDD与VD饮食摄入量和日晒指数均呈正相关，但饮食摄入不足可能比日晒指数更重要^[26]。

较早的研究显示，在种族和社会背景相似、VD摄入与日照水平相当的情况下，TB患者的VDD发生率显著高于健康对照组（64% vs 31%），提示可能存在其他导致TB患者易发生VDD的因素^[27]。抗TB药物治疗也被认为会对VD水平产生影响。韩国一项针对116例TB患者的研究显示，在抗TB治疗期间，患者血清25(OH)D水平呈持续下降趋势，治疗1个月时从基线13.9 ng/mL降至12.5 ng/mL，治疗结束时进一步降至11.0 ng/mL^[28]。Naik等^[29]对44例新诊断TB患者的研究发现，经6个月直接督导短程化疗后，患者血清平均VD水平从20.74 ng/mL降至17.49 ng/mL。吕德良等^[30]同样观察到，抗TB治疗前、强化期末和疗程末，VDD比例分别为79.0%（79/100）、94.0%（94/100）和96.0%（96/100），且强化期下降幅度大于继续期，提示一线抗TB药物可能是导致VD水平降低的因素之一。现有研究指出，异烟肼和利福平可能是引起TB患者VD水平下降的主要药物。早在1981年就有报道显示，每天300 mg异烟肼治疗14 d后，VD水平下降47%，并在整个治疗过程中持续降低，可能与异烟肼抑制肝脏25-羟化酶和肾脏1α-羟化酶表达，进而减少相关VD代谢物有关^[31]。进一步研究表明，每天服用600 mg利福平和300 mg异烟肼，连续服用14 d后，患者25(OH)D和1α, 25-二羟基维生素D[1 α, 25-dihydroxy vitamin D，1, 25(OH)₂D]水平分别下降34%和23%^[32]。利福平作为孕烷X受体激动剂，可诱导肝细胞色素P450 3A4活性，影响VD的分解代谢，并限制活性1, 25(OH)₂D的形成，从而增加清除率，加速VD的消耗损失^[32]。

然而，也有研究显示抗TB治疗过程中，TB患者的VD水平变化并不大，甚至上升。早期有研究报道，在异烟肼和利福平治疗前、治疗期间及治疗9个月后，TB的患者1, 25(OH)₂D或25(OH)D水平均未出现明显变化^[33]。Huang等^[20]的meta分析显示，虽然TB患者的VD水平明显低于对照组，VDD与TB发生风险增加相关，但活动性TB与潜伏性TB感染者之间VD水平降低的趋势未达到统计学意义，且在分析研究抗TB治疗是否影响接受治疗的TB患者VD水平时，共纳入两类研究（包括224例和391例分别接受1~4个月和全程抗TB治疗的TB患者），结果提示两类抗TB治疗方案均不影响接受治疗的TB患者的VD水平，上述结果表明VDD更可能是TB发生的风险因素而非其结果。Agarwal等^[34]也发现，73.67%的骨关节TB患儿在接受多药抗TB治疗前已存在VD水平较低的现象，而在治疗后0~2个月、2~6个月或0~6个月的时间段内，VD水平差异均无统计学意义。

3   VDD与TB易感性的关系

目前众多研究显示，VDD可导致更高的TB易感性、更严重的临床症状及更高的痰涂片阳性率^[16]，并在一定程度上影响TB的治疗效果。VDD与TB关系的流行病学研究结果在不同国家有一定差异，现重点讨论VDD与TB易感性之间的关系。

Nnoaham和Clarke^[9]的系统综述和meta分析发现，健康个体的血清VD水平高于活动性TB患者的概率达到70%，提示低血清VD水平与TB发病风险升高相关。Zeng等^[35]通过meta分析整合现有证据（包含1 440例病例和2 558例对照）发现，当血清VD水平≤12.5 nmol/L和处于13~25 nmol/L范围时，TB发病风险均显著增加，而VD水平处于26~50 nmol/L和51~75 nmol/L范围时均未发现TB发病风险升高。Aibana等^[36]在秘鲁利马开展了一项前瞻性队列研究（招募了6 751例HIV阴性TB患者家庭接触者）和meta分析（纳入7项研究，共3 544名参与者）。前瞻性队列研究结果显示，与VD充足者相比，基线VDD的接触者患TB风险的校正OR（adjusted odds ratio，aOR）为1.63；meta分析结果显示aOR为1.48，严重VDD的aOR为2.05。在HIV阳性患者中，VDD导致TB风险增加2倍，与VD充足相比，严重VDD的aOR为4.28。结果表明，VD以剂量依赖的方式预测TB发病风险，且TB的发病风险在严重VDD的HIV阳性个体中最高。Stockdale等^[37]对2015年在冈比亚开展的一项匹配病例对照研究储存样本进行了分析，结果显示与高TB暴露感染儿童相比，高暴露但未感染儿童的血清平均VD水平高出2.05 ng/mL。近期的一项调查研究也得出类似结果，即VDD是导致TB感染的独立危险因素^[17]。潜伏性TB感染是活动性TB的前兆，具有发展为TB的风险，对2011－2012年美国国家健康与营养调查（National Health and Nutrition Examination Survey，NHANES）数据分析显示，潜伏性TB感染患者的血清25(OH)D水平低于非潜伏性感染患者，其TB发病风险更高（aOR＝2.27）^[38]。

关于VD与TB相关性的研究结果仍有争议。如Cao等^[39^]的系统综述与meta分析（纳入2项病例对照研究和3项队列研究）结果显示，个体TB风险与高VD水平无关；队列研究的结果也表明，相对较高的VD水平不是TB的保护因素。更有意思的是，Cai等^[21]探究中国汉族人群25(OH)D状态与TB关联的研究发现，病例组和对照组之间的血清VD水平无差异，但男性TB患者的血清VD水平呈现显著升高的趋势；高血清VD水平增加了中国汉族人群患TB的风险，可能是中国汉族人群TB的独立危险因素。Martinez等^[40]通过对TB儿童平均7.2年的随访研究发现，婴儿早期VDD并不会增加TB的发病风险，且VD水平最低与最高的婴儿患TB的风险相近。

4   小结与展望

自19世纪起，鱼肝油、日照、光疗以及口服或注射VD等方式均被用于TB的治疗。然而随着研究的深入，所得结论并不一致，甚至完全相反。造成这种差异的原因可能涉及多个方面，包括不同研究所在国家与种族的差异、研究设计缺乏统一性、样本量不足、多种混杂因素（如饮食习惯、共病情况、日晒时长与季节变化、肤色差异、地理维度等）的干扰、研究人群的VD受体存在遗传多态性、VD的测量指标[1, 25(OH)₂D、25(OH)D、25(OH)D₃等]不统一、VD的检测方法（如半自动固相萃取反相高效液相色谱法、同位素稀释液相色谱-串联质谱法、放射免疫分析法等）缺乏标准化、VDD的判断标准不一致等。尽管如此，多数研究仍表明TB患者普遍存在VDD，这与日照不足、饮食VD摄入减少以及抗TB药物影响有关。血清VD水平低可在一定程度上增加对TB的易感性，大量流行病学研究证实VDD与TB发病风险升高存在关联。未来研究需要在排除上述影响因素的基础上，开展更多的前瞻性研究和病例对照研究来阐明VD与TB的关系。鉴于VD在TB免疫反应中的重要作用，增加其摄入量或许是治疗TB的一种辅助手段。但目前有关VD辅助治疗效果的研究结果仍存在矛盾。国内的TB营养治疗专家共识亦指出，尚无充分证据表明补充微量营养素对TB患者有益，因此不建议盲目使用；若确实存在微量营养素摄入不足或需求增加的情况，可摄入0.5~1.5倍推荐摄入量的复合微量元素膳食补充剂^[41]。因此，未来有必要进一步探究VD在辅助治疗TB中的作用及机制，并关注VD最佳干预剂量、干预途径、干预时间、干预间隔时间、适用人群、不良反应等问题。