基孔肯雅病毒（Chikungunya virus，CHIKV）是引起基孔肯雅热（Chikungunya fever，CF）的病原体，1952年发现于坦桑尼亚^[1]，并于1956年首次成功分离。我国于2008年报道了首例输入性CF病例^[2]。目前，CF疫情已蔓延波及119个国家，约30万人确诊。2025年7月，我国广东省佛山市暴发CF疫情，累计报告确诊病例超过10 300例，全基因组测序证明此次佛山市流行株属东非/中非/南部非洲基因型^[3]。

CHIKV病毒属披膜病毒科甲病毒属，是一类直径约为70 nm的有包膜球形病毒^[4]，基因组为一条单股正链RNA，全长约11.8 kb。编码4种非结构蛋白（nsP1、nsP2、nsP3和nsP4）和5种结构蛋白（衣壳蛋白C，包膜蛋白E1、E2、E3及6K）^[5]。单股正链RNA病毒基因组的特点一是可以直接作为mRNA翻译出病毒结构蛋白和非结构蛋白，二是可以作为有义链模板复制产生子代病毒基因组RNA。CHIKV基因组的复制和翻译都在细胞质进行，整个生命周期不进入细胞核^[6]。

CF的典型症状为发热、皮疹和关节痛，病死率低于0.1%，但40%~80%的患者会出现慢性关节炎，关节疼痛持续数月至数年，严重影响生活质量和工作效率，增加疾病负担^[7]。CHIKV有西非型、亚洲型和东非/中非/南部非洲型3个基因型^[8]，但只有一个血清型，血清学交叉保护性强，感染后可获得持久免疫力。

1   CHIKV的感染机制

1.1   伊蚊体内复制

CHIKV不直接通过人传人传播，主要依赖雌性伊蚊作为传播媒介。病毒通过叮咬感染者进入伊蚊体内，经胃到达伊蚊中肠上皮细胞内并大量复制，随后通过血淋巴系统（蚊虫体内类似于血液循环的液体系统）到达唾液腺^[9]。感染后的伊蚊并没有症状，但能长期携带病毒，具备传播能力，一次叮咬人类即可使其感染发病。值得注意的是，雄性伊蚊不叮咬人类，传播CHIKV的只有雌性伊蚊，因为其需通过吸血完成卵巢发育。基于此，中山大学奚志勇团队利用显微胚胎注射技术构建了携带沃尔巴克氏体（Wolbachia）的“蚊子工厂”，沃尔巴克氏体是一种立克次氏体，感染后可诱导雄蚊不育，其与雌蚊交配产生的后代无法正常发育。野外释放实验表明，携带沃尔巴克氏体的雄蚊能降低野生蚊群密度约90%^[10]。

1.2   宿主细胞受体

细胞表面受体是CHIKV入侵人体并导致感染的关键起点。目前认为人细胞基质重塑相关蛋白8（matrix-remodeling-associated protein 8，MXRA8）是CHIKV感染人类的重要受体^[11]，MXRA8是一种跨膜蛋白，胞外段有2个Ig样结构域，主要表达在上皮细胞、关节滑膜细胞、成骨细胞、软骨细胞及骨骼肌细胞表面，能与CHIKV的包膜蛋白复合体E2-E1特异性结合，介导病毒入侵。敲除MXRA8基因可显著抑制CHIKV感染，针对MXRA8的特异性抗体可阻断其与CHIKV相互作用，显著降低人细胞中的病毒感染水平^[11-13]。MXRA8因此成为研究CHIKV入侵机制、疫苗、单克隆抗体和小分子药物的重要靶点。

1.3   病毒生命周期

CHIKV在人体细胞内的生命周期是一个连续过程，包括病毒吸附入侵、脱壳复制、翻译组装和成熟释放等步骤（图 1）。首先，血液循环中的CHIKV颗粒被敏感细胞表面的硫酸乙酰肝素和糖胺聚糖等分子富集，促进CHIKV包膜蛋白E2与受体MXRA8结合形成病毒-MXRA8复合体。该复合体通过依赖网格蛋白的受体介导内吞进入细胞^[14-16]。进入细胞的病毒被包裹进酸性内体，病毒包膜蛋白E1与内体膜融合使单股正链RNA基因组被释放进入细胞质，随后病毒RNA与细胞质中的核糖体结合，直接翻译产生非结构蛋白多聚体。该多聚体经过蛋白酶切割形成nsP1、nsP2、nsP3和nsP4 4种非结构蛋白，其中nsP4为RNA依赖的RNA聚合酶，负责病毒RNA复制，复制产生的子代基因组RNA同时作为mRNA模板翻译产生5种病毒结构蛋白：衣壳蛋白C，包膜蛋白E1、E2和较小的E3及6K。衣壳蛋白C与子代基因组RNA结合形成核衣壳，核衣壳在细胞膜处组装包膜，形成成熟的病毒粒子并通过出芽方式释放至细胞外^[17]，完成一个感染周期。

图  1  伊蚊生命周期与CHIKV的细胞内复制增殖

伊蚊生命周期分为4个阶段：成蚊产卵入水、在水中发育成幼虫孑孓、孑孓在水中化为蛹、羽化飞离水面成为成蚊. CHIKV经成蚊叮咬进入人体后，由细胞膜受体介导内吞进入细胞质，在细胞质内完成膜融合、复制、转录、翻译、包装及释放的生命周期. CHIKV：基孔肯雅病毒；GAG：糖胺聚糖；DC-SIGN：树突状细胞特异性细胞间黏附分子-3-结合非整合素分子；TIM：T细胞免疫球蛋白黏蛋白；MXRA8：基质重塑相关蛋白8；pE2：包膜蛋白2前体；ssRNA：单链RNA；nsP：非结构蛋白.

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2   CHIKV的致病机制

CHIKV感染后通过多种机制胁迫机体细胞产生多种有利于病毒复制、感染与致病的宿主因子。例如，T细胞免疫球蛋白黏蛋白分子1作为磷脂酰丝氨酸受体，协助病毒入侵宿主细胞^[1]；四半胱氨酸LIM结构域蛋白1和Ras-鸟苷三磷酸酶激活蛋白结合蛋白1/2参与病毒基因复制调控；DNA解旋酶Ⅰ和RNA解旋酶A参与病毒蛋白的翻译。尽管CF的典型临床表现为发热、皮疹和关节痛三联征，其病理机制尚未完全阐明，目前普遍认为是病毒直接侵害和宿主异常免疫反应共同作用的结果。

2.1   病毒直接侵害

伊蚊叮咬后，CHIKV首先在局部皮肤的成纤维细胞内大量复制增殖，然后随血液循环扩散全身，感染并直接破坏关节滑膜、肌肉和皮肤等靶细胞，造成局部炎症渗出，临床表现为皮疹和关节疼痛^[2]。如病毒未有效清除造成慢性损害，则可能出现持续性关节疼痛症状。

2.2   异常免疫损害

CHIKV感染导致宿主细胞损伤和免疫激活，受损细胞释放损伤相关分子模式，激活树突状细胞、巨噬细胞等免疫效应细胞并分泌TNF-α、IL-6、IL-1β等炎症因子，这些内源性致热原作用于下丘脑体温调节中枢可导致患者出现突发高热或持续、反复发热等临床症状。

3   展望

具有人兽共享细胞受体和人兽共患特征的单链RNA病毒，由于其基因组缺乏突变修复校正功能而被学界认为是最有可能在未来引起传染病大暴发疫情的病原体，WHO将这类未知的潜在病原体称为X病原体（X pathogen），亦称高后果病原体（high-consequence pathogen）。作为WHO优先关注的高风险传染病，CF疫情防控应科学遵循管理传染源、切断传播途径和保护易感人群三大要素。管理传染源主要是隔离、留观和收治感染者；切断传播途径主要是环境消杀灭蚊和基于雄蚊不育等技术的“以蚊控蚊”，伊蚊一生的4个阶段中有3个阶段是在水体中完成的，因此处理“孽水”是防控的重要手段；保护易感人群主要是防止蚊虫叮咬和预防疫苗的接种^[18]。目前，已有1款病毒样颗粒疫苗Vimkunya和1款减毒活疫苗Ixchiq（VLA1553）获美国FDA批准用于预防CF，其中Ixchiq疫苗因其存在安全隐患，FDA于2025年8月22日暂停上市许可。从公共卫生和卫生经济学角度看，蚊媒消杀、以蚊控蚊与疫苗接种相结合的综合预防措施符合我国实际。

过去几年，本团队在构建CHIKV感染性克隆和研制E2E1抗体的基础^[19]上，采用哺乳动物细胞重组表达了具有天然构象的CHIKV完整包膜蛋白E2E1三聚体，该三聚体蛋白免疫原性强，接种小鼠和食蟹猴能诱导产生高水平中和抗体，攻毒实验证明可保护小鼠免予CHIKV的致死剂量感染，具有较好的成苗前景（待发表资料）。疫苗接种对保护易感人群不可或缺，尤其是进入疫区遂行任务的特殊人群，疫苗主动预防无疑是最理想的选择。