皮肤作为人体抵御外界（包括物理、化学、生物因素等）众多刺激的第一道防线，很容易受到外界环境的伤害。皮肤伤口可分为急性伤口（机械损伤、化学损伤、手术伤口等）和慢性伤口（烧伤、感染、糖尿病等）。皮肤伤口愈合是一个多步骤的过程，涉及复杂的病理生理机制。虽然大多数常见的皮肤损伤都可以愈合，但各种因素如过度炎症、烧伤、全层皮肤缺损、感染和糖尿病性伤口等会导致伤口修复困难^[1]。因此，开发伤口敷料来促进包括止血在内的伤口愈合，进行高质量的创面修复很有必要。水凝胶是一类通过化学（共价键）或物理（非共价键）交联形成的三维网络结构材料，其具有优异的生物组织相容性、可控的力学性能和丰富的官能团，具有许多其他类型伤口敷料无法替代的优点，已逐渐成为医疗伤口敷料的研究热点^[2]。本文综述了皮肤伤口愈合的病理生理过程、功能化水凝胶类型在皮肤创面修复方面的研究成果和进展，旨在为开发新型水凝胶、探索水凝胶与其他方法联合使用以促进皮肤创面愈合的进一步研究提供参考。

1   皮肤伤口愈合的病理生理过程

当皮肤组织受到损伤出现伤口时，机体会启动自身的愈合修复机制，通过不同的生理过程，使受损组织恢复到其原初结构和功能，该过程主要包括止血期、炎症期、增殖期和重塑期4个相对独立的病理生理分期^[3]。

1.1   止血期

止血过程涉及一些高度复杂的生物活动。在止血的初级阶段，血小板最先到达并聚集在受伤部位的血管内皮细胞上，释放一系列凝血因子，如血小板释放因子和血小板聚集素，刺激血管收缩和凝血反应的进行，在伤口处形成血块，防止血液继续流失。在止血的次级阶段，外源性和内源性凝血途径产生的凝血酶将纤维蛋白原转化为纤维蛋白，与血小板凝块和血细胞形成血栓。

1.2   炎症期

炎症期通常发生在伤口出现的第2~4天，是伤口愈合修复过程中的第二阶段。在这个阶段，机体出现血管扩张、渗出液的形成、炎症介质的释放、炎症细胞的迁入和细胞增殖等一系列生理变化。其中，炎症介质和炎症细胞对于去除坏死组织和异物以及启动和调节伤口修复至关重要^[4]。

1.3   增殖期

增殖期是伤口愈合过程中的第三个阶段，也是最关键的一个阶段。在这个阶段，新生血管和细胞开始聚集在伤口周围，促进皮肤组织再生和修复^[5]。增殖阶段包括细胞外基质沉积、新生血管形成、肉芽组织形成和上皮形成。

1.4   重塑期

重塑阶段从受伤后2~3周开始，持续1年或更长时间，涉及新生组织的成熟和重建，是伤口愈合的最后阶段^[6]。重塑过程包括胶原酶对多余胶原纤维的降解、胶原蛋白的重新排列和过度生长的毛细血管的消退，可持续数月至数年。伤口愈合过程中形成的肉芽组织会演变成正常的结缔组织，一些皮肤附属物，如汗腺、皮脂腺和毛囊等可能也会再生。

2   传统的皮肤敷料

当皮肤受伤后，适当的伤口护理在避免细菌感染和加速伤口愈合方面起着关键作用，包扎是最基本的护理方法。传统伤口敷料产品包括纱布、棉绒布、膏药、天然（或合成）绷带和脱脂棉等，主要作用是从开放性伤口吸收渗出液和分泌物，防止伤口受到外界污染^[7]。然而这些传统伤口敷料不能保持湿润的伤口环境，且随着渗出物的凝固和伤口的愈合，敷料会粘附在伤口部位，敷料中的纤维会被新的组织或血块包裹。定期更换敷料时，它们会对新形成的组织造成再次损伤，不仅给患者造成额外的疼痛负担，还会延缓愈合。同时，传统的创面敷料主要依靠被动式保护创面免受外界污染物的侵害，并不能主动地加快创面的愈合进程。此外，常规伤口敷料的功能性不足，使得其在治疗感染、糖尿病等慢性伤口方面缺乏针对性和丰富性，导致临床应用效果不佳^[8]。

3   功能化水凝胶敷料

与传统的伤口敷料相比，新型水凝胶敷料表现出更大的优势^[4]。首先，经物理或化学交联形成的水凝胶敷料具有较高的吸水性和消肿性，可以保持伤口环境湿润，减轻患者的疼痛；其次，具有良好韧性和弹性的水凝胶敷料可以固定在形状不规则的伤口缺陷处，优化的可塑性赋予了其更好的贴合度，使其成为保护伤口免受细菌感染和炎症的机械屏障，有效促进皮肤组织和附属物的修复和再生；第三，多孔可生物降解的水凝胶允许渗出物的排出和营养物质的交换，有效避免了二次损伤；此外，水凝胶敷料可作为多种药物递送的装载系统，生物活性物质的掺入协同促进了创面的修复过程^[9-10]。

3.1   止血水凝胶

在皮肤创面修复的第一阶段，能否迅速止血起着至关重要的作用。具有优异止血性能的水凝胶材料将显著缩短伤口出血时间，加速创面修复过程^[11-12]。增强水凝胶止血性能的策略主要包括：（1）增加材料的组织粘连，实现密封止血。如Liang等^[13]将多巴胺连接到透明质酸上，并在HRP/H₂O₂催化氧化作用下与还原的氧化石墨烯凝胶化，形成具有良好的组织粘连性的水凝胶，表现出良好的止血性能。（2）提高吸引带负电荷血小板的能力，促进血小板凝血。如Fan等^[14]制备了壳聚糖/明胶/聚乙烯醇复合水凝胶，带正电荷的成分可以通过静电吸引作用改善水凝胶与血小板、血细胞和血浆纤连蛋白之间的相互作用，诱导血小板活化和血细胞聚集，达到促凝血的作用。（3）激活凝血因子，促进凝血级联反应。Wang等^[15]制备的用于止血的季铵化羟乙基纤维素/介孔硅泡沫水凝胶海绵具有亲水性和高吸水性，可诱导血细胞进入其网络，适量的介孔硅泡沫进一步激活凝血因子，将体外血浆凝固时间降低至（59±4）%。因此，通过物理封堵伤口和促进生理性止血、凝血过程，上述水凝胶材料有效地发挥了止血的作用，可能为急性创伤引起的出血提供临床转化思路。

3.2   抗炎、抗氧化水凝胶

炎症高峰主要发生在创面修复的第二阶段，重点是清除坏死组织碎片和消灭微生物。然而，伤口愈合的不利因素如高血糖和严重感染等会引起过度的炎症反应，导致炎症细胞持续浸润，产生大量活性氧，对伤口的愈合产生不利影响^[16]。通过简单的组合、修饰或聚合将抗氧化组分引入到水凝胶中可清除伤口中过量的活性氧，有效促进伤口愈合。多酚类抗氧化剂作为使用最广泛的天然抗氧化剂之一，具有较好的稳定性，能长期储存，可用于抗氧化水凝胶的制备，发挥抗氧化作用，促进伤口愈合。同时一些内源性因子可添加到水凝胶中，提高水凝胶敷料的抗炎、抗氧化能力。如Zhang等^[17]开发了一种含有超氧化物歧化酶的水凝胶伤口敷料，可以去除过量的活性氧，促进慢性伤口的愈合。Puthia等^[18]开发了一种基于具有抗菌特性的凝血酶衍生肽（TCP-25）水凝胶支架，该支架模拟了源自创伤的宿主防御肽的内源性作用，能有效促进伤口愈合。放射性皮肤损伤是放疗引起的皮肤不良反应，与正常皮肤损伤相比，辐射诱导产生的过量活性氧和炎症浸润使皮肤损伤难以愈合^[19]。抗炎、抗氧化的水凝胶为放射性皮肤损伤的治疗提供了新的手段，添加抗氧化或抗菌成分的水凝胶能帮助降低炎症反应或抑制感染，从而提供更有利于伤口愈合的微环境。一些研究关注材料的抗氧化性能，而另一些则主要侧重于抗菌特性，两者的结合在实际应用中能互为补充，为更全面的治疗方案提供参考。

3.3   抗菌水凝胶

细菌感染是影响伤口愈合的主要障碍之一。尤其是针对一些慢性难愈性创面而言，感染、氧化应激和难以控制的慢性炎症，会明显阻碍创面的愈合进程^[20]。研究者们将具有抗菌作用的原料（如抗生素、无机金属纳米粒子、光热抗菌剂、阳离子聚合物）整合到水凝胶体系中，制备出具有抗菌功能的水凝胶敷料来预防和控制伤口感染，促进伤口愈合。如Ahmed等^[21]将石墨化氮化碳和银沉积的二氧化钛分别作为填充剂和抗菌剂加入由聚乙烯醇和淀粉制备的水凝胶伤口敷料中，表现出优异的抗菌效果。另外，壳聚糖作为唯一的天然阳离子多糖物质，是典型的抗菌生物大分子，可被用于和其他天然或合成聚合物作为原料来制备具有抗菌效果的水凝胶敷料^[22]。如Zhang等^[23]制备了木质素-壳聚糖-聚乙烯醇（PAEMCS）复合水凝胶，在小鼠创面模型中该复合水凝胶显著加速了创面愈合。结果表明，该复合水凝胶不仅保持了壳聚糖固有性能，而且对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌具有较高的抗菌活性，是一种很有前景的抗菌水凝胶。抗生素、金属纳米粒子等的引入使得水凝胶更有效地预防和控制伤口感染，从而促进愈合。低不良反应、高效的抗菌材料的开发是一种相对有潜力的研究方向；同时，还应深入探究不同抗菌成分对伤口愈合的作用机制，以期调整配方，优化治疗方案；此外，某些无机金属纳米粒子长期的生物相容性和潜在毒性还需进一步评估，其在复杂生物环境中的实际效果和长期影响尚需进一步验证。

3.4   促血管生成水凝胶

在伤口愈合过程中，促进营养物质运输和氧气交换的血管再生对创面修复至关重要。在水凝胶敷料中装载促血管生成因子，可协同促进和提高伤口部位血管再生形成。如Hsieh等^[24]用乙二醇修饰的壳聚糖和纤维蛋白制备水凝胶，可以增加血管内皮细胞的数量，产生更多的血管分支点。Chen等^[25]利用四臂硫代聚乙二醇和硝酸银形成了一种基于协调交联的可注射水凝胶，在交联过程中加入血管生成药物去铁胺，显示出良好的促进血管生成功能。碱性成纤维细胞生长因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）是一种血管生成生长因子，具有诱导内皮细胞增殖和迁移的能力。Xuan等^[26]制备了用于递送bFGF的银离子交联壳聚糖水凝胶体系，可有效促进感染创面愈合，促进新生血管和上皮形成。水凝胶中装载促血管生成药物或生长因子，使新生血管的生成满足高度增殖的愈合组织的代谢需求，有利于创面愈合^[27]。在因子种类和释放机制上可以更深入探索，以优化促血管生成因子的种类和剂量，从而提高治疗效果。

3.5   创面修复监测水凝胶

创面的修复是一个漫长而复杂的过程，受伤部位的生理环境参数是不断变化的。开发能够实时监测和管理伤口的智能敷料对于伤口愈合具有重要意义。目前研究者已经开发出系列水凝胶敷料来监测伤口微环境的变化，如pH值、温度或血糖等。Dong等^[28]利用溴百里酚蓝对pH值变化的敏感性和肉眼可见的颜色变化，研制出一种能够诊断伤口是否被细菌感染的水凝胶，根据伤口颜色的变化，利用近红外光技术实现按需抗菌需求。Guo等^[29]开发了一种三层结构的两性离子热敏水凝胶，该水凝胶可以监测创面的各种信号，为创面治疗提供数据支持。这种非侵入性的监测手段能够掌握伤口环境的动态变化，提高治疗精准度，将这种水凝胶与智能设备结合实现远程监控和智能反馈，具有广泛的研究与应用前景。

3.6   皮肤附属物再生水凝胶

为使愈合达到或接近损伤前状态，帮助机体适应外界环境、完成各项功能活动，皮肤附属物的再生至关重要。而由于人体再生能力有限，毛囊、皮脂腺等皮肤附属物一旦受损就很难再生。对于皮肤组织工程而言，皮肤附属物再生一直是彻底恢复皮肤结构和功能的技术难题。因此，开发能够促进皮肤附属物再生并使伤口恢复到损伤前质量的水凝胶是目前的一大难题，涉及组织工程、干细胞发育、细胞外环境调控等诸多领域的相关技术。迄今为止，仅有少数水凝胶材料促进皮肤附属物再生的报道。如Nazarnezhada等^[30]依据硫化氢（H₂S）可以影响细胞的行为和伤口修复的效果，构建了含有不同浓度H₂₀S的海藻酸盐水凝胶，用它处理的伤口显示出全层皮肤、毛囊和皮脂腺的再生。丝胶蛋白是一种具有高细胞粘附性的天然材料，它可以从伤口部位招募干细胞，促进皮肤附属物的再生，Qi等^[31]通过光交联制备丝胶蛋白水凝胶，可有效促进无疤痕伤口愈合，毛囊和皮脂腺再生。恢复皮肤的结构与功能的完整性具有重要意义，但再生机制的复杂性和个体差异可能使得技术实现困难，因此进一步推动组织工程领域的新材料和技术开发，同时积极实现临床转化，有望在未来的治疗领域中发挥更大的作用。

功能化水凝胶敷料作为当前皮肤创面修复疗法的研究热点，将会引领持续性的研究热潮和技术转化发力点。为达到更好的修复效果，在设计该类敷料时研究者往往会根据创面的特点和拟针对的生物学靶点，综合运用止血、抗氧化、抗炎、抗菌、促血管生成、修复监测、附属物再生等多种策略，个性化地整合到功能化水凝胶敷料中，形成理想的多功能智能水凝胶敷料方案。可见，多功能智能水凝胶敷料的设计制作，应以生物学机制和基础医学新靶标为牵引，充分利用水凝胶的个性化优势，以研究者的精心设计为架构，在不断尝试的基础上得以实现。

4   小结与展望

皮肤创面修复是一个复杂的过程，治疗方法不当会影响愈合过程。水凝胶敷料具有优异的理化性能、丰富的官能团和高效的装载能力，已成为治疗表皮创伤的理想替代材料之一。然而，目前水凝胶敷料促进创面修复的研究成果大多基于动物模型实验，对于修复机制的研究分析尚缺乏深度，亟待进一步深入探索。鉴于此，水凝胶若要实现临床皮肤损伤修复的理想应用，仍面临诸多挑战。未来的研究应致力于创面愈合的确切细胞和分子机制，明确各类水凝胶材料的具体作用靶点，并推动水凝胶敷料的临床转化。