局灶节段性肾小球硬化（focal segmental glomerulosclerosis，FSGS）是一种临床常见的肾小球疾病病理类型，其特征为部分肾小球（局灶性）及其毛细血管袢的部分小叶（节段性）发生硬化性病变。作为肾病综合征和终末期肾病（end stage renal disease，ESRD）的主要病因之一，FSGS的发病机制复杂多样，涉及足细胞损伤、遗传变异、免疫异常和血流动力学改变等多重因素^[1-2]。近年来，随着分子生物学和基因组学技术的进步，对FSGS发病机制的认识已从传统的组织病理学表型转向分子水平的精细解析，特别是在足细胞生物学、遗传学和信号通路调控方面取得了突破性进展^[3-4]。本文综述了FSGS发病机制的最新研究进展，旨在为FSGS的精准诊断和治疗提供理论依据和新思路。

1   足细胞损伤的核心地位

足细胞作为肾小球滤过屏障的关键组成部分，其结构完整性和功能稳定性对维持正常肾脏滤过功能至关重要。在FSGS的发病过程中，足细胞损伤和丢失被视为核心环节，直接导致肾小球滤过屏障破坏和蛋白尿形成^[1-4]。近些年研究揭示了足细胞损伤的多层次机制，这些发现为理解FSGS的病理生理提供了新视角。

1.1   细胞骨架结构与动力学异常

足细胞是高度分化的上皮细胞，具有复杂的细胞骨架系统，包括微管、中间纤维和肌动蛋白网络，这一系统不仅维持足细胞独特的形态结构，也参与机械信号转导和细胞运动。肌动蛋白细胞骨架的重组紊乱是FSGS足细胞损伤的早期标志和关键驱动因素。在生理状态下，足细胞内的肌动蛋白以高度有序的方式排列，形成收缩性应力纤维和皮质网络，维持足突的伸展和稳定。在FSGS发生时，多种致病因素可导致肌动蛋白解聚或异常聚合，引发足突融合和细胞形态改变。

反向成形蛋白2（inverted formin 2，INF2）基因突变是导致家族性FSGS的常见原因之一，该基因编码一种能调控肌动蛋白组装和微管稳定的形成蛋白。Ueda等^[5]研究发现，INF2突变体丧失了对肌动蛋白的正调控能力，反而表现出异常的切割活性，导致足细胞内肌动蛋白网络瓦解和应力纤维断裂。类似地，α-辅肌动蛋白4（alpha-actinin 4，ACTN4）基因突变也可通过破坏肌动蛋白交联网络使足细胞对机械牵张的适应性下降，在肾小球高压状态下更易发生损伤和脱落^[6]。

除遗传因素外，获得性FSGS中也存在明显的细胞骨架异常。例如，在阿霉素诱导的FSGS小鼠模型中，足细胞表现出Ras同源基因家族成员A/Rho相关卷曲螺旋形成蛋白激酶（Rho-associated coiled-coil kinase，ROCK）信号通路过度激活，导致肌动蛋白过度收缩和应力纤维形成。ROCK2作为该通路的关键效应分子，通过磷酸化多种底物蛋白（如肌凝蛋白轻链、含LIM结构域的蛋白激酶）调节细胞骨架动力学。在小鼠足细胞特异性ROCK2敲除模型中，研究者观察到阿霉素诱导的蛋白尿减轻，提示ROCK抑制剂可能成为FSGS的潜在治疗选择^[7]。另有研究发现，核糖体蛋白S6的异常磷酸化也与足细胞肥大和骨架重组相关，阻断这一过程可改善FSGS^[8]。

1.2   细胞黏附功能失调

足细胞通过多种黏附分子与肾小球基底膜（glomerular basement membrane，GBM）和其他足细胞保持紧密连接，形成完整的滤过屏障。在FSGS中，黏附复合物的破坏是足细胞脱落和蛋白尿发生的关键步骤^[6]。足细胞与GBM的连接主要由整合素α3β1和αVβ3介导，前者通过与层粘连蛋白结合提供结构支持，后者则参与信号转导和细胞外基质重塑。研究发现，原发性FSGS患者的足细胞中常见β1整合素的异常内化和胞质定位，而非正常膜分布，这种紊乱导致足细胞-GBM连接减弱和细胞脱落^[9]。

1.3   程序性死亡途径激活

传统观点认为足细胞作为终末分化细胞，损伤后主要通过肥大和脱落而非增殖来应对。近年研究发现，多种程序性细胞死亡途径参与FSGS中的足细胞丢失，包括凋亡、坏死性凋亡和焦亡等^[10-12]。这些死亡方式在形态特征、分子机制和病理后果上各有特点，共同导致不可逆的足细胞减少和肾小球硬化。

足细胞中凋亡的触发涉及内外多条通路。线粒体途径中，Bcl-2家族蛋白（如Bax/Bcl-2同源拮抗剂杀手蛋白）的激活导致线粒体外膜通透性增加和细胞色素C释放；死亡受体途径则通过Fas/FasL或TNF-α/肿瘤坏死因子受体1引发caspase级联反应。研究发现，CXC趋化因子受体4（C-X-C chemokine receptor type 4，CXCR4）/基质细胞衍生因子1α轴可通过β-arrestin-1/Src/表皮生长因子受体/细胞外调节蛋白激酶1或2/糖原合成酶激酶3β级联反应稳定和激活β-联蛋白，进而上调促凋亡因子的表达，足细胞特异性敲除CXCR4可减轻阿霉素诱导的足细胞凋亡和肾小球硬化^[10]。

坏死性凋亡是一种受调控的坏死形式，由受体相互作用蛋白激酶（receptor-interacting protein kinase，RIPK）1/RIPK3介导，最终导致细胞膜破裂和炎症因子释放。在FSGS患者和动物模型中足细胞表现出明显的坏死性凋亡特征，如RIPK3表达上调和混合谱系激酶结构域样蛋白磷酸化，而抑制这一通路可减轻蛋白尿和肾小球损伤^[11]。类似地，细胞焦亡作为另一种炎症性死亡方式，在FSGS中也得到证实。Hou等^[12]研究发现，跨膜蛋白30a可通过抑制NOD样受体家族含pyrin结构域蛋白3（NOD-like receptor family pyrin domain containing protein 3，NLRP3）炎症小体组装和caspase-1激活，保护足细胞免受焦亡损伤。

1.4   氧化应激

氧化应激是FSGS足细胞损伤的另一重要机制。正常情况下，足细胞通过Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白1（Kelch-like epichlorohydrin-associated protein 1，Keap1）-核因子E2相关因子2（nuclear factor E2-related factor 2，Nrf2）/抗氧化反应元件（antioxidant response element，ARE）信号通路维持氧化还原平衡，清除过量的活性氧（reactive oxygen species，ROS）。在FSGS中这一防御系统常遭破坏，导致ROS积累和脂质、蛋白质、DNA的氧化损伤。巴多昔醇甲酯（bardoxolone-methyl，CDDO-Me）作为一种Nrf2激活剂，在阿霉素诱导的FSGS小鼠模型中显示出良好的保护效果，可减轻足细胞氧化损伤和蛋白尿^[13]。类似地，相关研究发现miRNA-155-5p通过靶向抑制Nrf2加重了FSGS小鼠足细胞氧化损伤，而应用其拮抗剂可改善这一状况^[14]。

FSGS中的足细胞损伤是一个多因素、多途径的复杂过程，涉及细胞骨架动力学、黏附连接、死亡程序和氧化还原平衡等多方面的紊乱。这些发现不仅深化了对疾病机制的理解，也为靶向治疗提供了分子基础。

2   遗传与分子机制研究的新发现

随着高通量测序技术和生物信息学分析方法的进步，FSGS的遗传基础和分子机制研究取得了突破。传统上认为FSGS主要是一种获得性疾病，但近年研究发现遗传因素在其发病中扮演着比预期更重要的角色，特别是在儿童和家族性病例中。同时，表观遗传调控、循环致病因子和免疫信号通路网络等非遗传机制的研究也极大丰富了研究者们对FSGS分子病理学的认识。这些发现正推动FSGS从形态学分类向分子分型的转变，为精准医学实践奠定了基础。

2.1   单基因突变与遗传性FSGS

约10%~30%的FSGS与单基因突变相关，致病基因的发现已从经典足细胞结构蛋白延伸至离子通道、线粒体功能蛋白及基底膜成分^[15]。目前已鉴定了超过50个致病基因，涉及足细胞骨架、裂隙隔膜成分、离子通道、线粒体和基底膜的重要调节因子。足细胞骨架调控基因如INF2、ACTN4突变导致细胞骨架动态失衡，诱发足突融合和脱落^{[5-6, 16]}。裂孔膜复合体基因NPHS1（编码肾病蛋白）、NPHS2（编码足蛋白）突变破坏裂孔膜完整性，导致滤过屏障渗漏，多见于儿童早发型肾病综合征^[17]。瞬时受体电位阳离子通道6（transient receptor potential cation channel 6，TRPC6）基因功能获得性突变（如N110S）通过钙超载诱导足细胞凋亡，占成人遗传性FSGS的5%~10%^[18]。线粒体相关基因辅酶Q2、辅酶Q6含aarF结构域激酶4等突变导致辅酶Q10合成障碍，引发氧化应激和能量代谢缺陷，此类患者对辅酶Q10替代治疗可能有效^[19]。基底膜成分如Ⅳ型胶原蛋白α3/α4/α5链基因突变不仅与Alport综合征相关，亦可表现为孤立性FSGS，提示基底膜结构异常通过机械应力间接损伤足细胞^[20]。值得注意的是，基因型-表型关联存在显著异质性。例如，INF2突变既可表现为单纯性FSGS，也可合并Charcot-Marie-Tooth神经病变，提示基因多效性。

2.2   表观遗传调控机制

表观遗传机制在FSGS中的作用逐渐被重视，包括组蛋白修饰和非编码RNA调控。组蛋白去乙酰化酶sirtuin-1通过去乙酰化作用调控足细胞自噬和氧化应激反应，其表达下调可加重足细胞损伤^[21]。miRNA-155-5p通过抑制Nrf2信号通路加剧氧化应激，而miRNA-30家族则通过保护足细胞骨架稳定性延缓纤维化^{[14, 22]}。

2.3   循环因子假说与免疫异常

20%~40%的原发性FSGS患者肾移植后迅速复发，提示循环中“通透性因子”的存在，这些因子可能通过激活足细胞表面受体引发炎症反应^[23-24]。然而，上述因子尚未完全验证其特异性，未来需结合多组学技术系统解析循环分子网络。细胞程序性死亡蛋白1（programmed cell death 1，PD-1）/细胞程序性死亡配体1（programmed cell death ligand 1，PD-L1）信号通路的过度激活可抑制足细胞修复，而抗PD-1抗体在动物模型中显示出逆转足细胞衰老的潜力^[25]，提示在FSGS发病过程中存在免疫调节异常。

遗传与分子机制的研究揭示了FSGS的复杂病因网络，从单基因缺陷到表观调控失衡，再到循环因子介导的跨细胞损伤，为精准分型提供了分子基础。结合基因检测与表观标志物分析，有望实现从“病理表型驱动”到“分子机制驱动”的诊疗模式转变。

3   精准治疗靶点的探索

FSGS的治疗长期面临挑战，传统治疗方法如糖皮质激素和钙调神经磷酸酶抑制剂虽然在部分患者中有效，但仍有相当比例的患者对这些治疗无反应，最终进展至ESRD。近年来，随着对FSGS发病机制的深入理解，特别是足细胞损伤机制的揭示，研究者们开始探索针对特定病理过程的精准治疗靶点，以期改善治疗效果。

3.1   靶向足细胞保护

足细胞作为肾小球滤过屏障的关键组成部分，其损伤是FSGS的核心病理特征。因此，保护足细胞成为治疗FSGS的重要策略。血管紧张素Ⅱ2型受体激动剂如化合物C21，通过抑制氧化应激和炎症反应减轻足细胞损伤。在动物模型中，C21改善了蛋白尿，显示出良好的治疗潜力^[26]。TRPC6基因突变（如N110S）导致钙内流异常，是FSGS的致病因素之一，TRPC6通道抑制剂能够减少足细胞凋亡，为治疗由TRPC6突变引起的FSGS提供了新的方向^[18]。Nrf2通路功能障碍会导致抗氧化和抗炎能力下降，加剧足细胞损伤，Nrf2激活剂通过增强抗氧化能力保护足细胞免受氧化损伤，为FSGS的治疗提供了新的思路^[13]。

3.2   抗纤维化与抗炎策略

FSGS的病理过程不仅涉及足细胞损伤，还包括肾小球纤维化和慢性炎症，抗纤维化和抗炎治疗也是FSGS治疗的重要方面。B细胞易位基因2（B cell translocation gene 2，Btg2）/Smad3通路介导的足细胞-间充质转化是FSGS纤维化进展的关键机制，通过阻断这一通路抗Btg2单抗或Smad3抑制剂能够延缓肾小球硬化，为抗纤维化治疗提供了新的靶点^[27]。PD-1信号通路的异常激活与足细胞损伤密切相关，抗PD-1/PD-L1抗体通过抑制该信号通路改善足细胞存活，显示出潜在的治疗效果^[25]。姜黄素是一种天然的抗炎和抗氧化剂，通过抑制炎症和氧化应激反应减轻足细胞损伤，为FSGS的治疗提供了新的选择^[28]。

3.3   基因与生物标志物导向治疗

FSGS的遗传异质性使得个体化治疗成为可能。通过基因检测和生物标志物的识别，可以为不同遗传背景的患者提供精准治疗。遗传分型指导治疗：对于由单基因突变（如INF2突变）引起的FSGS，避免无效的免疫抑制治疗，转向对症支持或基因疗法，能够更有效地管理疾病^{[5, 17]}。足细胞特异性标志物如肾母细胞瘤基因1、肾病蛋白等的表达水平可以评估疾病活动性和治疗反应，为治疗效果的监测提供了新的工具^[29]。

FSGS精准治疗靶点的探索已经取得了显著进展。通过靶向足细胞保护、抗纤维化与抗炎以及基因与生物标志物导向治疗，研究者们正在开发更有效的治疗方法。未来的研究需要进一步验证这些靶点的临床疗效，并推动这些新疗法的临床转化，以改善FSGS患者的预后。

4   临床挑战与未来研究方向

FSGS的精准治疗存在诸多挑战。一是异质性难题。FSGS的病因多样，包括原发性、继发性和遗传性等因素，这使得个体化治疗变得复杂。为了实现精准医疗，多组学分析（基因组、转录组、蛋白质组）的应用至关重要，通过这些分析可以更好地理解疾病的分子基础，并为患者提供个性化的治疗方案。二是治疗反应复发预测。开发基于足细胞损伤分子标志物的预后模型是当前研究的热点之一。例如，抗CD40抗体可能通过B细胞非依赖途径参与足细胞损伤，在预测FSGS复发中显示出高准确性^[1]。未来更多标志物的发现将为临床医师提供新的工具，以更准确地预测患者的治疗效果及复发情况^[24]。三是新型临床试验设计。针对特定信号通路（如ROCK2、Nrf2）的靶向药物的临床试验设计需要更加精准。通过结合精准分层的方法可以更有效地验证这些药物的疗效，如DUPLEX试验（NCT03493685）正在评估内皮素受体拮抗剂斯帕森坦（sparsentan）在经活检证实的FSGS或FSGS相关的足细胞蛋白基因突变患者中的疗效和安全性^[30]。

FSGS研究正迈向“分子分型-靶向干预-动态监测”的精准医学时代。未来需整合类器官模型、人工智能预测和多中心临床试验，加快从机制研究到临床应用的转化。通过解析足细胞损伤与微环境互作的复杂网络有望突破当前治疗瓶颈，为FSGS患者提供更高效、低毒的个体化治疗方案。