纤维化是由于炎症或其他损伤引起的细胞外基质成分过度沉积，破坏正常组织结构，导致组织形态改变和功能失调的病理过程。缺血性心肌病、特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）、非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）、肝硬化、慢性肾病、慢性胰腺炎、硬皮病和囊性纤维化等疾病均以组织纤维化为病理特征。组织纤维化的发病机制复杂，医疗过程漫长，负担沉重，年发病率约为4 968/10万人年，影响着全球近1/4的人口，但治疗方法有限，是全球死亡率增加的主要原因之一^[1]。因此，深入探讨组织纤维化的发病机制并研发有效的抗纤维化药物有着迫切的临床需求。近年来，抗纤维化药物的研究取得了突破性进展，本文将重点总结已上市药物和临床前研究现状，以期为未来的抗纤维化药物的研发提供参考。

1   已上市的药物

目前，针对纤维化治疗的已上市药物较为有限，全球范围内仅有3种药物获批并应用于临床，包括用于治疗IPF的吡非尼酮（pirfenidone）和尼达尼布（nintedanib），以及2024年被美国FDA批准用于治疗NASH的瑞司美替罗（resmetirom）。

吡非尼酮是一种口服小分子药物，其主要通过下调TGF-β及其下游的促纤维化生长因子表达抑制成纤维细胞的活化和胶原合成，进而延缓纤维化进程^[2]。多项临床试验及后期分析表明，吡非尼酮能有效减缓IPF患者用力肺活量（forced vital capacity，FVC）的下降速度，延长患者的无进展生存期^[2-4]。在目前的临床指南中，吡非尼酮主要用于轻中度IPF的治疗^[5]。但后续临床试验也显示，吡非尼酮在晚期IPF、其他类型的间质性肺病、晚期肝纤维化和慢性肾病患者中同样展现了良好的治疗效果^[6-10]。吡非尼酮的不良反应包括胃肠道症状（主要为恶心）和皮肤症状（皮疹和光敏性）等，这些不良反应可通过调整剂量、保护皮肤等得到改善。

尼达尼布是一种多靶点的酪氨酸激酶抑制剂，可竞争性抑制成纤维细胞生长因子受体、血管内皮生长因子受体及血小板源性生长因子受体等受体酪氨酸激酶。该药最初作为抗肿瘤药物被开发，用于非小细胞肺癌等癌症的治疗，后被投入治疗纤维化肺病的临床研究中。尼达尼布在为期52周的Ⅲ期临床试验中显示了良好的疗效，能够将IPF患者FVC的年下降率延缓50%^[11]。目前，尼达尼布已被多个国家批准用于治疗轻度至中度的IPF患者。然而，尼达尼布也有一定的不良反应，其中腹泻是最常见的不良反应，且往往是患者停药的主要原因。此外，尼达尼布的不良反应还包括体重减轻、肝功能异常和心脏相关不良事件。酪氨酸激酶抑制剂的心脏毒性症状多样，可以是亚临床症状（包括心电改变和左心室射血分数降低），也可能是恶性心血管事件（包括充血性心力衰竭和急性冠状动脉综合征等），这也限制了尼达尼布在心脏病患者中的应用^[12]。

瑞司美替罗是一种肝脏选择性甲状腺激素受体-β（thyroid hormone receptor-β，THR-β）激动剂，能够特异性激活肝细胞中的THR-β受体，促进脂肪代谢进而改善肝脏脂肪堆积和纤维化^[13]。一项Ⅱ期临床试验结果显示，瑞司美替罗能够显著减少NASH患者的肝脏脂肪含量^[14]。Ⅲ期临床试验结果显示，瑞司美替罗80 mg和100 mg治疗组在2个主要终点[NASH缓解且纤维化无恶化、纤维化改善至少一个阶段且非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）活动评分未恶化]上显著优于安慰剂组，在次要终点上，瑞司美替罗治疗组还显示出低密度脂蛋白胆固醇水平显著降低；尽管瑞司美替罗治疗组中腹泻和恶心的发生率高于安慰剂组，但总体而言，瑞司美替罗治疗组的严重不良事件发生率与安慰剂组相近，表明瑞司美替罗具有良好的耐受性和可接受的安全性^[13]。基于瑞司美替罗治疗NASH和改善肝纤维化方面的显著疗效，该药在2024年3月被批准用于治疗伴有肝纤维化的成人NASH患者，这是40年来首个获得美国FDA批准的NAFLD治疗药物，标志着NAFLD治疗领域的重大进展和突破，具有里程碑式的意义。

尽管吡非尼酮、尼达尼布和瑞司美替罗作为纤维化治疗的里程碑式药物，在IPF和NAFLD中展现了明确的临床效益，但仍面临靶向性不足（现有药物仅干预部分通路，在特定器官显示疗效）、疗效局限（难以逆转晚期纤维化）及安全性问题（如心脏毒性、光敏性等不良反应）等多重挑战。这些未满足的临床需求持续推动着纤维化新药的研发。

2   处于临床试验阶段的药物

目前，有多达几十种抗纤维化药物处于临床研发之中，主要集中在肺纤维化和肝纤维化领域，其中多数处于早期临床试验阶段（Ⅰ期或Ⅱ期），少数药物进入Ⅲ期试验，本文仅简述近3年内有新进展的Ⅲ期临床试验药物。

2.1   抗肺纤维化药物

IPF是一种慢性、进行性的间质性肺病，以肺纤维化为主要特征，具有较高的病死率^[15]。目前，除吡非尼酮和尼达尼布2种上市药物用于治疗IPF外，还有多种药物处于临床试验阶段。

自分泌运动因子（autotaxin，ATX）是一种催化溶血磷脂酸（lysophosphatidic acid，LPA）合成的酶，而LPA在IPF的发病过程中具有重要作用，如促进上皮细胞凋亡以及成纤维细胞的募集^[16]。齐瑞他司特（ziritaxestat）通过抑制IPF患者的ATX活性减少LPA生成，从而延缓纤维化进程。然而，在Ⅲ期临床试验中，齐瑞他司特未能显著减缓IPF患者的FVC年下降率，且次要终点如疾病进展、首次呼吸相关住院时间等指标无明显改善，同时伴有较高的药物相关不良事件发生率和全因死亡率，导致试验提前终止^[17]。

Admilparant是一种LPA1拮抗剂，通过阻断LPA1的激活减少成纤维细胞的募集以及肺上皮细胞的凋亡，从而延缓纤维化进展。Ⅱ期临床试验显示，admilparant能有效减缓FVC下降率，并具有延缓肺功能恶化的潜力^[18]。目前此药的Ⅲ期临床试验（NCT06003426）正在进行中，进一步验证其在更广泛患者中的疗效和安全性。

结缔组织生长因子（connective tissue growth factor，CTGF）在组织重塑和纤维化过程中有重要作用，CTGF的过度表达与多种纤维化性疾病相关，包括与IPF的发生和进展密切相关^[19]。潘瑞鲁单抗（pamrevlumab）是一种全人源单克隆抗体，通过靶向并抑制CTGF活性延缓纤维化进展。在动物模型中，潘瑞鲁单抗显示出了对纤维化的显著抑制效果，尤其在IPF等肺部纤维化疾病的治疗中展现了其潜在的疗效^[20-22]。在一项Ⅲ期临床试验（ZEPHYRUS-1）中，与安慰剂组相比，服用潘瑞鲁单抗组在主要终点FVC的下降上并无显著效果，且其不良反应发生率与安慰剂组类似。因此，后续的ZEPHYRUS-2试验也因未达到预期的临床终点而提前终止^[23]。此外，潘瑞鲁单抗还被用于治疗局部晚期不可切除胰腺癌和杜氏肌营养不良症的临床试验（NCT03941093和NCT02606136），但都因为未能到达试验终点而终止研究。

那米司特（BI 1015550）是一种口服的选择性磷酸二酯酶4B（phosphodiesterase 4B，PDE4B）抑制剂，其通过选择性抑制PDE4B活性减少促炎因子（如TNF-α、IL等）和促纤维化因子（如TGF-β等）的释放，具有抗炎和抗纤维化的双重效果。前期基础研究表明，那米司特能与尼达尼布产生协同效应，联合使用能够进一步抑制成纤维细胞的增殖，从而加强尼达尼布的抗纤维化治疗效果^[24]。一项Ⅱ期临床试验显示，那米司特能显著减缓FVC的下降速度，而不良反应的发生率与对照组相似，具有较好的安全性^[25]。目前，该药的Ⅲ期临床试验（NCT05321069）已完成，虽然结果尚未公开，但该药的疗效和安全性已在多个阶段的临床研究中得到了初步验证，为其未来的临床应用奠定了基础。

2.2   抗肝纤维化药物

NAFLD是一类涵盖多种肝脏疾病的总称，全球患病率为32.4%，我国成人NAFLD患病率为29.6%^[26]。NASH是NAFLD的晚期阶段，其发展为肝硬化、肝细胞癌的风险显著增高。虽然已有瑞思美替罗作为治疗伴肝纤维化NASH的药物上市，但肝纤维化治疗临床需求缺口巨大，仍有多款药物在临床试验中。

奥贝胆酸是一种选择性法尼酯X受体激动剂，能调节糖脂代谢和胆汁酸合成，在临床上被广泛用于原发性胆汁性胆管炎患者的治疗。鉴于该药物在缓解肝脏炎症、抑制纤维化进程及改善NASH患者组织学特征方面的作用，其已被纳入NASH治疗的临床试验研究。在Ⅱb期研究中，奥贝胆酸在NAFLD患者肝脏组织学方面显示了积极效果^[27]。Ⅲ期研究的中期分析中，25 mg奥贝胆酸组纤维化改善（改善程度≥1期）且NASH未恶化的患者比例比安慰剂组高（23% vs 12%），且38%的患者纤维化改善≥1期，10%的患者纤维化改善≥2期；而在另一主要终点NASH的缓解（NASH消退且纤维化未恶化）上没有明显改善^[28]。尽管奥贝胆酸是全球第一个进入Ⅲ期临床研究的治疗NASH的药物，但由于其存在加剧NASH合并症及导致严重药物性肝损伤的风险，该Ⅲ期临床研究在2024年提前终止。

过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisome proliferator-activated receptor，PPAR）是一类核受体超家族成员，广泛参与糖脂代谢、炎症反应、细胞增殖分化等多个生物学过程。拉尼兰诺（lanifibranor）是一种泛PPAR激动剂，能够激活PPAR家族的所有亚型，在调节代谢、炎症和纤维化方面发挥重要作用。在一项Ⅱb期试验中，拉尼兰诺对伴中重度纤维化的活动性NASH患者显示出显著疗效。与对照组相比，接受1 200 mg拉尼兰诺治疗的患者中，脂肪变性-活动度-纤维化（steatosis，activity，fibrosis；SAF）评分降低≥2分且纤维化未恶化的比例显著增高（55% vs 33%）；同时，1 200 mg拉尼兰诺在多个关键次要终点上也优于对照组，包括NASH症状缓解且纤维化未恶化（49% vs 22%）、纤维化改善≥1期且NASH未恶化（48% vs 29%），以及NASH症状缓解且纤维化改善≥1期（35% vs 9%）。拉尼兰诺常见的不良反应包括腹泻、恶心、外周水肿、贫血和体重增加^[29]。目前，拉尼兰诺的Ⅲ期临床研究（NCT04849728）正处于招募阶段。

依鲁西夫明（efruxifermin）是一种成纤维细胞生长因子21（fibroblast growth factor 21，FGF21）类似物，可在体内发挥类似FGF21的作用，通过增加胰岛素敏感性、改善脂蛋白分布调节肝脏的脂肪代谢和纤维化进程。在Ⅱa期试验中，依鲁西夫明显著降低了SAF评分F1~F3期NASH患者的肝脂肪指数^[30]。在Ⅱb期试验中，依鲁西夫明28 mg组和50 mg组分别有39%和41%的患者在肝脏活检中显示纤维化改善≥1期，而安慰剂组仅为20%。依鲁西夫明最常见的不良反应包括腹泻和恶心^[31]。这些结果表明依鲁西夫明对NASH患者的肝纤维化有益，具有可接受的安全性和耐受性。目前，依鲁西夫明的Ⅲ期临床试验（NCT06215716）正在进行患者招募。

培泽夫明（pegozafermin）是另外一种FGF21类似物，可调节NASH患者的代谢紊乱、肝脏脂肪堆积和炎症反应，改善病理状态。在Ⅱa期试验中，培泽夫明10 mg显著降低了肝脏脂肪指数^[32]。在为期24周的Ⅱb期临床试验中，培泽夫明治疗对于改善NASH的纤维化（纤维化分级降低≥1期）以及促使NASH消退（无纤维化恶化）呈现剂量依赖性，且与对照组相比差异有统计学意义^[33]。一项Ⅱ期临床试验结果也表明该药对严重高甘油三酯血症患者有显著疗效^[34]。培泽夫明最常见不良反应包括恶心和腹泻^[33]。总的来说，培泽夫明在改善NASH患者纤维化的同时，也具有降低血甘油三酯水平的潜力。目前该药物正在进行Ⅲ期临床试验（NCT06318169和NCT05852431）。

2.3   其他器官抗纤维化药物

目前对于抗纤维化药物的开发主要集中在肺和肝。另外，在美国临床试验注册中心（https://clinicaltrials.gov/）注册的临床试验中，仅1项临床试验（NCT02251431）评估心肌纤维化药物的疗效，2项临床试验（NCT03664414和NCT03018041）与肾纤维化药物相关，2项临床试验（NCT06426160和NCT02965898）的结局指标评估药物对胰腺纤维化的影响，其余试验主要终点多设定为症状缓解。

除了这些正在进行的研究外，还有一些药物处于早期研发阶段，包括针对IPF的JNK抑制剂、G蛋白偶联受体抑制剂等，以及治疗NASH的细胞凋亡信号调节激酶抑制剂、C-C趋化因子受体拮抗剂和成纤维细胞生长因子19类似物等。

这种临床试验分布的不均衡性既反映了肺纤维化和肝纤维化在发病机制研究上的优势，也提示心肌、肾、胰腺等器官的纤维化治疗仍存在巨大空缺。目前，处于Ⅲ期试验的抗纤维化药物见表 1。

3   小结和展望

纤维化是一个复杂的生物学过程，涉及多种分子、信号通路和细胞类型。组织纤维化所带来的巨大健康负担促使科研人员积极研发针对纤维化的药物。

然而，当前仅吡非尼酮、尼达尼布和瑞司美替罗3种药物获得美国FDA批准，且适应证局限于特定器官，凸显了抗纤维化药物研发面临的严峻挑战。这些挑战主要体现在：第一，纤维化进程中TGF-β、血小板源性生长因子、Wnt等信号通路的交叉调控网络复杂，现有单靶点药物难以实现理想干预效果；第二，器官特异性纤维化机制的差异性尚未被完全阐明，阻碍了针对性药物的研发；第三，药物靶点特异性不足，由于纤维化相关因子广泛参与正常生理过程，系统性干预往往伴随严重不良反应；第四，纤维化进程缓慢、临床研究终点指标缺乏灵敏性及特异性，加之患者间的高度异质性，给临床试验设计与实施带来巨大困难。这些因素导致尽管基础研究在机制探索和药物靶点发现方面取得显著进展，但多数候选药物在临床试验阶段因疗效不足或安全性问题而折戟。值得期待的是，随着单细胞测序技术、纳米技术、靶向药物递送系统和人工智能等前沿技术的发展，未来通过多组学方法鉴定纤维化特异性生物标志物、开发多靶点协同药物或精准联合治疗方案有望突破当前困境，为纤维化疾病治疗带来革命性进展。