2024, Vol. 45
2. 泸州市人民医院心内科, 泸州 646000
2. Department of Cardiology, Luzhou People's Hospital, Luzhou 646000, Sichuan, China
脑卒中目前已成为全世界范围内导致人类死亡的第二大原因，也是致残的常见原因[1]。在我国，随着社会老龄化的加速，缺血性脑卒中（ischemic stroke，IS）的发病率、患病率及病死率不断上升，已成为致死的第一大主因[2-3]。糖尿病是IS发生和发展的独立危险因素[4]。糖尿病前期是介于正常糖代谢与糖尿病之间的一种亚临床状态，在中国成年人中占35.7%[5]，其发展为糖尿病的风险是正常糖代谢人群的10倍[6]。
肥胖是IS的主要危险因素，并常与之并存[7]。胰岛素抵抗在IS及肥胖的发生中起着重要作用[8-9]。有学者提出甘油三酯葡萄糖指数（triglyceride glucose index，TyG）可作为评估胰岛素抵抗的简易指标[10]。TyG与不同肥胖指标结合成的复合参数与糖尿病前期人群发生IS是否有一定关系，目前尚不清楚。长期研究表明，如果改变生活方式，从糖尿病前期发展到糖尿病的时间可以延长10年[11]。糖尿病前期被认为是关键阶段，因为在这个阶段病情是可逆的[11]。那么，对于糖尿病前期人群，通过改变生活方式改善IS发生的危险因素势必有助于降低IS的发生风险。
本研究通过队列研究分析TyG联合不同肥胖指标与四川省泸州地区糖尿病前期人群非干预性随访10年新发IS的关系，以期为实现糖尿病前期人群的分级管理、降低IS发生率提供依据。
1 对象和方法 1.1 研究对象研究对象均选自2011年参与四川省泸州地区2型糖尿病流行病学调查研究的人群，采用整群随机抽样法选出个体进行问卷调查、血生物化学检测，从1万人中筛选出符合标准并自愿接受随访的糖尿病前期个体2 551例。纳入标准：（1）在泸州地区居住时间≥5年；（2）符合《中国2型糖尿病防治指南（2007年版）》中糖尿病前期诊断标准[12]；（3）自愿接受随访；（4）年龄≥40岁。排除标准：（1）行动不便；（2）不愿接受随访者；（3）既往明确诊断为糖尿病者；（4）近期服用过影响血糖的药物者；（5）既往有脑卒中病史者；（6）资料不全者。本研究经西南医科大学附属医院伦理委员会审批（KY2019234），所有受试者均签署知情同意书。
1.2 基线调查（1）问卷调查：记录研究对象的性别，年龄，有无高血压、糖尿病、脑卒中病史，有无糖尿病家族史，有无吸烟、饮酒史等。（2）体格检查：测量身高、体重、腰围（waist circumference，WC）、臀围、血压，计算BMI、腰围身高比（waist to height ratio，WtHR）、腰臀比（waist to hip ratio，WHR）。（3）实验室检查：检测空腹血糖、口服葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test，OGTT）2 h血糖（OGTT 2 h PG）、总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C）水平。血糖测定采用葡萄糖氧化酶法，血脂指标由上海市内分泌代谢病研究所进行检测。
1.3 随访调查于2016年进行5年随访；5年随访为现场随访，电话通知所有参与基线调查并符合纳入条件的研究对象至现场随访地点进行问卷调查（内容包括5年内是否新发高血压、糖尿病、脑卒中）、体格检查（测量身高、体重、WC、臀围、血压）、实验室检查（检测空腹血糖、OGTT 2 h PG、总胆固醇、甘油三酯、HDL-C、LDL-C水平）。对于因搬迁等原因不能进行现场随访的对象进行电话随访。对于因死亡无法取得联系者，通过泸州市疾病预防控制中心死亡报告卡信息、泸州市各火葬场记录进行筛查。极少部分对象死亡后未填写死亡报告卡、未进行火葬，故存在失访。2021年再次对纳入研究的人群进行10年随访，10年随访时受疫情影响不能组织现场随访，故通过泸州市卫生健康委员会、泸州市疾病预防控制中心对所有受试者慢性病上报信息、死亡信息等进行查询，获得研究对象的慢性病情况及死亡信息。
1.4 参数计算TyG＝ln[100×甘油三酯（mg/L）×空腹血糖（mg/L）/2][9]；BMI＝体重（kg）/身高（m）2；WHR＝WC（cm）/臀围（cm）；WtHR＝WC（cm）/身高（cm）；TyG-WC＝TyG×WC（cm）；TyG-WtHR＝TyG×WtHR；TyG-BMI＝TyG×BMI；TyG-WHR＝TyG×WHR。根据以上公式计算所得的基线TyG-WC、TyG-WtHR、TyG-BMI、TyG-WHR进行四分位数分组，分为Q1、Q2、Q3、Q4组。
1.5 统计学处理采用SPSS 26.0软件进行统计学分析。呈正态分布的计量资料以x±s表示，两组间比较采用独立样本t检验；非正态分布的计量资料以中位数（下四分位数，上四分位数）表示，两组间比较采用秩和检验。计数资料以例数和百分数表示，组间比较采用χ2检验；等级资料比较采用秩和检验。采用多因素logistic回归进行影响因素分析。检验水准（α）为0.05。
2 结果 2.1 基本情况2 551例糖尿病前期个体中男857例（33.6%）、女1 694例（66.4%）。非干预性随访至第5年时，因各种原因死亡45例，死亡率为1.8%；新发IS 41例，IS发生率为1.6%。非干预性随访至第10年时，因各种原因死亡123例，死亡率为4.8%；新发IS 142例，IS发生率为5.6%。新发糖尿病224例（8.8%），其中22例新发IS，占新发糖尿病患者的9.8%。
2.2 各组10年新发IS情况比较按照TyG-WC、TyG-WtHR四分位数分组，糖尿病前期人群10年新发IS的发生率为Q4组＞Q3组＞Q2组＞Q1组，差异有统计学意义（P＜0.05）。按照TyG-BMI四分位数分组，糖尿病前期人群10年新发IS的发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。按照TyG-WHR四分位数分组，糖尿病前期人群10年新发IS的发生率为Q3组＞Q4组＞Q2组＞Q1组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表 1。
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表 1 不同分组糖尿病前期人群10年新发缺血性脑卒中的发生率比较 Tab 1 Comparison of new-onset ischemic stroke incidence of prediabetes patients in 10 years in different groups |
2.3 糖尿病前期人群10年新发IS的影响因素 2.3.1 新发IS患者与非IS人群的比较分析
对10年新发IS患者与非IS人群进行比较，结果显示，年龄、WC、WtHR、收缩压、舒张压、糖化血红蛋白、TyG-WC、TyG-WtHR、TyG-WHR、高血压病史是糖尿病前期人群发生IS的影响因素。见表 2。
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表 2 不同结局糖尿病前期人群的基线资料比较 Tab 2 Comparison of baseline data among prediabetes individuals with different outcomes |
2.3.2 多因素logistic回归分析
以是否新发IS为因变量（是＝1，否＝0），TyG-WC、TyG-WtHR、TyG-WHR四分位数分组为自变量，分别进行logistic回归分析，结果见表 3。
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表 3 TyG联合不同肥胖指标对糖尿病前期人群10年新发缺血性脑卒中风险的多因素logistic回归分析 Tab 3 Multivariate logistic regression analysis of TyG combined with different obesity indexes on risk of ischemic stroke in prediabetes population in 10 years |
在未调整任何变量的情况下（模型1），以TyG-WC四分位数分组分析，Q4组糖尿病前期人群发生IS的风险是Q1组的2.226倍（95% CI 1.310~3.782，P＝0.003），Q3组发生IS的风险是Q1组的2.120倍（95% CI 1.243~3.615，P＝0.006）。以TyG-WtHR四分位数分组分析，Q4组糖尿病前期人群发生IS的风险是Q1组的2.448倍（95% CI 1.451~4.133，P＝0.001），Q3组发生IS的风险是Q1组的2.070倍（95% CI 1.212~3.538，P＝0.008）。以TyG-WHR四分位数分组分析，Q4组糖尿病前期人群发生IS的风险是Q1组的1.724倍（95% CI 1.005~2.957，P＝0.048），Q3组发生IS的风险是Q1组的2.282倍（95% CI 1.361~3.827，P＝0.002）。
在调整年龄后（模型2），以TyG-WC四分位数分组分析，Q4组糖尿病前期人群发生IS的风险是Q1组的1.989倍（95% CI 1.167~3.392，P＝0.012），Q3组发生IS的风险是Q1组的1.927倍（95% CI 1.127~3.297，P＝0.017）。以TyG-WtHR四分位数分组分析，Q4组糖尿病前期人群发生IS的风险是Q1组的2.076倍（95% CI 1.224~3.524，P＝0.007），Q3组发生IS的风险是Q1组的1.881倍（95% CI 1.098~3.225，P＝0.021）。以TyG-WHR四分位数分组分析，Q3组糖尿病前期人群发生IS的风险是Q1组的2.053倍（95% CI 1.220~3.455，P＝0.007）。
在进一步调整WC、WtHR、收缩压、舒张压、糖化血红蛋白、高血压病史后（模型3），TyG-WtHR与糖尿病前期人群发生IS风险存在相关性，Q4组糖尿病前期人群发生IS的风险是Q1组的2.538倍（95% CI 1.060~6.077，P＝0.037），Q3组发生IS的风险是Q1组的2.160倍（95% CI 1.049~4.447，P＝0.037）。TyG-WC、TyG-WHR均与糖尿病前期人群IS的发生风险无关（均P＞0.05）。
3 讨论2013年一项对中国大陆170 287名成年人的横断面调查结果显示，在中国成年人中，糖尿病的总体患病率估计为10.9%，而糖尿病前期的患病率高达35.7%[5]。糖尿病前期是一种糖代谢紊乱，介于正常糖代谢与糖尿病之间，与正常糖代谢人群相比，糖尿病前期人群发生脑卒中的风险几乎增加了1倍，这为继发性卒中的预防提供了新的选择[6]。通过改善高危人群的生活方式达到疾病预防与控制的目的，无疑是最经济、有效、安全的方式。糖脂代谢异常、胰岛素抵抗及肥胖均是脑卒中的危险因素，寻找一个可以将三者结合的指标用于预测糖尿病前期人群发生脑卒中的风险，对指导糖尿病前期人群改善生活方式、降低卒中发生风险，以及进一步降低我国脑卒中发生率、提高全民健康水平意义非凡。本研究结果显示，TyG与WtHR结合后产生的新指标TyG-WtHR对糖尿病前期人群10年内发生IS有较好的预测价值。
既往研究显示，肥胖是脑卒中发病的重要危险因素，以往评价肥胖多使用BMI或WC指标[13-14]。研究表明，WtHR对中心性肥胖的预测效果与WC相当，且在身高较低或较高人群中，WtHR的预测效果优于WC[15]。也有学者研究显示，WtHR对代谢综合征的筛查价值和对心血管事件的预测价值强于WC和BMI[16-17]。TyG是一个综合了糖代谢及甘油三酯代谢的生物学指标，有研究显示，TyG增高的短暂性脑缺血发作患者90 d内发生IS的风险增高[18]。一项对10 900例中国东北农村地区居民的横断面调查表明，TyG与普通人群的IS发生密切相关[19]。本研究对糖代谢、脂代谢及肥胖三者结合得出的新型指标进行不同维度分析，结果显示将BMI与TyG结合后的新型指标TyG-BMI对于预测糖尿病前期人群发生IS的风险没有统计学意义，而TyG与WtHR结合后的指标TyG-WtHR与糖尿病前期人群发生IS显著相关；随着TyG-WtHR四分位数分组的增高，糖尿病前期人群发生IS的风险升高；并且TyG-WtHR对糖尿病前期人群IS发生风险的预测价值优于TyG-WC及TyG-WHR。
在临床研究和动物实验中，炎症和免疫机制被公认为是IS的风险和预后因素[20-21]。传统上认为，肥胖与调控脂质和糖代谢的途径被破坏有关，也与炎症有关。肥胖指标与CRP、IL-6、TNF-α、单核细胞趋化蛋白1、IL-8和可溶性细胞内黏附分子1水平呈正相关[22-28]。这种正相关关系使人们认为肥胖是一种炎症性疾病。然而，在肥胖中发现的免疫激活与在感染或损伤中发现的完全不同，在肥胖中，促炎标志物的浓度相对较低，但会维持较长时间，因此，肥胖被描述为“可以导致低度慢性炎症”[29]。长期低度慢性炎症是脑卒中的危险因素[30]。在糖尿病前期人群中，由于糖脂代谢紊乱，与肥胖相关的低度慢性炎症更加显著，导致脑卒中风险进行性增加[30]。
本研究的优势在于通过前瞻性队列研究分析TyG和不同肥胖指标联合后与糖尿病前期人群10年发生IS风险的关系，目前国内文献未见类似报道。本研究也存在一定不足。第一，随访期间WtHR的变化未能获得。虽然研究人群身高较为稳定，但WC可能有一定的波动，会对结果产生影响。第二，IS事件相关数据主要通过5年现场随访和卫生健康委员会及疾病预防控制中心慢性病管理系统获得，可能存在少量漏报的情况。
综上所述，在4个新型指标TyG-WC、TyG-WtHR、TyG-BMI、TyG-WHR中，TyG-WC、TyG-WtHR、TyG-WHR与糖尿病前期人群10年内新发IS相关，其中TyG-WtHR与糖尿病前期人群10年内新发IS的相关性最强，随TyG-WtHR四分位数分组的增高，糖尿病前期人群IS的发生风险增加。加强对高TyG-WtHR的糖尿病前期人群的分级管理，或可减少糖尿病前期人群IS的发生率。
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