1 病例资料

患者女，54岁，汉族，已婚，因“发现腹部包块6年”于2023年1月21日收入海军军医大学（第二军医大学）海军特色医学中心治疗。患者述6年间腹部包块进行性增大，1周前当地医院查腹部超声提示腹腔巨大囊性包块。患者8年前开始出现睡眠障碍，伴情绪低落，不愿意与他人交流，间断性发脾气，易激惹，口舌不自觉发出奇怪声响，在当地中医院进行中药调理，效果不明显。此后出现头痛头晕，记忆力下降，夜间出现间歇性意识丧失、双眼向上凝视、四肢抽搐、口吐白沫等症状，一般发作3~4 min后逐渐好转。否认发作期间大小便失禁、舌咬伤。在当地综合医院神经科及精神科多次就诊，查头颅CT、脑电图（非发病期间）均未见特殊征象及异常，诊断为“癫痫病”，给予口服丙戊酸钠缓释片（每日2片）、苯巴比妥片（60 mg，每晚1次）。至今上述症状仍时有发作（最多每周发作1次），伴有记忆力下降，时常放空、恍惚，有自言自语等表现。患者既往体健，否认头部外伤史，否认其他慢性疾病史，否认传染病史，曾足月顺产1女，37岁时放置节育环，否认妇科相关手术史。配偶身体健康，患者直系亲属3代内没有传染性及遗传性疾病史。

入院后体格检查：神智清楚，精神好，智力、理解力正常，共济运动准确，生理反射正常，病理反射未引出。心肺检查无异常，腹部稍隆起，中腹部可触及巨大肿块，上下径约30 cm，质地坚硬、边界清晰、活动度良好。腹部超声检查（2023-01-22）提示中腹部巨大囊性占位，性质待定，卵巢来源不除外；右侧卵巢体积增大、回声紊乱。腹部增强CT检查（2023-01-23）示中下腹巨大囊实性占位，倾向卵巢来源可能，囊性畸胎瘤待排（图 1）。头颅3T MRI检查（2023-01-23）示两侧额叶少量缺血灶。实验室检查结果示甲胎蛋白10.80 ng/mL，癌胚抗原5.45 ng/mL。

经科室讨论后建议尽快行手术探查切除。2023年1月24日下午与家属及患者本人交代手术风险、手术方式及预后，于2023年1月25日行剖腹探查术。术中见肿瘤位于中腹部，整体游离较好，右侧卵巢附着于瘤体局部（图 2A），最终行右侧卵巢畸胎瘤切除术（未切除卵巢）。瘤体长约30 cm，重量约600 g，质地坚硬，表面似有骨骼包裹（图 2B）。术后病理结果：囊性畸胎瘤，腔内大多为胚胎型甲状腺及部分骨组织，包膜完整。免疫组织化学染色结果：S-100（－），突触素（－），甲状腺球蛋白（+），CD56（部分+），广谱细胞角蛋白（部分+），甲状腺转录因子1（－），半乳糖凝集素3（少许+），胶质纤维酸性蛋白（－），Ki-67（个别+）。

术后患者恢复顺利，自述心情较术前明显好转，不再轻易忘事，睡眠质量明显改善，性情温和，头晕头痛等症状基本消失。查阅相关文献后怀疑此病例可能为女性卵巢畸胎瘤相关抗N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受体脑炎，遂取患者脑脊液行抗谷氨酸受体（NMDA型）抗体IgG检测，结果提示阳性（++，1∶10），血清检测则为阴性，结合患者病史，考虑为抗NMDA受体脑炎。改为免疫治疗（糖皮质激素、丙种球蛋白冲击治疗）及血浆置换治疗（1次），同时停服丙戊酸钠缓释片、苯巴比妥片。患者于2023年2月11日出院，出院时情况稳定，患者出院2个月后随防，无癫痫发作。

2 讨论

抗NMDA受体脑炎曾被认为是一种副肿瘤性边缘系脑炎，是中枢神经系统外肿瘤的远距离效应导致的脑炎，临床表现多为精神行为异常、短时记忆缺失、颞叶癫痫发作等^[1]。2007年Dalmau等^[2]将该病命名为抗NMDA受体脑炎。该病较为罕见，2010年国内首次报道了抗NMDA受体脑炎合并畸胎瘤病例^[3]，现已有越来越多文献提到抗NMDA受体脑炎与卵巢畸胎瘤密切相关^[4-5]，但其发病机制尚未完全阐明。正常情况下，NMDA受体表达于中枢神经系统细胞膜表面，并在突触重塑、信号传导中发挥作用。研究者认为，卵巢畸胎瘤中的神经组织异位表达NMDA受体，刺激机体产生抗NMDA受体抗体, 而该抗体与NMDA受体复合物结合发生的免疫反应是抗NMDA受体脑炎的发病基础^[6]。NMDA受体与抗体结合后导致突触后膜表面NMDA受体可逆性的数量减少及功能减退，并与抗体滴度呈正相关^[7]。本例患者行卵巢畸胎瘤切除术并停止服用丙戊酸钠缓释片、苯巴比妥片等药物2个月后，无癫痫及其他精神症状发作，说明其受体功能逐渐恢复，这可能是病情好转的机制。

抗NMDA受体脑炎的临床表现分5个阶段：前驱期（头痛、发热）、精神异常期（精神症状、痫性发作）、无反应期（运动障碍、昏迷、低通气等）、不随意运动期（肌张力障碍、不随意运动）及恢复期，5个阶段间无明确界限^[4]。患者家属回忆，患者出现头痛头晕、睡眠障碍等症状已有8年，约在出现头痛头晕等症状后1年第1次记录到患者夜间疑似癫痫发作，这基本符合上述的临床表现。该患者8年间于多家医疗机构进行治疗，但效果一直不理想。可见，对于卵巢畸胎瘤相关抗NMDA受体脑炎，疾病初期易被误诊为单纯精神疾病或病毒性脑炎，在无法找到确切病因的情况下易延误治疗，导致病情恶化。有研究发现卵巢畸胎瘤相关抗NMDA受体脑炎头颅MRI检查的阳性率可达到50.9%~65.5%^[5]，而本例患者8年前的头颅CT检查、脑电图检查以及此次住院期间的头颅MRI检查均未发现特异性改变。2022年版中国专家共识^[8]认为，卵巢畸胎瘤相关的抗NMDA受体脑炎诊断需要综合临床表现、脑脊液检测、神经影像学和神经电生理学改变，以神经系统的典型症状伴抗NMDA受体抗体阳性为确诊依据。本例患者是因发现腹腔肿瘤进行性增大而就诊，手术是以腹腔探查、切除肿瘤为目的，在肿瘤切除术后才开始针对性的检查诊断，最终根据患者病史、临床症状、影像学表现、手术探查情况及脑脊液检测结果确诊。

抗NMDA受体脑炎的治疗应首选免疫治疗^[9]，卵巢畸胎瘤引发的抗NMDA受体脑炎，则根据患者年龄、肿瘤直径等酌情行腹腔镜（或经腹）卵巢畸胎瘤剥除或附件切除^{[6, 10]}。因术前对该疾病缺乏了解，本例患者肿瘤也未对卵巢存在侵犯，因此未行右侧卵巢切除。张璐等^[11]研究认为，卵巢畸胎瘤相关抗NMDA受体脑炎患者具有较高的脑脊液抗体阳性强度，而不合并肿瘤的抗NMDA受体脑炎患者病毒感染样前驱症状及脑脊液淋巴细胞反应比例较高，提示两者存在不同的发病机制。卵巢畸胎瘤相关抗NMDA受体脑炎患者多数症状相对较轻，本例患者精神症状出现8年，较影像学检出卵巢肿瘤早2年，可能是由于发病初期肿瘤组织过小而未被检出。患者病情没有恶化到出现中枢性低通气症状，手术治疗有助于提升预后及防止复发。

综上所述，抗NMDA受体脑炎需引起多学科的关注，提高相关科室医务人员对于该病的了解和认识，做到早发现、早诊断、早治疗。对临床上女性患者出现不明原因的精神症状伴有癫痫发作、记忆力减退或丧失、无法解释的通气不足，同时合并发现卵巢畸胎瘤，应尽快行脑脊液和/或血清抗NMDA受体抗体检查，并尽早行肿瘤切除术。