2024, Vol. 45
2. 上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院药学部, 上海 200437;
3. 海军军医大学(第二军医大学)第一附属医院虹口院区药剂科, 上海 200081
2. Department of Pharmacy, Yueyang Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 200437, China;
3. Department of Pharmacy, Hongkou Branch of The First Affiliated Hospital of Naval Medical University (Second Military Medical University), Shanghai 200081, China
高尿酸血症（hyperuricemia，HUA）是由嘌呤代谢紊乱、尿酸（uric acid，UA）生成增多或排泄异常等导致体内UA＞420 μmol/L而引起的一种代谢障碍性疾病[1]。流行病学研究显示，国内HUA患病率从1980年的1.4%逐渐上升至2019年的14.1%，且仍以每年约1%的速度递增[2-3]。目前，HUA与高血压、糖尿病、高脂血症统称为“四高”疾病，严重危害公众健康。研究发现，UA水平过高不仅会导致痛风及肾损伤，还会引起骨质疏松、骨关节炎等骨代谢异常，晚期可见骨侵蚀，甚至诱发骨折、畸形，有致残风险[4-6]。
临床上，常用于治疗HUA的药物主要有抑制UA合成的别嘌醇（allopurinol，ALLO）和促进UA排泄的苯溴马隆等，暂无特异性调控HUA骨代谢异常的药物。此外，临床用药面临着许多痛难点问题，如长期服药会诱发肝肾毒性、胃肠道反应、皮肤黏膜损害、骨髓抑制等不良反应，促UA排泄剂难以用于HUA伴肾功能不全患者，药物联合使用会增加用药风险等[7-8]。因此，开发具有多重抗HUA作用的药物是当前医疗研究的重点攻关方向。
啤酒花（Humulus lupulus L.）中以黄腐酚（xanthohumol，XAN）为代表的异戊烯基黄酮类成分具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤、降血压、降血糖、抗骨质疏松、雌激素样作用等效用[9-10]。有研究表明，XAN可降低黄嘌呤氧化酶（xanthine oxidase，XOD）活性[11-12]。本课题组前期通过小鼠骨质疏松模型发现XAN可以减少骨丢失、维持骨稳态，体外实验证实其具有调控骨代谢作用[13-17]。本实验通过构建HUA大鼠模型，考察XAN降低HUA大鼠UA水平及调节骨代谢的作用，为HUA防治的新药研发提供依据。
1 材料和方法 1.1 实验动物及分组SPF级雄性Wistar大鼠48只，体重（150±10）g，购自上海斯莱克实验动物有限责任公司[合格证号：20220004024235；动物生产许可证号：SCXK（沪）2022-0004]。所有大鼠饲养于海军军医大学（第二军医大学）药学系动物中心。大鼠经适应性饲养1周后，随机分为空白组、模型组、ALLO组、XAN低剂量（XAN low-dose，XAN-L）组、XAN中剂量（XAN medium-dose，XAN-M）组、XAN高剂量（XAN high-dose，XAN-H）组，每组8只。研究期间，所有动物实验均符合海军军医大学（第二军医大学）动物实验伦理和使用原则。
1.2 药物、主要试剂与仪器XAN标准品（货号8065102，上海历鼎生物技术有限公司），氧嗪酸钾、次黄嘌呤（货号分别为38139C、76897C）购于上海泰坦科技股份有限公司，ALLO（货号78683，江苏坛墨质检科技股份有限公司），羧甲基纤维素钠（carboxymethyl cellulose sodium，CMC-Na；货号C104985，上海阿拉丁生化科技股份有限公司）。UA、尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、肌酐（creatinine，CRE）、XOD检测试剂盒（货号分别为C012-2-1、C013-2-1、C011-2-1、A002-1-1）均购于南京建成生物工程研究所；Runt相关转录因子2（Runt-related transcription factor 2，Runx2）、核因子κB受体活化因子配体（receptor activator of nuclear factor kappa B ligand，RANKL）、护骨因子（osteoprotegerin，OPG）、组织蛋白酶K（cathepsin K，CTSK）、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP；货号分别为ER1313、ER1604、ER1212、ER0269、ER0761）检测试剂盒均购于武汉菲恩生物科技有限公司。
JA1003型电子天平（上海舜宇恒平科学仪器有限公司），BT25S型精密电子天平（德国Sartorius公司），UV-6100 PCS型紫外分光光度计（上海美谱达仪器有限公司），DL-1000B型超声波清洗溶解器（上海之信仪器有限公司），MX-S型可调式涡旋混合器（北京大龙兴创实验仪器有限公司），DHG-9240A型电热恒温鼓风干燥箱（上海一恒科学仪器有限公司），CKX53型倒置生物显微镜（含荧光）（日本Olympus公司），TGL16M型离心机（上海安亭科学仪器厂）；ELX800型酶标仪（美国Bio-Tex公司）。
1.3 药物制备 1.3.1 0.5% CMC-Na混悬液称取CMC-Na粉末500 mg，于75 ℃水浴下加入适量蒸馏水不断搅拌均匀、分散，最终定容至100 mL，即得0.5% CMC-Na混悬液。
1.3.2 造模药混悬液称取氧嗪酸钾粉末1 g和次黄嘌呤粉末1.25 g，研磨分散均匀后转移至50 mL 0.5% CMC-Na中，涡旋并超声溶解混悬均匀，即得造模药混悬液（氧嗪酸钾20 mg/mL，次黄嘌呤25 mg/mL）。
1.3.3 ALLO混悬液称取ALLO粉末100 mg，加入50 mL 0.5% CMC-Na，涡旋并超声溶解混悬均匀，即得ALLO混悬液（2 mg/mL）。
1.3.4 XAN混悬液称取XAN粉末25、75、225 mg，分别转移至50 mL 0.5% CMC-Na中，涡旋并超声溶解混悬均匀，即得不同浓度的XAN混悬液（0.5、1.5、4.5 mg/mL）。
1.4 动物处置方案根据文献报道[18]及课题组预实验结果设定用药剂量。造模时，除空白组给予同体积0.5% CMC-Na外，其余5组给予造模药（氧嗪酸钾200 mg·kg－1·d－1、次黄嘌呤250 mg·kg－1·d－1）灌胃。造模2 h后，除空白组和模型组给予同体积0.5% CMC-Na外，XAN用药组分别给予低、中、高浓度的XAN混悬液（5、15、45 mg·kg－1·d－1）灌胃，ALLO组给予ALLO混悬液（20 mg·kg－1·d－1）灌胃，每天灌胃2次，连续干预14 d。
1.5 取材和检测第3、7、10、14天于大鼠眼眶取血，5 180×g离心10 min取上清，按照试剂盒说明检测各组大鼠血清中UA、CRE、BUN和XOD水平。实验结束时检测各组大鼠血清中ALP、Runx2、CTSK、RANKL和OPG水平。
1.6 统计学处理应用GraphPad Prism 9.0软件进行统计学分析。实验数据以x±s表示，经过正态性检验且方差齐时，多组间比较采用单因素方差分析，多重比较采用Newman-Keuls检验；若方差不齐则对数据进行适当的变量转换，满足方差齐性后，用转换后的数据进行统计。检验水准（α）为0.05。
2 结果 2.1 XAN对HUA大鼠血清UA水平的影响第3、7、10、14天，模型组大鼠血清UA水平均高于空白组（均P＜0.01），表明大鼠HUA模型构建成功。XAN-M、XAN-H组大鼠血清UA水平在第3、7、10、14天均低于模型组（均P＜0.01），而XAN-L组大鼠血清UA水平从第7天开始才低于模型组（均P＜0.01）。第14天时，XAN-M、XAN-H组大鼠血清UA水平与ALLO组相比差异无统计学意义（均P＞0.05）。结果提示，XAN具有良好的降低HUA大鼠血清UA水平的作用。见表 1。
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表 1 XAN对HUA大鼠血清UA水平的影响 Tab 1 Effect of XAN on serum UA levels in HUA rats |
2.2 XAN对HUA大鼠血清XOD活性的影响
第3、7、10、14天，模型组大鼠血清XOD活性高于空白组（均P＜0.01），表明HUA模型大鼠XOD活性明显升高；与模型组相比，ALLO组和XAN各剂量组大鼠血清XOD活性均下降（均P＜0.01）。从第7天开始，XAN各剂量组大鼠血清XOD活性与ALLO组相比差异均无统计学意义（均P＞0.05）。结果提示，XAN能显著抑制大鼠血清XOD活性，从而减少UA合成，发挥降UA作用。见表 2。
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表 2 XAN对HUA大鼠血清XOD活性的影响 Tab 2 Effect of XAN on serum XOD activities in HUA rats |
2.3 XAN对HUA大鼠肾功能指标的影响 2.3.1 血清CRE
第3、7、10、14天，模型组大鼠血清CRE水平均高于空白组（均P＜0.01），表明HUA模型大鼠伴发肾功能不全；与模型组相比，ALLO组和XAN各剂量组大鼠血清CRE水平均有不同程度的下降（第14天XAN-L组除外，均P＜0.01），且XAN-H组与ALLO组效果相当。第3、7、10、14天，XAN-H组大鼠血清CRE水平与空白组相比差异无统计学意义（均P＞0.05）。结果提示，XAN能有效降低HUA大鼠血清CRE水平，改善HUA诱发的肾损伤，具有肾脏保护作用。见表 3。
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表 3 XAN对HUA大鼠血清CRE水平的影响 Tab 3 Effect of XAN on serum CRE levels in HUA rats |
2.3.2 血清BUN
第3、7、10、14天，模型组大鼠血清BUN水平高于空白组（均P＜0.05），表明HUA模型大鼠伴发肾功能不全；与模型组相比，ALLO组和XAN各剂量组大鼠血清BUN水平均有不同程度的下降（第7、10天XAN-L组除外，均P＜0.05）。结果提示，中、高剂量的XAN能有效降低HUA大鼠血清BUN水平，防止HUA诱发的肾损伤，具有较好的肾脏保护作用。见表 4。
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表 4 XAN对HUA大鼠血清BUN水平的影响 Tab 4 Effect of XAN on serum BUN levels in HUA rats |
2.4 XAN对HUA大鼠骨代谢指标的影响
如图 1A所示，模型组大鼠血清ALP活性低于空白组（P＜0.01），表明HUA模型大鼠骨形成受到抑制；与模型组相比，ALLO组和XAN各剂量组大鼠血清ALP活性均得到不同程度的纠正（均P＜0.01），表明XAN能够上调HUA大鼠血清ALP活性，促进骨形成。如图 1B所示，模型组大鼠血清Runx2水平低于空白组（P＜0.01），表明HUA模型大鼠骨转换受到抑制；与模型组相比，XAN-M、XAN-H及ALLO组大鼠血清Runx2水平升高（均P＜0.01），XAN-H组与空白组相比差异无统计学意义（P＞0.05），表明XAN能够上调HUA大鼠血清Runx2水平，促进骨转换。如图 1C所示，模型组大鼠血清CTSK水平高于空白组（P＜0.01），表明HUA模型大鼠体内骨破坏明显增强；与模型组相比，XAN各剂量组及ALLO组大鼠血清CTSK水平下降（均P＜0.01），XAN-M、XAN-H组大鼠血清CTSK水平低于空白组（均P＜0.05），表明XAN能够抑制HUA大鼠血清CTSK的表达，抑制骨破坏，发挥骨保护作用。
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图 1 XAN对HUA大鼠骨代谢指标的影响 Fig 1 Effect of XAN on indexes of bone metabolism in HUA rats A: Serum ALP; B: Serum Runx2; C: Serum CTSK. *P < 0.05, **P < 0.01 vs blank group; △△P < 0.01 vs model group. n＝8, x±s. XAN: Xanthohumol; HUA: Hyperuricemia; ALP: Alkaline phosphatase; Runx2: Runt-related transcription factor 2; CTSK: Cathepsin K; ALLO: Allopurinol; XAN-L: Xanthohumol low-dose; XAN-M: Xanthohumol medium-dose; XAN-H: Xanthohumol high-dose. |
2.5 XAN对HUA大鼠RANKL/OPG信号通路蛋白表达的影响
如图 2A所示，与空白组相比，模型组大鼠血清中RANKL表达增多（P＜0.01），表明HUA大鼠体内大量分泌RANKL。与模型组相比，ALLO组和XAN各剂量组大鼠血清中RANKL表达减少（均P＜0.01），表明XAN能够抑制RANKL的分泌。如图 2B所示，模型组大鼠血清中OPG水平低于空白组（P＜0.01），而XAN-H组OPG的表达上调（P＜0.01）。如图 2C所示，模型组RANKL/OPG比值高于空白组（P＜0.01），而ALLO组及XAN各剂量组该比值不同程度下降（均P＜0.05），且XAN-M、XAN-H组该比值与空白组相比差异无统计学意义（均P＞0.05）。结果提示，XAN可能是通过RANKL/OPG信号通路发挥骨代谢调控作用。
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图 2 XAN对HUA大鼠RANKL/OPG信号通路蛋白表达的影响 Fig 2 Effect of XAN on the expression of RANKL/OPG signaling pathway proteins in HUA rats A: Serum RANKL; B: Serum OPG; C: RANKL/OPG ratio in serum. **P < 0.01 vs blank group; △P < 0.05, △△P < 0.01 vs model group. n＝8, x±s. XAN: Xanthohumol; HUA: Hyperuricemia; RANKL: Receptor activator of nuclear factor kappa B ligand; OPG: Osteoprotegerin; ALLO: Allopurinol; XAN-L: Xanthohumol low-dose; XAN-M: Xanthohumol medium-dose; XAN-H: Xanthohumol high-dose. |
3 讨论
XOD是催化黄嘌呤和次黄嘌呤转化为UA的关键酶，XOD活性过高会导致UA过度合成。本研究证实XAN通过抑制XOD活性减少UA产生，有效降低血UA水平，这也是临床一线药物ALLO等XOD抑制剂的作用机制。此外，UA主要通过肾脏排泄，而CRE和BUN是衡量肾功能的重要指标，UA排泄剂通过影响肾小管的重吸收和肾脏排泄功能，减少UA的重吸收，促进UA排出体外[19]。但是在HUA伴肾功能不全患者中，UA排泄剂的疗效和安全性受限，这是该类药物的痛点问题[8]。为考察XAN对急、慢性HUA大鼠血UA水平及肾功能的影响，以及在HUA伴肾功能不全的情况下XAN的降UA效果，本实验选取第3、7、10、14天采集血样并检测分析。本研究发现，从第3天开始，XAN-M、XAN-H组大鼠血清UA水平下降，XOD活性下调，肾功能指标CRE和BUN明显降低，且第14天与ALLO组效果相当，表明中、高剂量XAN对急、慢性HUA都有治疗作用，且其降血清UA及保护肾功能的效果与用药时间存在关联。低剂量XAN从第7天开始具有降血清UA作用，可见低剂量XAN对急性HUA降血清UA效果不明显，但能降低慢性HUA的血清UA水平；第3天XAN-L组血清CRE和BUN水平降低，但之后未见明显改善，可见其对急性HUA伴肾功能不全具有一定肾保护作用，但对慢性HUA伴肾功能不全的肾保护作用不明显。因此，XAN可以多靶点、多途径治疗急、慢性HUA伴肾功能不全，既可作为XOD抑制剂减少UA合成，又能作为肾保护剂增加UA排泄，属于相对理想、安全的治疗HUA及其并发症的潜在药物。
HUA导致骨代谢异常的机制与体内高UA水平及氧化应激状态等密切相关[20]。当UA水平过高时会抑制ALP活性，降低Ⅰ型胶原氨基端前肽和骨钙素等骨形成相关因子水平，并上调Ⅰ型胶原羧基末端肽等骨吸收相关因子表达，引起骨代谢失衡[21-24]。此外，嘌呤被分解为UA时产生大量活性氧（reactive oxygen species，ROS），触发氧化应激反应，不仅诱导成骨细胞凋亡、抑制Runx2和成骨细胞特异性转录因子Osterix表达、导致成骨细胞介导的骨形成减少[25]，还激活破骨细胞分化，促进活化T细胞核因子1和抗酒石酸酸性磷酸酶等骨吸收相关蛋白的表达，导致骨破坏占据主导地位，最终造成骨质流失或骨侵蚀等[26-30]。本课题组前期证实，啤酒花和XAN可抑制氧化应激反应，清除ROS等氧化因子以发挥抗氧化作用，从而有效调控骨稳态[16-17]。本研究发现，XAN可增强HUA大鼠血清ALP活性，升高Runx2水平，促进骨形成；还能上调OPG水平，抑制RANKL分泌，调节RANKL/OPG比值，下调CTSK的表达，抑制骨吸收，发挥调控骨代谢作用。
综上所述，本研究首次证实XAN具有降UA作用，其还能同时改善肾功能及调控骨代谢，而其调控骨代谢的作用与RANKL/OPG信号通路有关。因此，XAN作为多靶点治疗HUA的潜在药物，对于HUA伴肾功能不全及骨代谢异常等的治疗有一定潜力，这为新药研发提供了一定依据，也为啤酒花植物资源的开发利用提供了新的思路与方向。
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