中枢神经系统（central nervous system，CNS）是哺乳动物生物体内最复杂的器官之一。在其发育过程中，神经前体细胞会分化出数十亿个神经元和胶质细胞，这些细胞进一步交织形成神经环路。这些神经环路是行为和认知功能的基础。研究表明神经元和胶质细胞是不同质的^[1]。神经元可细分为许多亚群，这些亚群具有不同的定位、连通性、神经递质表型及基因表达谱^[2]。神经元亚型多样性和连通性产生的基础是基因程序性表达。研究发现，一些转录因子参与神经元向不同亚型的分化^[3]。其中，性别决定区Y相关高迁移率族盒蛋白（sex-determining region Y-related high-mobility group box，SOX）11最初被认为是支持干细胞神经元分化和神经前体存活的反式作用因子之一。随着研究的深入，越来越多的研究表明SOX11在神经元发育、重塑及再生过程中也具有转录调节功能。本文就SOX11在CNS中的生理和病理生理功能及其在神经再生中的作用进行综述。

1 SOX11的分子特性

SOX转录因子家族具有特征性的HMG（high-mobility group）结构域，其在大多数脊椎动物中有20个成员，分为8个组（A~H）^[4]。人类SOX11基因位于染色体2p25.2，与SOX4、SOX12同属SOXC转录因子家族^[5]。SOXC蛋白在氨基末端有1个高度保守的HMG盒DNA结合域，在羧基末端有1个反式激活域。所有种类的SOX蛋白都优先与核心DNA基序TTGT结合，而可变侧翼碱基与DNA的结合效率不同^[6]。SOX11在小鼠神经分化过程中存在阶段特异性的亚细胞定位^[7]。在胚胎E15.5期，SOX11主要在发育皮质的细胞核中表达，而在胚胎晚期，SOX11在细胞核和细胞质中均有表达^[7]。据报道，小鼠和人类SOX11蛋白都具有转录调节因子的典型特征，其半衰期都短于2 h^[8]。

与SOX4和SOX12相比，SOX11不能有效地与成纤维细胞生长因子4或微管蛋白β 3启动子的SOXC结合位点对应的DNA结合^[9]。SOX11可作为先锋因子，启动闭合染色质中的转录事件^[9]，从而促进基因组中染色质封闭区域基因的表达。

2 SOX11基因表达和活性的调控

为避免神经前体细胞早熟分化，前体细胞中SOXC的表达受到抑制元件1-沉默转录因子（repressor element 1-silencing transcription factor，REST）的抑制^[10]。在神经发生过程中，SOXC家族因子的表达受到严格的表观遗传调控。在视网膜发生过程中，SOX4和SOX11基因转录起始位点邻近的乙酰化组蛋白H3（acetylated histone H3，AcH3）、组蛋白H3赖氨酸4三甲基化（tri-methylation of lysine 4 on histone H3，H3K4me3）和组蛋白H3赖氨酸27三甲基化（tri-methylation of lysine 27 on histone H3，H3K27me3）发生了动态变化。其中活化的AcH3和H3K4me3标记的修饰水平与SOX4和SOX11的表达水平有关。在视网膜发育的胚胎阶段，SOX4和SOX11缺乏失活的H3K27me3标记，但这种标记在出生后增加^[11]。polycomb复合物是一类重要的表观遗传调控因子。研究表明，抑制背根神经节（dorsal root ganglion，DRG）细胞的polycomb复合物可增加SOX11表达，而在此基础上外源性抑制SOX11的表达后DRG细胞的轴突再生能力明显减弱；然而，在哺乳动物神经分化过程中，polycomb复合物促进了SOX11基因的表达^[11]。以上研究表明，神经元中SOX11基因的表达可能受到polycomb复合物的调控。

在成年哺乳动物神经元的发育过程中，SOXC基因的亲和性与2种复合物的活性密切相关：一是染色质域螺旋酶DNA结合蛋白7（chromodomain helicase DNA-binding protein 7，CHD7），二是ATP依赖的染色质重塑Brahma相关基因1（Brahma-related gene 1，BRG1）相关因子（BRG1-associated factor，BAF）^[12-13]。CHD7在成熟海马组织的神经干细胞中高表达，SOXC基因是其作用靶点，将神经干细胞中的CHD7失活诱导2个月后神经发生减少。体外过表达SOXC基因可以挽救CHD7缺陷的神经干细胞的神经元分化表型，提示CHD7通过调控SOXC基因影响神经发育^{[12, 14]}。

BAF复合体是多蛋白复合体，通过ATP主动重组核小体结构，在染色质水平上调控基因表达^[15]。BAF复合物中关键的ATP酶催化亚基BRG1与成体神经干细胞中的转录因子配对盒基因6（paired box 6，Pax6）相互作用，并特异性结合SOXC基因。特异性敲除BRG1会导致SOXC无法表达。BRG1/Pax6复合体还调节转录因子POU类3号同源盒基因4（POU class 3 homeobox 4，POU3f4）和核因子I/B（nuclear factor I/B，NFIB）的表达，两者与SOXC蛋白一起构成控制神经元分化的转录网络，在神经元分化中起重要作用^[13]。

调控SOXC染色质状态对于维持不同神经元亚型的平衡十分重要。SOXC转录因子家族可以调控第5层投射神经元的发生。在皮质前体中，转录因子LIM同源盒2（LIM homeobox 2，LHX2）将核小体重塑和组蛋白去乙酰化酶重塑复合物招募到SOX11位点以防止SOX11激活。LHX2的丢失会导致SOX11表达过早，进而促进5/6层神经元形成，但无法形成上层神经元^[16]。

SOX11的表达和活性同样受到转录后的调控机制影响。研究提示，多种miRNA可以调节SOX11 mRNA的表达水平^[17-18]。小泛素样修饰物（small ubiquitin-like modifier，SUMO）的修饰作用可以抑制SOX11在视网膜前体细胞中的核定位。同时，SOX4可以促进SOX11的SUMO化，说明SOXC家族成员之间存在抑制关系^[10]。蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）可以调控SOX11功能影响神经元发育。研究发现，PKA可以使得SOX11上的丝氨酸133位点发生磷酸化，从而调节神经元的树突发育^[19]。

3 SOX11在CNS神经发生早期中的作用

SOX11基因在神经发生区域的表达最高，且在未成熟和成熟CNS中的表达区域有较多重叠。在小鼠胚胎发育过程中，SOX11在神经系统形成的约E8.5期开始表达。从E10.5期开始，其表达区域包括神经前体细胞的生发区和邻近由未成熟神经元填充的区域。在成熟CNS中，SOX11的表达几乎局限于脑室下区/嗅球系统以及海马齿状回等神经源性区域^[20]。研究证实，在小鼠CNS中，泛素特异性肽酶11（ubiquitin-specific peptidase 11，USP11）介导了SOX11的稳定高表达；USP11突变体虽可诱导SOX11 mRNA的产生，但皮质内SOX11蛋白却无法稳定存在，也无法参与皮质神经元的发生和迁移过程^[21]。

在缺乏SOXC等位基因的小鼠中，神经前体细胞的存活依赖于SOXC基因的功能。单一种类SOXC基因的敲除不会导致神经前体细胞死亡；然而，当其他SOXC等位基因也缺失时，会导致神经前体细胞以剂量依赖的方式死亡^[22]。在胚胎发育期，SOX11在调控神经元分化过程中起重要作用，如SOX11能够介导长散在核元件1（long interspersed nuclear element 1，LINE-1）反转座子的活化，进而影响神经元的分化^[23]。在鸡胚胎脊髓前体细胞的研究中，同时敲除SOX4和SOX11可抑制神经元分化^[24]。而SOX4或SOX11过表达可诱导不同区域的神经前体细胞中神经元特异性基因的大量表达^{[20, 25-26]}。

SOXB1因子对于多潜能神经前体细胞干性功能的维持至关重要。有研究对SOX11和SOXB1转录因子家族在不同神经发育阶段的结合模式进行了比较分析^[27]，发现SOXB1的表达模式与SOXC转录因子互补，即在多潜能神经前体细胞中高表达，在神经元分化过程中下调。SOX3会与胚胎干细胞来源的神经前体细胞表达的基因相结合，这些基因具有激活组蛋白标记的特征。而SOX11靶基因与前体细胞中的SOX3靶基因高度重叠，其中与神经前体特异性基因结合的SOX11具有抑制组蛋白标记的能力，与神经元基因结合的SOX11也与二价染色质向活性染色质的转化过程有关。因此，SOXB1和SOXC蛋白的顺序性结合控制着神经前体的稳定和神经元分化的启动。SOXB1蛋白通过激活前体特异性基因表达维持神经前体的一致性，同时通过在分化基因的增强子上建立稳定的染色质状态来控制神经前体细胞多谱系分化的能力。在前体细胞向神经元分化过程中，SOXC因子会取代SOXB1因子，激活神经元特异性基因并使前体特异性基因沉默，从而启动神经元分化^[27]。

功能研究显示，SOXC因子与其他途径并行或协同，推动多潜能神经前体细胞向未成熟神经元的转变。在鸡脊髓前体细胞中，SOXC的过表达能够诱导神经元特异性基因的表达，但并不会引起细胞周期改变和前体细胞标志物如SOX3的下调，表明SOXC因子本身并不能决定神经前体细胞的特性和功能^[24]。SOXC因子直接靶向并诱导神经元特异性细胞骨架蛋白的表达，这些蛋白在许多亚型谱系的未成熟神经元中均保持一致，提示SOXC控制通用神经元特征的表达^{[20, 24]}。然而，SOXC因子的过表达并不能诱导同一性神经元亚型基因表达^{[20, 24, 26]}，表明特定神经元亚型的产生需要额外通路的参与。

4 SOX11在CNS发育及重塑中的作用

SOX11在神经发育及成熟CNS的重塑中也起着重要作用。SOX11基因敲除后，皮质和海马神经前体细胞出现增殖改变^[28-29]，但尚不清楚增殖改变是由SOX11直接调控引起，还是因分化受损等其他因素引起。

SOXC蛋白在神经前体细胞和肿瘤细胞的迁移中起着核心作用。此功能与SOXC调节细胞骨架蛋白和上皮-间质转化相关蛋白有关^[30]。SOXC在胚胎和神经发生过程中的表达与未成熟神经元迁移的时间一致。研究显示，在小鼠大脑皮质前体细胞中条件性敲除SOX4和SOX11后会出现皮质分层缺陷^[31]。又有研究发现，如果在小鼠未成熟皮质2/3层神经元径向迁移开始时（E15.5期）敲除SOX11，神经元迁移会提前停止并伴随树突的早熟发育，以及出生后白质神经元异位^[32]。相反，如果SOX11在皮质神经元中过表达，则会延缓树突的形态发育^[32]。这些结果不仅将SOX11与神经元迁移和树突生长联系起来，还提示SOX11在神经发育中的表达时机十分重要。

SOXC功能对于特定轴突投射发育至关重要。FEZ家族锌指蛋白2（FEZ family zinc finger 2，Fezf2）是决定第5层皮质脊髓神经元和皮质脊髓束形成的关键转录调节因子，而SOXC可以靶向作用于Fezf2^[31]。在视网膜神经节细胞（retinal ganglion cell，RGC）有丝分裂的早期阶段，条件性敲除SOX4与SOX11后，原本在生理条件下形成对侧投射的RGC会形成同侧投射。然而对RGC标志物表达的分析结果表明，SOXC缺失并不会导致对侧RGC向同侧RGC亚型的转变。与视交叉神经细胞共培养的实验结果表明，SOXC缺陷的RGC对视交叉的引导信号没有反应。此外，对中线交叉至关重要的轴突引导受体的表达是受SOXC转录因子控制的，提示SOXC在轴突投射形成中发挥关键作用^[33]。

多种病理和生理刺激能够重新诱导成熟神经元中SOX11的产生。当成熟神经元受到电休克刺激处理时，6 h内即可产生SOX11，但仅在海马齿状回表达^[34]。同时，SOX11 mRNA在吗啡诱导的重塑中上调，也可以调节下游阿片类药物暴露后的适应性反应^[35]。此外，SOX11基因在神经病理性疼痛的发病和进展中也具有关键作用^[36]。以上研究结果提示SOX11在神经元重塑方面发挥重要作用。

5 SOX11在CNS再生中的潜在作用

成年哺乳动物的CNS与许多其他物种CNS的不同之处在于其神经再生能力有限。然而，已分化的细胞仍然具有潜力，可以通过转录因子、小分子物质及mRNA的作用进行重新编程，进而再分化为神经元。神经元生成素2（neurogenin 2，Ngn2）可诱导出生后小鼠的星形胶质细胞在体外重编程为神经元，当添加SOX4或SOX11后该重编程的效率显著提高。虽然SOXC本身并不足以直接对星形胶质细胞进行重编程^[20]，但过表达POU3f4可实现重新编程，提示SOXC因子可能通过与其他转录因子的协同作用共同驱动神经元发育^[37]。

研究发现，在成熟CNS中，当神经元受损后，SOX11是表达上调最为显著的基因之一。虽然成年小鼠SOX11的外源性表达会导致RGC亚群α-RGC的死亡，但其翻译后修饰也可有效地促进视神经损伤后轴突再生^[38]。

哺乳动物在神经受损后，其中枢和外周神经细胞在SOX11表达方面显示出较大差异。当DRG神经元受损时SOX11表达显著升高，而CNS神经元损伤后SOX11表达仅出现轻微上调^[39]。抑制DRG神经元中的SOX11表达可以阻碍轴突生长，敲除SOX11则会导致周围神经细胞在遭受挤压伤后的轴突再生能力减弱^[39]，其机制可能与SOX11能够增强神经突起对神经营养因子的反应性有关^[40-41]。在视神经挤压损伤前2周，过表达SOX11能够促进RGC轴突再生^[42]。脊髓半横断损伤后，过表达SOX11不仅提升了未损伤的皮质脊髓投射神经元通过中线向损伤神经区域投射侧支的能力，还促进了损伤区投射神经元的轴突生长，即使在损伤的慢性期，SOX11也可以促进轴突再生^[43]。

SOX11在神经元发育早期高度表达，而在发育后期或成熟神经元中表达下降，说明SOX11可能通过促使神经元转变为不成熟状态，从而使受损的神经元再现早期神经发育过程以促进再生。在SOX11促进轴突再生的研究中，有2个问题需要解决。第一，SOX11并非对所有CNS神经元都有促再生作用，它可能对某些神经元起反作用^[42]。因此需要深入探究SOX11促再生或导致凋亡的决定因素。第二，尽管SOX11的过表达可有效诱导受损的皮质-脊髓神经元轴突的生长，但也可能会妨碍神经传导及突触传递等功能的恢复^[43-44]。因此，后续研究需要进一步探索SOX11促进轴突生长的具体机制。

6 结语

SOX11因子在CNS神经发生、发育过程中起重要作用，但仍有许多问题有待探索，如SOX11在神经发育中的作用是否不同于其他SOXC因子。此外，SOX11蛋白调控神经发育过程及神经元亚型分化的机制亦不清楚，与信号通路和染色质重塑机制的直接相互作用如何影响SOXC因子在神经发育中的功能、SOX11的表达和活性如何调节等都是有待解决的问题。在CNS发育阶段和产生亚型特异性行为过程中，明确SOX11的靶点、相互作用及其蛋白质修饰特性将是解决这些核心问题的关键，并将为今后利用SOX11促进CNS再生的研究奠定基础。