2024, Vol. 45
胃癌是全球最常见的第四大恶性肿瘤，其死亡率排在恶性肿瘤的第2位[1]。2022年我国新发胃癌病例超过48万例，约占全球新发病例的50%[2]。由于我国胃癌的早期筛查不够普及，许多患者就诊时已处于中晚期，导致胃癌患者的整体预后较差。胃癌具有高度的异质性，临床治疗选择有限，因此发掘新的临床治疗方法显得尤为重要。近年来，随着对免疫治疗理念认识的不断深入，胃癌也正式进入了免疫治疗时代[3]。
目前的胃癌免疫治疗方法包括免疫检查点抑制剂、癌症疫苗、肿瘤浸润淋巴细胞疗法、T细胞受体工程化T细胞疗法及嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor，CAR）-T细胞（CAR-T）疗法等[4]。CAR-T疗法作为一种细胞过继治疗方法，最初在血液肿瘤的治疗中取得初步成功，随后被广泛应用于恶性实体瘤的治疗并显示出一定的疗效。本综述系统介绍了CAR-T治疗在晚期胃癌治疗领域的最新进展。
1 CAR的结构及CAR-T治疗原理T细胞通过其表面的受体与其他细胞表面的主要组织相容性复合体分子呈递的抗原相结合，发挥细胞识别的作用。然而肿瘤细胞往往会降低主要组织相容性复合体的表达水平，以逃脱T细胞的识别和杀伤。因此，为了增强T细胞识别肿瘤相关抗原的能力，科学家们利用CAR技术对T细胞进行修饰，使T细胞能够特异性识别具有某个特定靶抗原表达的肿瘤细胞[5]。
CAR的典型结构包括胞外区（细胞外抗原识别结构域）、跨膜区和胞内区（细胞内信号转导结构域）（图 1）。胞外区主要有单链可变区片段抗体，是CAR-T识别肿瘤相关抗原的关键部位。跨膜区一般由二聚体膜蛋白（CD3、CD8或CD28等）组成，其将CAR锚定在T细胞上，并与胞内区的信号转导结构域连接以传递信号，这不仅可以增强CAR的稳定性，更重要的是提供了内、外结构域之间的连接。胞内区的信号转导结构域是CAR-T中最复杂、更新最快的区域，通常包含促进T细胞增殖、淋巴因子分泌和效应器功能的共刺激信号域（如CD28、CD137或CD3ζ等），而且根据具体信号分子的数量进行代次的更迭。第一代CAR的胞内区仅有1个单链可变片段（ScFv）和CD3ζ信号域，虽然在一定程度上可以提供相应的刺激信号，但不足以诱导体内静息T细胞的增殖及抗肿瘤效应[6]。第二代CAR额外增加了1个共刺激域（CD28、4-1BB或OX-40）以促进T细胞扩增[7]。而第三代CAR是以第二代为基础，补充1个传递活化信号的片段（4-1BB或OX-40），旨在增强其效应信号和持续抗肿瘤反应[8]。目前CAR已经发展至第四代[9]。第四代CAR应用了多种新机制，如增加细胞因子表达、应用合成性天然杀伤受体等技术，以进一步增强CAR的靶向肿瘤能力和运输活性，同时降低脱靶毒性和免疫抑制作用[10]。
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图 1 CAR的结构及发展 Fig 1 Structure and development of CAR CAR: Chimeric antigen receptor; VL: Light-chain variable region; VH: Heavy-chain variable region; CL: Light-chain constant region; CH: Heavy-chain constant region. |
所谓CAR-T疗法是指利用基因克隆技术对具有Ig的抗原结合区的T细胞受体进行基因改造，将带有特异性抗原识别结构域及T细胞激活信号的遗传物质转入T细胞，使T细胞直接与肿瘤细胞表面的特异性抗原结合并被激活。一旦CAR识别肿瘤抗原后，会激活T细胞免疫通路，使相关基因表达上调并分泌颗粒酶/穿孔素等物质直接介导肿瘤细胞溶解，同时还会分泌巨噬细胞集落刺激因子、干扰素等炎症因子，从而招募巨噬细胞等固有免疫细胞共同攻击并消灭肿瘤组织[11]。
2 CAR-T治疗晚期胃癌的主要靶点从CAR的结构及CAR-T工作原理不难得知，CAR-T最佳的靶点抗原是仅存在于肿瘤细胞表面的抗原，从而最大限度地避免了T细胞对正常细胞的攻击[12]。目前研究已经证实对胃癌有确切治疗效果且有希望成为CAR-T靶点的有密封蛋白18.2（claudin 18.2，CLDN18.2）、自然杀伤细胞活化型受体（natural killer cell group 2 member D，NKG2D）、上皮细胞黏附分子（epithelial cell adhesion molecule，EpCAM）、人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、黏蛋白1（mucin 1，MUC1）、间皮素（mesothelin，MSLN）和程序性死亡蛋白1（programmed death-1，PD-1）等（表 1）[13]。本文选取其中3个最有应用前景的靶点予以详细论述。
2.1 CLDN18.2
CLDN18.2是密封连接蛋白家族成员，是一种胃特异性膜蛋白，参与胃黏膜上皮屏障的形成，从发现伊始就被认为是胃癌的潜在治疗靶点[14]。CLDN18.2是一种高度选择性的胃谱系抗原，研究表明CLDN18.2在正常组织中的表达局限于分化的胃黏膜上皮细胞，而不是胃干细胞区[15]。CLDN18.2在短期分化的胃上皮细胞中也有表达，特别在胃癌的发生过程中会被异源激活从而参与肿瘤进展[16]，其在约80%的胃瘤组织中呈阳性表达，并且在约50%的胃癌组织中呈中-强阳性[17]。研究证实CLDN18.2是一个高抗肿瘤活性，特别是具有细胞毒性的靶点，有很高的安全性[18]。因此，CLDN18.2是治疗CLDN18.2阳性胃恶性肿瘤的理想靶点[19]。
值得一提的是，人CLDN18基因有2个不同的1号外显子，转录后经过可变剪接最终生成仅在氨基末端具有不同序列的2个蛋白亚型（CLDN18.1和CLDN18.2），2个亚型在胞外区loop1仅有8个氨基酸的差异，而且异构体CLDN18.1在正常组织中仅表达于肺组织，CLDN18.2主要表达于胃组织[20]。因此，当靶向CLDN18.2的CAR-T特异性不足时可能会引起严重的肺损伤。
2.2 NKG2DNKG2D是一种活化性受体（跨膜蛋白），属于C型凝集素样受体NKG2家族，NKG2D由KLRK1（杀伤细胞凝集素样受体K1）基因编码，该基因位于小鼠6号染色体和人类12号染色体上的NK基因复合体中。NKG2D主要表达于NK细胞和CD8+ T淋巴细胞。NKG2D参与多种免疫途径，可以激活T淋巴细胞增加细胞毒性，还可诱导趋化因子反应性和炎症细胞因子的产生[21]。NKG2D可以识别多种配体，这些配体主要包括人主要组织相容性复合体Ⅰ类相关蛋白A和B、UL16结合蛋白1~6。在正常生理条件下这些配体表达水平极低，当细胞受到外界刺激如DNA损伤、炎症、氧化应激和内质网应激等时，NKG2D配体的表达水平会升高，从而直接诱发机体免疫应答[22]。NKG2D配体在多种肿瘤细胞中表达，对乳腺癌、肺癌、前列腺癌、结直肠肿瘤等癌细胞进行分析发现，人主要组织相容性复合体Ⅰ类相关蛋白A和B等的表达水平高于正常细胞，胃癌与肝癌中UL16结合蛋白的表达水平明显升高，因此，NKG2D配体作为一种肿瘤治疗靶点具有很大潜力。研究表明，靶向NKG2D的CAR-T已经显示出对多发性骨髓瘤、淋巴瘤和小鼠卵巢癌等肿瘤细胞的杀伤特异性[23]。
2.3 EpCAMEpCAM是分子量为37 000~42 000的Ⅰ型跨膜糖蛋白，其胞外区包含2个表皮生长因子样重复序列；胞内区较短，有2个α肌动蛋白结合位点[24]。EpCAM胞内区可用来连接细胞骨架上的肌动蛋白。研究表明，EpCAM通过Wnt信号通路进行信号转导，从而参与细胞增殖过程[25]。同时EpCAM还是一种肿瘤相关抗原，其在多种肿瘤组织中高表达，并在人类上皮组织及祖细胞和干细胞中表达[26]。已有研究表明，EpCAM的细胞外结构域可通过激活表皮生长因子受体和下游ERK1/2信号转导通路促进结肠癌细胞迁移、增殖及肿瘤生长。EpCAM通常在健康胃黏膜中不表达，但在胃癌组织中会重新表达[27]。对多数肿瘤的研究结果显示，EpCAM的重新表达或高表达往往预示着较差的预后[28]。在胃癌的研究中，发现EpCAM在77%的原发肿瘤和85%的淋巴结转移组织中高表达，而在原发肿瘤中，58%的肿瘤内EpCAM呈均一性表达[29]。EpCAM的表达与Ki-67的表达呈正相关，说明EpCAM与肿瘤增殖有关，并且EpCAM高表达与胃癌患者生存期缩短显著关联[30]。此外，一项于2019年完成的临床试验结果证实，CAR-T疗法治疗EpCAM过表达的胃癌是安全有效的[13]。因此，EpCAM是一个很有希望的治疗胃癌的潜在靶点。
3 CAR-T治疗晚期胃癌的现状对于晚期胃癌的治疗，目前各指南主要推荐的仍是化疗、放疗、靶向治疗和以PD-1为主的免疫治疗等姑息治疗手段。尽管CAR-T疗法晚期胃癌治疗领域的数据仅限于少数的临床研究，但已公布的部分临床数据均提示CAR-T治疗晚期胃癌有着非常好的前景。一项主要针对晚期胃癌、靶向CLDN18.2的CAR-T Ⅰ期临床研究结果显示出良好的疗效，共37例患者中有30例（83.3%）患者的靶病灶缩小，客观缓解率和疾病控制率分别为48.6%和73.0%，中位无进展生存期为3.7个月，6个月时的总生存率为80.1%[19]。另一项靶向HER-2的CAR-T临床研究结果显示，靶向HER-2的CAR-T不仅对晚期胃癌有效，即使对于HER-2低表达的胃癌也有很好的结合杀伤能力，改善了患者的生活质量，还减少了联合用药的剂量[31]。Zhao等[32]构建了同时靶向Trop2和PD-L1的新型双特异性CAR-T并尝试用于治疗晚期胃癌，结果显示双特异性CAR-T对Trop2和PD-L1均呈阳性表达的胃癌表现出较强的杀伤活性。目前有更多的关于CAR-T治疗晚期胃癌的临床研究正在进行中，我们期待着相关临床数据的公布，以揭示CAR-T治疗胃癌的有效靶点。
4 CAR-T治疗胃癌面临的挑战 4.1 胃癌微环境限制CAR-T发挥抗肿瘤应答胃癌等实体肿瘤与血液系统肿瘤的最大不同点在于实体瘤存在肿瘤微环境，其对肿瘤的生长及肿瘤细胞增殖有重要作用，而且肿瘤微环境中存在的纤维、基质不仅通过物理方式阻止免疫细胞进入肿瘤实质，还可以促进肿瘤细胞的增殖和侵袭能力[33]。既往有研究发现，实体瘤组织中存在相当数量的免疫细胞，但是肿瘤微环境免疫屏障抑制了其对肿瘤的免疫应答[34]。肿瘤微环境中调节性T细胞、髓系来源的抑制细胞和M2巨噬细胞均会表达T细胞抑制信号分子，如PD-L1、IL-10和TGF-β等，这些免疫抑制分子也会发挥独特的免疫抑制作用[35]。此外，胃癌微环境中的低pH、缺氧状态和营养物质缺乏均不利于CAR-T长时间的存活和增殖。
4.2 CAR-T治疗靶点的特异性和敏感性对于CAR-T而言，靶点抗原的选择是治疗的基础，但是由于胃癌的高异质性，选择理想的靶点抗原非常困难。一般而言，肿瘤表面的抗原可分为肿瘤相关抗原和肿瘤特异性抗原2类，而CAR-T治疗多靶向的是胃癌的肿瘤相关抗原，较容易产生“脱靶效应”并损伤正常组织[36]。重要脏器功能的严重损害是CAR-T免疫治疗不耐受及不能得到预期疗效的重要原因。对于胃癌来说，一般没有一个单独的靶点可以覆盖整个肿瘤，如果仅仅构建单靶点的CAR-T，可能无法杀伤所有肿瘤细胞，存在复发的可能。因此，有研究提出可以在CAR-T中串联双特异性靶抗原，从而充分并有效地发挥杀伤肿瘤细胞的作用[37]。
4.3 CAR-T的归巢T细胞与肿瘤细胞之间的空间距离对T细胞抗肿瘤的准确定位、激活和信号转导起着重要作用，而CAR-T向胃癌病灶的归巢是决定其治疗效果的重要因素。晚期胃癌可能分泌大量趋化因子和作用于T细胞上游因子的“错配效应”使CAR-T难以到达病灶，同时胃癌相关成纤维细胞组成的物理屏障和细胞运输配体的分泌减少也进一步阻碍了CAR-T的归巢[38]。
4.4 CAR-T的持久性既往CAR-T疗法在血液系统肿瘤中虽显示出良好的疗效，但已获批的CAR-T疗法面临的主要问题之一是其持续性的不确定性。有研究发现CAR-T输注1年后的累积复发率为24%，而在输注1年内累积复发率为61%[39]，提示CAR-T已经出现了明显的凋亡。此外，胃癌病灶周围往往伴随着杂乱的血管和纤维组织增生，形成低氧、酸性、营养缺乏的微环境，更不利于浸润T细胞存活并达到预期的抗肿瘤效果。因此，为提高CAR-T的持久性和最大限度地预防肿瘤复发，有研究设计了结合可诱导共刺激因子以增强其抗肿瘤效果和在体内的持久性[40]；还有研究使CAR-T过表达硫氧还蛋白1以适应肿瘤微环境中的低氧和低营养环境，从而延长T细胞的持续时间[41]，这均可能成为今后胃癌治疗研究的方向。
5 结语目前，尽管CAR-T疗法被认为是治疗晚期胃癌的一种非常有效的方法，但将其应用于胃癌的临床治疗中仍面临着诸多挑战和困难。随着技术水平的不断完善，对CAR结构的进一步优化有望提升CAR-T的疗效，如用组织穿透性更佳的纳米体来替代传统CAR结构中的单链抗体等[42]。总体而言，CAR-T技术的发展、CAR-T与其他疗法的结合应用及对CAR的修饰改造均为持续改善晚期胃癌患者的预后提供了新的治疗策略。
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