2024, Vol. 45
2. 海军军医大学（第二军医大学）附属公利医院、上海市卫生健康委员会炎症与慢病管理人工智能重点实验室，上海 200135
2. Key Laboratory of Artificial Intelligence for Inflammation and Chronic Disease Management, Shanghai Municipal Health Commission, Gongli Hospital, Naval Medical University (Second Military Medical University), Shanghai 200135, China
鼻咽癌是一种具有独特地理分布特征的恶性肿瘤。全球癌症统计数据显示，全球鼻咽癌发病120 416例，在所有新诊断的癌症中排名第23位，死亡73 476例，在癌症归因死亡总数中排名第21位；亚洲鼻咽癌发病率占全球的83.3%（100 298例），死亡例数（61 442例）占全球的83.6%[1]。在中国，鼻咽癌发病率占头颈部肿瘤首位，呈南高北低趋势[2]。鼻咽癌的解剖学特点、特殊的生物学行为及其对放射线的敏感性决定了放射治疗（以下简称放疗）为其主要治疗方式。大部分鼻咽癌患者可以通过放疗实现临床治愈，但仍有部分患者在放疗过程中会发生放疗抵抗。放疗抵抗是部分鼻咽癌患者治疗效果差的主要原因[3]。
上皮-间质转化指上皮细胞到间质细胞的转化，它赋予细胞迁移和入侵的能力，参与组织愈合、器官纤维化和癌症发生等过程[4]。研究表明，上皮-间质转化在肿瘤放疗抵抗过程中扮演重要角色[5]。lncRNA的异常表达与恶性肿瘤的发生有密切关系，失调的lncRNA可通过多种途径调节DNA甲基化、组蛋白修饰及染色质重构[6-8]。越来越多的研究证实，lncRNA是导致上皮-间质转化的重要调控者，而上皮-间质转化又是导致肿瘤放疗抵抗的主要原因之一[9]。lncRNA-ROR首次被发现于诱导的多能干细胞中。多项研究证实，lncRNA-ROR在前列腺癌、乳腺癌、肾癌等多种肿瘤异常表达[10-12]。在肿瘤发生、发展中，lncRNA-ROR与癌细胞的增殖、迁移、上皮-间质转化密切相关[13]。本研究旨在探讨lncRNA-ROR在鼻咽癌放疗抵抗中对上皮-间质转化的调控作用，为寻找鼻咽癌治疗的潜在分子干预靶点提供参考。
1 材料和方法 1.1 细胞与试剂人鼻咽癌细胞CNE2购自中国科学院上海生命科学研究院细胞生物学研究所细胞库，使用DMEM添加10% FBS、100 U/mL青霉素和100 μg/mL链霉素于37 ℃、5% CO2、饱和湿度的细胞培养箱中培养。E-钙黏蛋白、β-联蛋白、N-钙黏蛋白、波形蛋白、caspase 9、caspase 3、GADPH抗体均购自美国Cell Signaling Technology公司，鼠源、兔源二抗均购自上海碧云天生物技术有限公司。CCK-8试剂盒购自日本同仁化学研究所；结晶紫染色液购自生工生物工程（上海）股份有限公司；流式细胞凋亡检测试剂盒购于上海优宁维生物科技股份有限公司；Transwell小室（NC 27712）购于美国Corning公司；siRNA-Mate转染试剂、siRNA转染序列、lncRNA-ROR过表达序列及对照序列均购于上海吉玛基因公司；Lipopectamine 3000转染试剂购于美国ThermoFisher Scientific公司；蛋白质印迹法检测试剂盒购自上海碧云天生物技术有限公司。
1.2 lncRNA-ROR沉默和过表达转染细胞系构建将CNE2细胞种于6孔板中，置于30 ℃、5% CO2细胞培养箱中培养24 h，将合成的lncRNA-ROR沉默和过表达转染序列转染，48 h后换液，进行后续实验。siRNA-lncRNA-ROR序列正义链为5' -CTCCAGCTATGCAGACCACTC-3' 、反义链为5' -GTGACGCCTGACCTGTTGAC-3' ，对照siRNA序列正义链为5' -CACAUUGGUGAAGA-GAAGUAUCCUA-3' 、反义链为5' -UAGGAUACUU-CUCUUCACCAAUGUG-3' ；过表达lncRNA-ROR序列正义链为5' -CAAACACATCGCGCCTCTGC-3' 、反义链为5' -AGGAGTCCTGAGAAGGTGCT-3' ，过表达lncRNA-ROR对照序列正义链为5' -CACG-UUAGUGAGGAGAAGUAUCCUA-3' 、反义链为5' -UCGGAUACGGCUCAUCACCAAUGUG-3' 。
1.3 qPCR检测使用总RNA抽提试剂盒提取细胞总RNA，进行反转录反应合成cDNA。按照SYBR® Premix Ex TaqTM试剂盒（货号FSQ-301，日本Toyobo公司）使用说明进行qPCR检测。qPCR及数据采集均使用ABI PRISM 7900HT序列检测系统，GAPDH作为内参。lncRNA-ROR上游引物序列为5' -CAAACACATCGCCACTCTGC-3' ，下游引物序列为5' -AGGAGTCAGGAGAAGGTGCT-3' ；GAPDH上游引物序列为5' -CCTGTTCGACAGT-CAGCCG-3' ，下游引物序列为GAGAACAGTGA-GCGCCTAGT-3' 。
1.4 细胞照射在细胞转染的同时进行放射线照射。放射线照射的细胞培养板用封口膜封闭防止污染，使用Siemens PRIMuS直线加速器进行照射，照射能量为6 Gy、吸收剂量率300 cGy/min、源皮距100 cm，细胞培养板上覆盖一层厚1.5 cm的补偿胶，照射24 h后继续进行后续操作。
1.5 CCK-8法细胞按25%~30%的密度铺于96孔板，分为空白组、阴性对照组、lncRNA-ROR沉默组。待24 h细胞贴壁后进行siRNA转染，完成转染后分别在0、12、24、48、72 h时加入CCK-8试剂，用酶标仪检测450 nm波长处的光密度值，绘制细胞增殖曲线。每组实验重复3次。
1.6 细胞划痕实验将CNE2细胞分别分为空白组、阴性对照组、lncRNA-ROR沉默组及空白组、放疗组、放疗+阴性对照组、放疗+lncRNA-ROR过表达组，进行相应的处理后，在对数生长期按照1×105/孔的密度铺于细胞划痕小室中，24 h待细胞贴壁后移去小室，拍照。将细胞放入培养箱继续培养24 h，取出细胞拍照记录，根据细胞划痕宽度变化分析细胞迁移能力。
1.7 Transwell细胞迁移实验将CNE2细胞分为空白组、放疗组、放疗+阴性对照组、放疗+lncRNA-ROR过表达组，进行相应处理后，在8.0 μm的细胞小室中加入200 µL无FBS细胞培养基，将细胞接种到细胞小室的上室中；每孔5×104个细胞，随后在下室加入800 µL含有15% FBS的培养基。培养24 h后在室温下用4%多聚甲醛溶液处理细胞20 min，用0.1%结晶紫染色液在室温下染色30 min，最后用PBS洗涤细胞。在光学显微镜下对染色细胞进行计数和图像采集。
1.8 细胞凋亡检测实验将CNE2细胞铺于12孔板中，分为空白组、放疗组、放疗+阴性对照组、放疗+lncRNA-ROR过表达组。24 h后消化细胞，采用膜联蛋白Ⅴ和PI染色，根据试剂说明书进行操作，用流式细胞仪检测，最后用FlowJo 10.0.7软件分析。
1.9 蛋白质印迹法用蛋白提取试剂盒提取细胞蛋白，用BCA试剂盒检测蛋白浓度。配10%分离胶进行电泳，转膜后孵育一抗（1∶1 000稀释）4 ℃过夜，用PBST清洗3次后，加入二抗（1∶2 000稀释）室温孵育2 h，用PBST清洗3次。加入ECL发光液显色。用凝胶图像处理系统分析目的条带灰度值并计算相对表达量。
1.10 统计学处理应用SPSS 22.0软件进行统计学分析。计量资料以x ±s表示，组间比较采用单因素方差分析。检验水准（α）为0.05。
2 结果 2.1 沉默lncRNA-ROR对鼻咽癌细胞增殖的影响qPCR检测结果显示，用siRNA能抑制lncRNA-ROR的含量（图 1A）。CCK-8实验结果（图 1B）显示，与空白组、阴性对照组相比，抑制lncRNA-ROR表达48、72 h后鼻咽癌细胞CNE2的增殖能力均减弱（均P＜0.05）。
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图 1 沉默lncRNA-ROR对鼻咽癌细胞CNE2增殖的影响 Fig 1 Effect of lncRNA-ROR siliencing on proliferation of nasopharyngeal carcinoma cells CNE2 A: Test results of real time fluorescent quantitative polymerase chain reaction; B: Test results of cell counting kit-8. *P < 0.05, **P < 0.01 vs blank group and siR-NC group. n＝3, x±s. lncRNA: Long non-coding RNA; siR-NC: Negative control small interfering RNA; siR-ROR: Small interfering RNA targeting lncRNA-ROR. |
2.2 lncRNA-ROR对放疗后鼻咽癌细胞迁移能力的影响
细胞划痕实验结果（图 2）显示，lncRNA-ROR沉默组鼻咽癌细胞CNE2迁移率[（（44.0±1.3）%]低于阴性对照组[（80.0±1.0）%]（P＜0.05），放疗+lncRNA-ROR过表达组CNE2细胞迁移率[（82.0±1.5）%]高于空白组[（73.0±0.6）%]、放疗组[（37.0±0.1）%]及放疗+阴性对照组[（32.0±0.7）%]（均P＜0.05）。Transwell细胞迁移实验结果（图 3）也显示，放疗+lncRNA-ROR过表达组CNE2细胞的迁移能力高于放疗组与放疗+阴性对照组（均P＜0.05）。
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图 2 细胞划痕实验检测lncRNA-ROR对放疗后鼻咽癌细胞CNE2迁移能力的影响（400×） Fig 2 Effect of lncRNA-ROR on migration ability of nasopharyngeal carcinoma cells CNE2 after radiotherapy detected by cell scratch test (400×) lncRNA: Long non-coding RNA; siR-NC: Negative control small interfering RNA; siR-ROR: Small interfering RNA targeting lncRNA-ROR; ov-NC: Overexpression negative control; ov-lncRNA-ROR: Overexpression lncRNA-ROR. |
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图 3 Transwell实验检测lncRNA-ROR对放疗后鼻咽癌细胞CNE2迁移能力的影响 Fig 3 Effect of lncRNA-ROR on migration ability of nasopharyngeal carcinoma cells CNE2 after radiotherapy detected by Transwell test *P < 0.05, **P < 0.01. n＝3, x±s. lncRNA-ROR: Long non-coding RNA; ov-NC: Overexpression negative control; ov-lncRNA-ROR: Overexpression lncRNA-ROR. |
2.3 lncRNA-ROR对放疗后鼻咽癌细胞凋亡的影响
流式细胞术检测结果显示，与放疗+阴性对照组相比，放疗+lncRNA-ROR过表达组CNE2细胞的凋亡率降低（P＜0.05，图 4A）。蛋白质印迹法检测结果显示，抑制lncRNA-ROR表达后，活化的caspase 3、caspase 9蛋白表达升高，与空白组、阴性对照组相比差异均有统计学意义（均P＜0.05，图 4B）；而放疗+lncRNA-ROR过表达组活化的caspase 3、caspase 9蛋白表达较放疗+阴性对照组下降（均P＜0.05，图 4C）。
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图 4 lncRNA-ROR对放疗后鼻咽癌细胞凋亡的影响 Fig 4 Effect of lncRNA-ROR on apoptosis of nasopharyngeal carcinoma cells after radiotherapy A: The percentage of apoptotic cells detected by flow cytometry; B: Effect of inhibition of lncRNA-ROR on apoptosis proteins in CNE2 cells detected by Western blotting; C: Effect of lncRNA-ROR overexpression on apoptosis proteins in CNE2 cells after radiotherapy detected by Western blotting. *P < 0.05, **P < 0.01. n＝3, x±s. lncRNA: Long non-coding RNA; PI: Propidium iodide; ov-NC: Overexpression negative control; ov-lncRNA-ROR: Overexpression lncRNA-ROR; siR-NC: Negative control small interfering RNA; siR-ROR: Small interfering RNA targeting lncRNA-ROR; GAPDH: Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase. |
2.4 lncRNA-ROR对鼻咽癌细胞上皮-间质转化的影响
与空白对照组、阴性对照组相比，抑制lncRNA-ROR表达可以导致上皮标志蛋白（E-钙黏蛋白、β-联蛋白）表达升高（均P＜0.01），间质标志蛋白（N-钙黏蛋白、波形蛋白）表达下降（均P＜0.05，图 5A）。与放疗组、放疗+阴性对照组相比，放疗+lncRNA-ROR过表达组E-钙黏蛋白、β-联蛋白表达下降，N-钙黏蛋白、波形蛋白表达升高（均P＜0.05，图 5B）。以上结果表明lncRNA-ROR的表达可调控鼻咽癌细胞的上皮-间质转化导致放疗抵抗。
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图 5 蛋白质印迹法检测lncRNA-ROR对放疗后鼻咽癌细胞上皮-间质转化的影响 Fig 5 Effect of lncRNA-ROR on epithelial-mesenchymal transformation of nasopharyngeal carcinoma cells after radiotherapy detected by Western blotting A: Effect of inhibition of lncRNA-ROR on epithelial-mesenchymal transition proteins in CNE2 cells; B: Effect of lncRNA-ROR overexpression on epithelial-mesenchymal transition proteins in CNE2 cells after radiotherapy. *P < 0.05, **P < 0.01. n＝3, x±s. lncRNA: Long non-coding RNA; siR-NC: Negative control small interfering RNA; siR-ROR: Small interfering RNA targeting lncRNA-ROR; ov-NC: Overexpression negative control; ov-lncRNA-ROR: Overexpression lncRNA-ROR; GAPDH: Glyceraldehyde- 3-phosphate dehydrogenase. |
3 讨论
越来越多的证据表明，真核生物转录组和基因组并不像以前认为的那样是蛋白质编码基因转录的简单底物，而是表现出广泛的lncRNA表达[14]。近年来，大量lncRNA的相关研究极大地改变了人们对包括癌症在内的复杂疾病生物学的理解，lncRNA在癌症生物学中扮演着重要角色，可能作为癌基因或肿瘤抑制因子发挥作用。
Hou等[15]的研究表明，lncRNA-ROR在乳腺癌中的表达水平高于周围正常组织，并通过促进上皮-间质转化提高乳腺肿瘤细胞的增殖及侵袭能力。类似的研究结果在肝癌和胶质瘤中也得到证实[16-17]。另外，lncRNA-ROR也已被证明与鼻咽癌的发生、进展和转移有关[18]。本课题组前期采用qPCR检测鼻咽癌组织及慢性鼻咽炎组织中lncRNA-ROR的表达情况，结果显示lncRNA-ROR在鼻咽癌组织中的表达明显高于慢性鼻咽炎组织，初步表明lncRNA-ROR的表达可能与鼻咽癌的发生、发展有一定的相关性；在4种鼻咽低分化鳞状细胞癌细胞株CNE2、HNE1、HONE-1、SUNE-1中用qPCR检测lncRNA-ROR的表达，结果显示在CNE2中lncRNA-ROR高于其他3种鼻咽癌细胞株[19]，所以本研究选择CNE2作为后续lncRNA-ROR的作用机制研究对象。本研究结果显示，抑制lncRNA-ROR表达后CNE2的增殖能力减弱，迁移受到抑制，凋亡相关蛋白表达升高，再次印证了lncRNA-ROR与鼻咽癌细胞的增殖、迁移相关。
上皮-间质转化是肿瘤浸润和转移的关键步骤，是许多类型癌症转移的关键机制。众所周知，E-钙黏蛋白是上皮-间质转化形成的主要标志物，主要介导上皮细胞间黏附[20]，在上皮-间质转化中起重要作用。E-钙黏蛋白的缺失会使上皮细胞连接丢失，细胞极性、细胞活动性增加，导致癌细胞穿过基底膜入侵周围组织[21]。E-钙黏蛋白表达下降，而间质标志物波形蛋白、N-钙黏蛋白的表达升高，使细胞获得间质细胞特性，进而向间充质样细胞转变，最终发生上皮-间质转化。多篇文献中指出，在膀胱癌和乳腺癌中lncRNA-ROR通过抑制E-钙黏蛋白的表达、增强N-钙黏蛋白的活性促进上皮-间质转化，使肿瘤发生原位浸润、复发或转移[22-23]。本实验在鼻咽癌细胞CNE2中抑制lncRNA-ROR表达，蛋白质印迹法检测结果表明CNE2中E-钙黏蛋白、β-联蛋白表达升高，而N-钙黏蛋白、波形蛋白表达下降，表明lncRNA-ROR表达可促进鼻咽癌细胞上皮-间质转化的发生，使鼻咽癌细胞增殖、迁移能力增强。
鼻咽癌独特的临床和病理特征导致其对放疗高度敏感。但部分鼻咽癌患者经放疗后出现局部复发和/或远处转移，放疗抵抗可能是导致这类患者治疗失败的主要原因，严重制约了患者的预后及生活质量。引起放疗抵抗的因素繁杂，包括DNA损伤和修复通路中重要的基因突变及细胞周期调控紊乱、细胞凋亡受到抑制等。研究表明，lncRNA-ROR在许多癌症中参与各种细胞事件，如促进细胞增殖和放疗抵抗[24]。Chen等[25]研究发现lncRNA-ROR在放疗抵抗的肝癌细胞系中过表达。另有研究表明X线照射可提高人结肠癌LS174T和HCT116细胞中lncRNA-ROR的表达，敲除lncRNA-ROR后可促进细胞凋亡并增加p53和miRNA-145的表达，表明lncRNA-ROR通过负调控p53/miRNA-145通路参与了肿瘤细胞的放疗抵抗[24]。本研究结果显示，X线照射的同时上调lncRNA-ROR的表达，可使CNE2的侵袭能力增强、凋亡减弱，上皮标志蛋白（E-钙黏蛋白、β-联蛋白）表达下降，间质标志蛋白（N-钙黏蛋白、波形蛋白）表达升高，表明lncRNA-ROR可调控鼻咽癌细胞的上皮-间质转化，与鼻咽癌的放疗抵抗相关。
综上所述，本研究发现lncRNA-ROR在调节鼻咽癌细胞的增殖、迁移、凋亡、上皮-间质转化和放疗抵抗中具有一定的作用。但lncRNA-ROR通过何种途径和机制调控上皮-间质转化导致放疗抵抗尚需深入研究，以进一步明确lncRNA-ROR能否成为鼻咽癌放疗抵抗患者的治疗靶点，进而改善鼻咽癌患者预后，提高其生活质量。
| [1] |
SU Z Y, SIAK P Y, LWIN Y Y, et al. Epidemiology of nasopharyngeal carcinoma: current insights and future outlook[J]. Cancer Metastasis Rev, 2024, 43(3): 919-939. DOI:10.1007/s10555-024-10176-9 |
| [2] |
CHEN Y P, CHAN A T C, LE Q T, et al. Nasopharyngeal carcinoma[J]. Lancet, 2019, 394(10192): 64-80. DOI:10.1016/s0140-6736(19)30956-0 |
| [3] |
FRIKHA M, AUPERIN A, TAO Y, et al. A randomized trial of induction docetaxel-cisplatin-5FU followed by concomitant cisplatin-RT versus concomitant cisplatin-RT in nasopharyngeal carcinoma (GORTEC 2006-02)[J]. Ann Oncol, 2018, 29(3): 731-736. DOI:10.1093/annonc/mdx770 |
| [4] |
DONGRE A, WEINBERG R A. New insights into the mechanisms of epithelial-mesenchymal transition and implications for cancer[J]. Nat Rev Mol Cell Biol, 2019, 20(2): 69-84. DOI:10.1038/s41580-018-0080-4 |
| [5] |
CHI H C, TSAI C Y, TSAI M M, et al. Roles of long noncoding RNAs in recurrence and metastasis of radiotherapy-resistant cancer stem cells[J]. Int J Mol Sci, 2017, 18(9): 1903. DOI:10.3390/ijms18091903 |
| [6] |
SUI F, JI M, HOU P. Long non-coding RNAs in thyroid cancer: biological functions and clinical significance[J]. Mol Cell Endocrinol, 2018, 469: 11-22. DOI:10.1016/j.mce.2017.07.020 |
| [7] |
LI J K, CHEN C, LIU J Y, et al. Long noncoding RNA MRCCAT1 promotes metastasis of clear cell renal cell carcinoma via inhibiting NPR3 and activating p38-MAPK signaling[J]. Mol Cancer, 2017, 16(1): 111. DOI:10.1186/s12943-017-0681-0 |
| [8] |
RICHTIG G, EHALL B, RICHTIG E, et al. Function and clinical implications of long non-coding RNAs in melanoma[J]. Int J Mol Sci, 2017, 18(4): E715. DOI:10.3390/ijms18040715 |
| [9] |
GUO Z, WANG Y H, XU H, et al. LncRNA linc00312 suppresses radiotherapy resistance by targeting DNA-PKcs and impairing DNA damage repair in nasopharyngeal carcinoma[J]. Cell Death Dis, 2021, 12(1): 69. DOI:10.1038/s41419-020-03302-2 |
| [10] |
ZHAI X Q, MENG F M, HU S F, et al. Mechanism of lncRNA ROR promoting prostate cancer by regulating Akt[J]. Eur Rev Med Pharmacol Sci, 2021, 25(5): 2155. DOI:10.26355/eurrev_202103_25195 |
| [11] |
PENG W X, HUANG J G, YANG L, et al. Linc-RoR promotes MAPK/ERK signaling and confers estrogen-independent growth of breast cancer[J]. Mol Cancer, 2017, 16(1): 161. DOI:10.1186/s12943-017-0727-3 |
| [12] |
SHI J, ZHANG D, ZHONG Z, et al. lncRNA ROR promotes the progression of renal cell carcinoma through the miR-206/VEGF axis[J]. Mol Med Rep, 2019, 20(4): 3782-3792. DOI:10.3892/mmr.2019.10636 |
| [13] |
LIU M, ZHANG M, YIN H. Linc-ROR promotes invasion and metastasis of gastric cancer by activating epithelial-mesenchymal transition[J]. Indian J Pathol Microbiol, 2022, 65(3): 545-550. DOI:10.4103/ijpm.ijpm_696_21 |
| [14] |
WILUSZ J E, SUNWOO H, SPECTOR D L. Long noncoding RNAs: functional surprises from the RNA world[J]. Genes Dev, 2009, 23(13): 1494-1504. DOI:10.1101/gad.1800909 |
| [15] |
HOU P, ZHAO Y, LI Z, et al. LincRNA-ROR induces epithelial-to-mesenchymal transition and contributes to breast cancer tumorigenesis and metastasis[J]. Cell Death Dis, 2014, 5(6): e1287. DOI:10.1038/cddis.2014.249 |
| [16] |
FENG S, YAO J, CHEN Y, et al. Expression and functional role of reprogramming-related long noncoding RNA (lincRNA-ROR) in glioma[J]. J Mol Neurosci, 2015, 56(3): 623-630. DOI:10.1007/s12031-014-0488-z |
| [17] |
TAKAHASHI K, YAN I K, HAGA H, et al. Modulation of hypoxia-signaling pathways by extracellular linc-RoR[J]. J Cell Sci, 2014, 127(Pt 7): 1585-1594. DOI:10.1242/jcs.141069 |
| [18] |
LI L, GU M, YOU B, et al. Long non-coding RNA ROR promotes proliferation, migration and chemoresistance of nasopharyngeal carcinoma[J]. Cancer Sci, 2016, 107(9): 1215-1222. DOI:10.1111/cas.12989 |
| [19] |
张雪, 薛晓成, 陈晓平, 等. LncROR在促进鼻咽癌细胞增殖及上皮-间质转化作用中的研究[J]. 中国中西医结合耳鼻咽喉科杂志, 2019, 27(1): 5-10. DOI:10.16542/j.cnki.issn.1007-4856.2019.01.002 |
| [20] |
WALLESCH M, PACHOW D, BLÜCHER C, et al. Altered expression of E-cadherin-related transcription factors indicates partial epithelial-mesenchymal transition in aggressive meningiomas[J]. J Neurol Sci, 2017, 380: 112-121. DOI:10.1016/j.jns.2017.07.009 |
| [21] |
NA T Y, SCHECTERSON L, MENDONSA A M, et al. The functional activity of E-cadherin controls tumor cell metastasis at multiple steps[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2020, 117(11): 5931-5937. DOI:10.1073/pnas.1918167117 |
| [22] |
CHEN Y, PENG Y, XU Z, et al. LncROR promotes bladder cancer cell proliferation, migration, and epithelial-mesenchymal transition[J]. Cell Physiol Biochem, 2017, 41(6): 2399-2410. DOI:10.1159/000475910 |
| [23] |
ZHANG H Y, LIANG F, ZHANG J W, et al. Effects of long noncoding RNA-ROR on tamoxifen resistance of breast cancer cells by regulating microRNA-205[J]. Cancer Chemother Pharmacol, 2017, 79(2): 327-337. DOI:10.1007/s00280-016-3208-2 |
| [24] |
YANG P, YANG Y, AN W, et al. The long noncoding RNA-ROR promotes the resistance of radiotherapy for human colorectal cancer cells by targeting the p53/miR-145pathway[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2017, 32(4): 837-845. DOI:10.1111/jgh.13606 |
| [25] |
CHEN Y, SHEN Z, ZHI Y, et al. Long non-coding RNA ROR promotes radioresistance in hepatocelluar carcinoma cells by acting as a ceRNA for microRNA-145 to regulate RAD18 expression[J]. Arch Biochem Biophys, 2018, 645: 117-125. DOI:10.1016/j.abb.2018.03.018 |