2023, Vol. 44
新型冠状病毒感染(coronavirus disease 2019，COVID-19)以传播速度快、并发症复杂为主要特征。缺血性脑卒中是COVID-19的主要并发症之一[1-3]。一项纳入108 571例COVID-19患者的meta分析表明，COVID-19患者急性心血管疾病的发病率为1.4%，其中缺血性脑卒中占87.4%，但COVID-19对卒中的影响及原因仍不清楚，且无法用传统的缺血性脑卒中的病因学分型来解释；此外，与非COVID-19患者相比，COVID-19患者年龄更小，梗死灶累及多个部位且隐源性病因增加[4]。因此，COVID-19状态下脑卒中的发病机制及有效的干预措施迫切需要研究。有研究证实COVID-19后脑卒中患者存在高凝状态，凝血功能指标异常和内皮功能障碍是COVID-19患者常见微血栓形成和血栓形成的原因[5]。尽管COVID-19引起凝血功能异常已在多项研究中得到证实，在脑卒中人群中探寻指标差异仍具有一定意义。有研究表明COVID-19后脑病患者中存在高炎症状态[6]，但炎症反应在COVID-19后急性脑梗死患者中的变化仍不太明确。既往对COVID-19后卒中炎症因子的研究多集中在CRP等[7]。中性粒细胞/淋巴细胞比值(neutrophil-lymphocyte ratio，NLR)被认为是全身炎症反应的良好标志物，有研究证明NLR是评估COVID-19患者预后的指标[8]，但目前尚未见有关NLR与COVID-19后卒中发病机制关系的报道。本研究比较了有无COVID-19的急性缺血性脑卒中患者的临床特点、凝血功能和炎症指标，探讨炎症因子与凝血功能在COVID-19后急性缺血性脑卒中发病中的作用。
1 资料和方法 1.1 研究对象本研究为单中心回顾性观察研究。纳入2022年11月5日至2023年2月5日在我院进行诊疗的急性缺血性脑卒中患者196例，根据有无COVID-19分为COVID-19组和非COVID-19组。急性缺血性脑卒中定义为由MRI上细胞毒性水肿(弥散加权成像信号增加和表观扩散系数降低)证实的脑缺血性损伤引起的急性神经功能障碍。合并COVID-19组纳入标准：(1)18岁以上急性缺血性脑卒中(发病2周内)患者；(2)行头颅MRI平扫检查；(3)入院COVID-19病毒核酸检测阳性或胸部CT平扫存在病毒性肺炎的影像学特征。非COVID-19组纳入标准：因急性缺血性脑卒中住院治疗但未合并COVID-19的患者，COVID-19病毒核酸检测结果为阴性。两组排除标准：既往存在自身免疫病、血管炎，院前明确恶性肿瘤，近3个月内有心肌梗死、手术或创伤、心力衰竭、肾功能衰竭、外周血管严重狭窄或闭塞等病史。本研究通过我院伦理委员会审批。
1.2 研究方法 1.2.1 临床资料收集收集患者年龄、性别、BMI、卒中高危因素(糖尿病史、高血压史、血脂异常、吸烟史、脑卒中史、冠心病史、心房颤动史)，以及入院后48 h内血常规、凝血功能[D-二聚体、纤维蛋白原(fibrinogen，FIB)]等数据。
1.2.2 影像学资料收集采用德国西门子公司Siemens Magnetom Avanto 3.0 T磁共振仪完善包括T1、T2加权成像及弥散加权成像等在内的头部检查。
1.3 统计学处理应用SPSS 26软件对数据进行统计学分析。经正态性检验发现计量资料均不服从正态分布，以中位数(下四分位数，上四分位数)表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验；计数资料以例数和百分数表示，最小期望值均＞5，组间比较采用χ2检验。将单因素分析中P＜0.15的因素都纳入多因素logistic回归分析。检验水准(α)为0.05。
2 结果 2.1 一般临床资料5例患者合并恶性肿瘤、1例患者合并心功能衰竭、1例患者合并肾功能衰竭、2例患者相关信息缺失排除，共187例急性缺血性脑卒中患者入组，其中COVID-19组75例、非COVID-19组112例。两组患者在年龄、性别、BMI、高血压史、高脂血症史、糖尿病史、冠心病史、心房颤动史、既往脑卒中史和吸烟史等方面差异均无统计学意义(P均＞0.05)。见表 1。
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表 1 两组急性缺血性脑卒中患者一般资料比较 Tab 1 General information of patients with acute ischemic stroke in 2 groups |
2.2 炎症及凝血功能指标
与非COVID-19组相比，COVID-19组急性缺血性脑卒中患者NLR、D-二聚体、FIB水平较高，淋巴细胞计数较低，差异有统计学意义(P均＜0.05)。见表 1。
2.3 病灶分布情况头颅MRI平扫检查显示，COVID-19组和非COVID-19组分别有9.33%(7/75)和6.52%(7/112)的患者存在颅内多病灶，组间差异无统计学意义(P=0.432，表 1)。
2.4 多因素logistic回归分析纳入年龄、冠心病史、既往脑卒中史、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、NLR、D-二聚体和FIB，构建多因素logistic回归模型。分析结果显示，既往脑卒中史、D-二聚体、FIB是COVID-19后发生急性缺血性脑卒中的独立危险因素。见表 2。
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表 2 COVID-19后发生急性缺血性脑卒中的多因素logistic回归分析 Tab 2 Multivariate logistic regression analysis of acute ischemic stroke after COVID-19 |
3 讨论
国内外COVID-19后缺血性脑卒中的发生率存在一定的差异，为0.5%~4.5%[1, 9-11]。我国武汉一项包含214例COVID-19住院患者的研究发现约有3%发生了缺血性脑卒中[1]；意大利米兰388例COVID-19患者中有2.5%确诊了缺血性脑卒中[9]；美国费城3家医院的844例COVID-19患者中有2.4%出现了缺血性脑卒中[10]；2022年美国一项研究针对当地医院收治COVID-19患者的特征、危险因素、实验室指标等建立了一个示意模型，结果显示在6 381例COVID-19住院患者中，缺血性脑卒中的发生率为0.5%[11]。
本研究分析结果显示COVID-19组与非COVID-19组患者在性别、BMI、高血压史、高脂血症史、糖尿病史、心房颤动史及吸烟史等方面差异均无统计学意义，年龄(P=0.068)、冠心病史(P=0.132)及既往卒中史(P=0.056)的比较显示有差异趋势。既往一项回顾性队列研究比较了COVID-19和流感患者缺血性脑卒中的发生率，结果显示COVID-19患者发生急性缺血性脑卒中的风险高于流感患者，且也多发生在老年和有传统脑卒中危险因素的患者[12]。本研究中COVID-19组急性缺血性脑卒中患者的炎症和凝血标志物(NLR、D-二聚体和FIB)水平均高于非COVID-19组，这与既往报道的COVID-19后炎症因子水平升高并伴有凝血功能紊乱的特点[3, 13-16]是一致的。既往研究中COVID-19后缺血性脑卒中患者的血清CRP、IL-6、D-二聚体、FIB和铁蛋白的水平均有所升高[17-18]，分析其机制可能是病毒与表达血管紧张素转换酶2和跨膜丝氨酸蛋白酶2受体的细胞(例如肺泡上皮细胞和血管内皮细胞)结合引发了一系列反应。COVID-19患者细胞释放一组细胞因子和趋化因子，招募巨噬细胞和单核细胞，产生更多的促炎细胞因子，最终形成细胞因子风暴。细胞因子风暴激活中性粒细胞和其他免疫细胞上的组织因子，从而与凝血因子Ⅶ相互作用，刺激外源性凝血级联反应发生[19-20]，生成凝血酶。在高炎症状态下，局部激活的血小板诱导被组织因子覆盖的中性粒细胞，也会导致凝血酶形成[21]。此外，内皮细胞本身也表达血管紧张素转换酶2和跨膜丝氨酸蛋白酶2，使其成为病毒直接入侵、病毒增殖和激活/损伤的目标[20-23]。内皮细胞激活本身也是血栓形成和脑卒中发生的主要始动因素。高炎症反应还可独立导致血小板活化和内皮细胞损伤，这两者都可促进血栓形成。因此，炎症因子与高凝状态对COVID-19后卒中发生均有一定作用，且促炎因子可能通过影响凝血功能导致COVID-19后卒中的发生。
本研究通过构建多因素logistic回归模型发现，NLR并不是COVID-19后急性缺血性脑卒中发生的独立影响因素，说明主要是凝血机制在COVID-19后卒中的发生中起作用，炎症机制在COVID-19后急性缺血性脑卒中发病中的作用尚不明确。本研究中COVID-19组与非COVID-19组均以单一病灶梗死为主，且2组多发性梗死患者比例差异无统计学意义，相关结论与可能机制仍有待进一步探讨。
综上所述，本研究结果表明，COVID-19后急性缺血性卒中患者的炎症和凝血功能的血清生物标志物NLR、D-二聚体、FIB升高，COVID-19后急性缺血性脑卒中的发病与高凝状态相关。从临床角度来看，COVID-19后患者具有较高的缺血性脑卒中发生风险。由于本研究为单中心回顾性观察研究，COVID-19病例数较少，实验室指标较单一，不足以得出完全可靠的结论，仍需更多的队列研究进一步证实。
| [1] |
MAO L, JIN H, WANG M, et al. Neurologic manifestations of hospitalized patients with coronavirus disease 2019 in Wuhan, China[J]. JAMA Neurol, 2020, 77(6): 683-690. DOI:10.1001/jamaneurol.2020.1127 |
| [2] |
LI Y, LI M, WANG M, et al. Acute cerebrovascular disease following COVID-19:a single center, retrospective, observational study[J]. Stroke Vasc Neurol, 2020, 5(3): 279-284. DOI:10.1136/svn-2020-000431 |
| [3] |
KATSANOS A H, PALAIODIMOU L, ZAND R, et al. The impact of SARS-CoV-2 on stroke epidemiology and care: a meta-analysis[J]. Ann Neurol, 2021, 89(2): 380-388. DOI:10.1002/ana.25967 |
| [4] |
NANNONI S, DE GROOT R, BELL S, et al. Stroke in COVID-19:a systematic review and meta-analysis[J]. Int J Stroke, 2021, 16(2): 137-149. DOI:10.1177/1747493020972922 |
| [5] |
BONAVENTURA A, VECCHIÉ A, DAGNA L, et al. Endothelial dysfunction and immunothrombosis as key pathogenic mechanisms in COVID-19[J]. Nat Rev Immunol, 2021, 21(5): 319-329. DOI:10.1038/s41577-021-00536-9 |
| [6] |
MUCCIOLI L, PENSATO U, CANI I, et al. COVID-19-associated encephalopathy and cytokine-mediated neuroinflammation[J]. Ann Neurol, 2020, 88(4): 860-861. DOI:10.1002/ana.25855 |
| [7] |
HAUTECLOQUE G, KEMPF C, STAN C, et al. Multifocal and microvascular involvement in ischemic stroke during COVID-19:a cohort study with comparison with non-COVID-19 stroke[J]. Front Neurol, 2021, 12: 732194. DOI:10.3389/fneur.2021.732194 |
| [8] |
LIU Y, DU X, CHEN J, et al. Neutrophil-to-lymphocyte ratio as an independent risk factor for mortality in hospitalized patients with COVID-19[J]. J Infect, 2020, 81(1): e6-e12. DOI:10.1016/j.jinf.2020.04.002 |
| [9] |
LODIGIANI C, IAPICHINO G, CARENZO L, et al. Venous and arterial thromboembolic complications in COVID-19 patients admitted to an academic hospital in Milan, Italy[J]. Thromb Res, 2020, 191: 9-14. DOI:10.1016/j.thromres.2020.04.024 |
| [10] |
ROTHSTEIN A, OLDRIDGE O, SCHWENNESEN H, et al. Acute cerebrovascular events in hospitalized COVID-19 patients[J]. Stroke, 2020, 51(9): e219-e222. DOI:10.1161/STROKEAHA.120.030995 |
| [11] |
MBONDE A A, O'CARROLL C B, GRILL M F, et al. Stroke features, risk factors, and pathophysiology in SARS-CoV-2-infected patients[J]. Mayo Clin Proc, 2022, 6(2): 156-165. DOI:10.1016/j.mayocpiqo.2022.01.003 |
| [12] |
MERKLER A E, PARIKH N S, MIR S, et al. Risk of ischemic stroke in patients with coronavirus disease 2019(COVID-19) vs patients with influenza[J]. JAMA Neurol, 2020, 77(11): 1-7. DOI:10.1001/jamaneurol.2020.2730.[Onlineaheadofprint |
| [13] |
BENUSSI A, PILOTTO A, PREMI E, et al. Clinical characteristics and outcomes of inpatients with neurologic disease and COVID-19 in Brescia, Lombardy, Italy[J]. Neurology, 2020, 95(7): e910-e920. DOI:10.1212/WNL.0000000000009848 |
| [14] |
TAN Y K, GOH C, LEOW A S T, et al. COVID-19 and ischemic stroke: a systematic review and meta-summary of the literature[J]. J Thromb Thrombolysis, 2020, 50(3): 587-595. DOI:10.1007/s11239-020-02228-y |
| [15] |
YAGHI S, ISHIDA K, TORRES J, et al. SARS-CoV-2 and stroke in a New York healthcare system[J]. Stroke, 2020, 51(7): 2002-2011. DOI:10.1161/STROKEAHA.120.030335 |
| [16] |
HELMS J, TACQUARD C, SEVERAC F, et al. High risk of thrombosis in patients with severe SARS-CoV-2 infection: a multicenter prospective cohort study[J]. Intensive Care Med, 2020, 46(6): 1089-1098. DOI:10.1007/s00134-020-06062-x |
| [17] |
ZHOU P, YANG X L, WANG X G, et al. A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin[J]. Nature, 2020, 579(7798): 270-273. DOI:10.1038/s41586-020-2012-7 |
| [18] |
AGBUDUWE C, BASU S. Haematological manifestations of COVID-19:from cytopenia to coagulopathy[J]. Eur J Haematol, 2020, 105(5): 540-546. DOI:10.1111/ejh.13491 |
| [19] |
DINICOLANTONIO J J, MCCARTY M. Thrombotic complications of COVID-19 may reflect an upregulation of endothelial tissue factor expression that is contingent on activation of endosomal NADPH oxidase[J]. Open Heart, 2020, 7(1): e001337. DOI:10.1136/openhrt-2020-001337 |
| [20] |
BAUTISTA-VARGAS M, BONILLA-ABADÍ A F, CAÑ AS C A. Potential role for tissue factor in the pathogenesis of hypercoagulability associated with in COVID-19[J]. J Thromb Thrombolysis, 2020, 50(3): 479-483. DOI:10.1007/s11239-020-02172-x |
| [21] |
SKENDROS P, MITSIOS A, CHRYSANTHOPOULOU A, et al. Complement and tissue factor-enriched neutrophil extracellular traps are key drivers in COVID-19 immunothrombosis[J]. J Clin Invest, 2020, 130(11): 6151-6157. DOI:10.1172/JCI141374 |
| [22] |
TEUWEN L A, GELDHOF V, PASUT A, et al. COVID-19:the vasculature unleashed[J]. Nat Rev Immunol, 2020, 20(7): 389-391. DOI:10.1038/s41577-020-0343-0 |
| [23] |
NISHIGA M, WANG D W, HAN Y, et al. COVID-19 and cardiovascular disease: from basic mechanisms to clinical perspectives[J]. Nat Rev Cardiol, 2020, 17(9): 543-558. DOI:10.1038/s41569-020-0413-9 |