1 病例资料

患者女，36岁，身高162 cm，体重50 kg，因“阴道不规则出血半年”于2017年3月2日收入海军军医大学（第二军医大学）第一附属医院治疗。患者既往体健，术前常规检查和实验室检验结果未见异常，体格检查无异常。美国麻醉医师学会（American Society of Anesthesiologists，ASA）分级Ⅰ级。入院诊断：宫颈癌。2017年3月6日12:20入手术室，血压103/67 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），心率84 min^-1，脉搏血氧饱和度（saturation of pulse oxygen，SpO₂）98%。12:30麻醉诱导：依托咪酯30 mg、舒芬太尼35 μg、罗库溴铵50 mg、帕瑞昔布钠40 mg、地塞米松10 mg，右美托咪定50 μg 20 min泵注。气管插管完成后行右侧颈内静脉穿刺置管和超声引导下双侧腹横肌筋膜阻滞，每侧注射0.375%罗哌卡因20 mL。术中麻醉维持：丙泊酚6 mg·kg^-1·h^-1、瑞芬太尼0.2 μg·kg^-1·min^-1持续泵注。13:05手术开始，建立人工气腹，气腹压力14 mmHg，取头低（20º）截石位。14:11动脉血气分析结果无异常（T₁时间点，图 1），动脉血氧分压（arterial partial pressure of oxygen，PaO₂）647 mmHg，动脉血二氧化碳分压（arterial partial pressure of carbon dioxide，PaCO₂）44 mmHg，pH 7.35，乳酸1.3 mmol/L，碱剩余（base excess，BE）-1.3 mmol/L，血糖（blood glucose，Glu）5.5 mmol/L，血细胞比容（hematocrit，HT）35%。术中按时追加肌松剂，手术结束前30 min给予舒芬太尼10 μg。16:50手术结束，手术为腹腔镜下广泛性全子宫切除+双侧输卵管切除+盆腔淋巴结清扫+双侧卵巢移位术。术中给予麻黄素2次，每次6 mg，血压波动在（90~110）/（55~65）mmHg，心率65~80 min^-1。术中补液：平衡液2 500 mL，0.5%甲硝唑注射液200 mL，羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液（商品名：万汶）500 mL。术中失血200 mL，尿量900 mL。手术结束给予新斯的明1 mg+阿托品0.5 mg拮抗残余肌松。术后静脉镇痛：舒芬太尼50 μg+氟比洛芬酯300 mg+甲氧氯普胺（商品名：胃复安）20 mg，用生理盐水稀释至100 mL，2 mL/h持续泵注。术后送苏醒室。

17:05患者自主呼吸恢复，17:15患者不耐管，呛咳有力，予拔除气管插管。拔管后患者自主呼吸良好，但意识较差，对声音刺激有反应，先后给予氟马西尼0.5 mg、纳美芬10 μg，患者意识并无好转，反而出现躁动，间断推注丙泊酚150 mg镇静。17:53血气分析结果显示严重乳酸酸中毒（T₂时间点，图 1），此时PaO₂ 118 mmHg，PaCO₂ 33 mmHg，pH 7.16，乳酸10.4 mmol/L，BE -16.9 mmol/L，Glu 15.1 mmol/L，HT 35%，遂给予5%碳酸氢钠100 mL静脉滴注。18:33血气分析结果显示乳酸浓度进一步增高至14.5 mmol/L（T₃时间点，图 1）。患者循环不稳定，间断推注麻黄素15 mg和去氧肾上腺素200 μg升压，并给予去甲肾上腺素0.1 μg·kg^-1·min^-1泵注，血压（80~110）/（35~70）mmHg，心率70~120 min^-1，呼吸频率16~22 min^-1，SpO₂ 100%。其间用丙泊酚抑制患者躁动，用量总计220 mg。因患者苏醒期不明原因乳酸酸中毒且持续加重、循环不稳定，遂将其转入ICU进一步诊治。

患者于19:10入ICU，体格检查：自主呼吸，呼之不应，神志不清，四肢不自主躁动，瞳孔等大等圆，对光反射存在，血压101/68 mmHg，心率95 min^-1，中心静脉压（central venous pressure，CVP）8 cmH₂O（1 cmH₂O=0.098 kPa），SpO₂ 99%，呼吸频率18 min^-1，体温35.7 ℃。实验室检查：白细胞计数38.22×10⁹/L，中性粒细胞比例0.86，Na⁺ 154 mmol/L，K⁺ 3.6 mmol/L，Cl^- 114 mmol/L，肌酐77 μmol/L，pH 7.13，PaCO₂ 21 mmHg，PaO₂ 126 mmHg，Ca²⁺ 0.88 mmol/L，Glu 12.8 mmol/L，乳酸＞15 mmol/L，HT 38%，HCO₃^- 7.0 mmol/L，BE -22.2 mmol/L（T₄时间点，图 1）。患者入ICU后给予鼻导管吸氧，补液纠酸降糖，维持水电解质平衡，头孢替安1 g和奥硝唑0.5 g抗感染，那曲肝素钙0.4 mL抗凝，前列地尔1 μg/h泵注改善微循环，呋塞米5 mg间断静脉推注利尿。因患者多次出现躁动，分别于19:15、22:10和次日1:30短时间给予右美托咪定（15 μg）、丙泊酚（50 mg）和咪达唑仑（1 mg）泵注镇静，因镇静对呼吸循环影响较大，躁动消失立即停药。患者自入ICU后循环极不稳定，需持续加大血管活性药物泵注剂量，并间断推注，去甲肾上腺素用量达1.2 μg·kg^-1·min^-1，垂体后叶素18 IU/h，多巴胺8 μg·kg^-1·min^-1，血压勉强维持在90/60 mmHg左右，心率120 min^-1左右，CVP 5 cmH₂O左右。ICU各时间点动脉血气表现为严重的代谢性酸中毒（T₄~T₂₀时间点，图 1），乳酸浓度持续大于15 mmol/L，Glu 10~15 mmol/L，HT持续在35%以上。曾于术后4 h行脑血流灌注CT检查，未见异常。3月7日0:10查尿常规酮体1.5 mmol/L、尿葡萄糖17 mmol/L；1:30查心肌损伤标志物肌红蛋白112.5 ng/mL、肌酸激酶同工酶9.3 μg/L、高敏肌钙蛋白＜0.01 ng/mL、B型钠尿肽37 pg/mL，降钙素原1.02 ng/mL。4:00呼叫患者有反应，能睁眼，循环也趋于稳定，6:00神志完全清醒。3月6日19:10至3月7日6:00 ICU共输注液体4 960 mL，其中5%碳酸氢钠1 400 mL；排出液体4 000 mL，其中尿量2 400 mL、盆腔引流1 600 mL。之后48 h患者内环境进一步改善，血管活性药物剂量逐渐下降并停用。3月9日患者转回普通病房，3月15日出院。术后病理提示宫颈管中分化鳞状细胞癌（pT1b1N0Mx）。患者此后多次入院化疗，除原发病外未出现其他疾病。

2 讨论

本例患者术中血流动力学平稳，出血量少，补液充分，尿量充足，麻醉后1.5 h血气分析（T₁时间点）显示初始内环境稳定。患者的乳酸酸中毒起病隐匿，进展迅速，难以纠正，同时伴有严重低血压，需要极高剂量的缩血管药物维持。抢救过程中，在病因未明、单纯对症支持治疗11 h后，患者神智好转，乳酸浓度下降，血管活性药物用量逐渐降低，循环恢复稳定，预后良好。乳酸酸中毒原因是揭开本例患者复杂临床表现的关键。根据患者实验室检查结果、临床表现及预后，可排除A型乳酸酸中毒（组织低灌注和缺氧）的常见原因，如失血性休克、心源性休克、呼吸功能不全、脓毒性休克、组织器官缺血再灌注损伤等。而在B型乳酸酸中毒（不伴有组织低灌注和缺氧）的原因排查中，本例患者最有可能是丙泊酚输注综合征（propofol infusion syndrome，PIS）。

PIS是一种罕见的严重并发症，传统的定义为大剂量（＞4~5 mg·kg^-1·h^-1）、长时间（＞48 h）输注丙泊酚后出现的代谢性酸中毒、横纹肌溶解、心律失常和难治性的心力衰竭、高脂血症、脂肪浸润导致的肝脏肿大等表现^[1]。PIS死亡率较高，欧洲药品管理局数据库2001年12月至2015年3月登记了394例PIS，死亡率约为35%（137例）^[2]。20世纪90年代早期丙泊酚镇静的ICU儿科患者^[3-4]或成人患者^[5-6]中先后出现了PIS病例，而丙泊酚麻醉引起的PIS最早于2004年由Burow等^[7]和Salengros等^[8]分别报道，前者使用丙泊酚6.5 h，平均剂量5 mg·kg^-1·h^-1；后者使用丙泊酚4.5 h，平均剂量7.8 mg·kg^-1·h^-1。这2例患者都出现了难以解释的代谢性酸中毒，在停用丙泊酚后该2例患者内环境逐渐改善，预后良好。随着PIS报道例数的增多，人们对其认识也更加深入。首先，丙泊酚泵注剂量和持续时间已不能作为诊断PIS的先决条件。Hemphill等^[9]发表的系统综述中成人PIS患者丙泊酚的输注速率为1.5~13.68 mg·kg^-1·h^-1，持续时间为2~229 h，大剂量、长时程丙泊酚输注只是PIS发生的重要危险因素。其次，PIS的临床表现并不一致，成人患者严重代谢性酸中毒发生率为77%，心电图改变62.8%，横纹肌溶解62%，急性肾损伤50.4%，低血压31%，心脏衰竭27.4%，肝酶增高12.4%^[9]，患者的原发病、合并疾病、合并用药及糖类消耗状态都会影响PIS的临床表现^{[1-2, 9]}。最后，从现有的动物实验^[10-11]、体外试验^[12-13]及尸体解剖^[14]中发现PIS与丙泊酚及其代谢产物导致的线粒体功能障碍有关，如其可抑制游离脂肪酸β氧化，抑制线粒体氧化磷酸化，抑制电子传递链等，患者外周血游离脂肪酸和三羧酸循环中间代谢产物可增多^[14]。中枢神经系统、骨骼肌、心肌、肝脏都是能量消耗很大的器官组织，这也不难解释以上脏器功能在PIS中易受累及。

本例患者乳酸酸中毒的变化与多例丙泊酚麻醉导致的PIS病例^{[7-8, 15-16]}相似，表现为突发严重代谢性酸中毒，常见原因无法解释。既往报道PIS在丙泊酚停止输注后4~6 h临床症状明显改善，但是本例患者在乳酸酸中毒发生和发展过程中未考虑PIS，在苏醒室和ICU患者出现躁动时又小剂量使用过丙泊酚镇静，这可能加重了PIS的乳酸酸中毒，也延迟了本例患者的恢复。本例患者在诊断PIS时存在一定不足。首先，本例患者未及时进行血浆肌酸激酶检测，难以明确是否发生横纹肌溶解^[17]。本例患者术后未发生下肢肿胀，也无肌痛或肌无力等主诉，但是无临床症状并不能排除横纹肌溶解^[17]。其次，本例患者未进行线粒体功能检测，不能判断该患者是否合并先天性线粒体基因异常或后天获得性线粒体功能障碍。有研究显示常规剂量丙泊酚可诱导线粒体疾病患者出现PIS^[18]。综上所述，诊断本例患者为可疑PIS。

临床麻醉中PIS的发生及报道远低于ICU患者，麻醉医师漏诊、误诊PIS会对患者造成严重不良后果^[19]。当丙泊酚麻醉中出现难以解释的代谢性酸中毒时，麻醉医师应考虑患者是否发生了PIS，并通过检测肌酸激酶等指标以帮助诊断PIS，条件允许的情况下建议筛查患者是否为线粒体疾病患者，以寻找更多PIS相关证据。停用丙泊酚是治疗PIS的关键，维持水电解质平衡、血流动力学稳定、器官功能支持治疗以等待丙泊酚及其代谢产物的作用消失，而治疗性血浆置换可能会加快PIS患者的恢复^[20]。