2023, Vol. 44
生物钟(circadian clock)是将个体生理节律与外部时间联系起来的重要机制，大量研究表明生物钟对包括人类在内哺乳动物的各项行为活动和生理功能都有重要影响，其能够调控血压、血糖、体内激素等的波动，并通过调控摄食与睡眠行为影响肠道微生物的昼夜节律[1]。轮班、睡眠障碍或长途飞行等导致的人体昼夜节律失衡被认为与代谢性疾病、心血管疾病、神经精神疾病及肠道疾病有关[2]。肠道微生态由肠道微生物和其所在的宿主环境共同构成，通过“微生物-肠-脑轴”调控体内多种生理过程，同时肠道微生物存在自身昼夜节律，并发挥着调控肠道、肝脏、胰腺等外周生物钟的作用。生物钟与肠道微生态之间的相互作用可能在哺乳动物的生命周期和疾病发生中具有重要意义，但其中所涉及的具体机制目前仍未明确。本文将重点阐述哺乳动物生物钟与肠道微生态间的双向调控关系及所涉及的可能机制，以期为疾病的治疗提供新的干预措施和治疗靶点。
1 生物钟生物钟是生物体普遍具有的对光敏感的时间响应系统，其通过主动响应内外环境变化调节生物体的各项生理及行为活动[3]。“circadian”一词最早由美国明尼苏达大学弗朗兹·哈伯格(Franz Halberg)教授提出，“circa”表示“大约”，“dies”表示“1 d或24 h”。1977年国际时间生物学学会国际命名委员会正式通过了生物钟的定义，认为昼夜节律与生物以(24±4)h为循环的周期性波动变化有关。
1.1 生物钟的分子环路生物钟是驱动昼夜节律的核心机制，通过外界给予的各类时间信号，如光照、温度、进食时间、食物类型、运动等，使生物行为与环境时间同步。在哺乳动物中，生物钟由位于下丘脑视交叉上核(suprachiasmatic nucleus)的中枢生物钟和存在于心脏、肝脏、胰腺、肠道等器官组织的外周生物钟组成[4]。视交叉上核作为生物钟的主要起搏器，能够感知来自环境的光信号，并向松果体和其他下丘脑核团发出信号，调节体温和激素如皮质醇、褪黑激素等的产生，这些激素进入循环系统，同步机体外周器官的生物钟节律，对人体各种生理功能和行为活动的节律，如睡眠、运动、消化和免疫功能等发挥协调控制作用[5]。
哺乳动物时钟基因的转录调控是细胞自主昼夜节律振荡器的核心，目前研究发现的哺乳动物生物钟基因至少有数十种，如脑肌类芳烃受体核转位样蛋白1(brain and muscle ARNT-like protein 1，Bmal1)、昼夜运动输出周期蛋白(circadian locomotor output cycles kaput，Clock)、隐花色素生物钟蛋白(cryptochrome circadian protein，Cry)1、Cry2、周期生物钟蛋白(period circadian protein，Per)1、Per2、Per3、维甲酸相关孤儿受体(retinoic acid-related orphan receptor，Ror)、核受体亚家族1D组成员(nuclear receptor subfamily 1 group D member，Nr1d；又称Rev-erb)。在细胞和分子水平对生物钟元件及机制的研究显示，哺乳动物生物钟机制源于具有自主调节的生物钟基因转录-翻译反馈环路(transcription-translation feedback loop，TTFL)[6]。Bmal1 基因和Clock基因在负反馈环路中发挥关键作用，两者转录产物构成的异二聚体CLOCK-BMAL1共同启动激活哺乳动物的生物钟节律[7]。CLOCK-BMAL1在周期起始正向调控Per 基因和Cry 基因的表达，通过与启动子区E盒基序(enhancer box，E-box)结合启动上述基因转录[8]。Per和Cry基因的转录产物在细胞质中逐渐累积，当在夜晚2种产物累积达一定水平会发生二聚化形成复合物PER-CRY，并转移到细胞核内与CLOCK-BMAL1异二聚体结合，抑制其介导的转录活性，从而抑制自身的转录。这个反馈周期大概需要24 h，形成生物钟分子的昼夜节律表达[4]。此外，还有多条反馈环路与CLOCK-BMAL1/PER-CRY环路耦合，其中Rorα和Rev-erbα基因是涉及Bmal1基因转录的重要环路。CLOCK-BMAL1能够与Rorα和Rev-erbα基因启动子区E-box结合启动转录，而RORα和REV-ERBα与Bmal1启动子RORE区域竞争结合。RORα蛋白激活Bmal1 基因的转录，REV-ERBα抑制Bmal1 基因的转录，两者确保BMAL1的节律性表达[9]。
1.2 生物钟紊乱与疾病的关联临床中观察到某些疾病或症状的发生表现出昼夜节律偏好，如心肌梗死和脑卒中常在清晨高发，而哮喘等炎症性疾病常在夜间恶化，某些人群头痛的发作也呈现出昼夜节律[2]。当外部因素(人工照明、轮班、乘坐飞机等)或内部因素(核心生物钟基因突变、精神压力等)扰乱机体自身的昼夜节律时会促发多种疾病，如神经精神疾病、代谢性疾病、心血管疾病及癌症等[2]。
1.2.1 生物钟与神经退行性疾病已有临床和实验研究表明，昼夜节律紊乱可能在神经退行性疾病的发生与发展中发挥重要作用，而且两者间存在双向影响。昼夜节律紊乱与神经毒性蛋白的蓄积存在关联，一天中不适宜的光照时间会改变中枢起搏神经元生物钟和外周生物钟时相，导致体内昼夜节律周期与环境明暗不同步，引起睡眠障碍并可能对认知功能产生损害[10]。在有帕金森病、亨廷顿病、阿尔茨海默病或额颞叶痴呆症等神经退行性疾病的患者中往往表现出昼夜节律的改变，常会出现睡眠-觉醒周期改变、过度嗜睡和褪黑素水平降低，并且研究发现帕金森病患者会出现Bmal1基因的正常昼夜振荡消失[11]。星形胶质细胞和小胶质细胞功能的生物钟紊乱是神经退行性疾病发生的可能诱因之一，星形胶质细胞中细胞因子的表达受生物钟影响而存在波动，Per1基因敲除大鼠中脊髓星形胶质细胞趋化因子配体2和IL-6表达明显增加，参与神经退行性病变的炎症反应[12]。
1.2.2 生物钟与代谢性疾病不规律饮食、睡眠不足、轮班等会导致发挥代谢功能器官的生物钟失调，从而引起代谢功能紊乱，与肥胖、糖尿病、代谢综合征和胰岛素抵抗等高发病率有关[13]。研究表明生物钟可以通过参与如烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+)依赖Ⅲ类组蛋白脱乙酰酶信号转导、脂肪酸生物合成、葡萄糖代谢和胰岛素释放的周期性振荡，使之与觉醒同步，并维持能量稳态。动物实验表明，通过操纵光-暗周期诱导的昼夜节律紊乱使大鼠易患葡萄糖不耐受、胰岛素敏感性降低和胰腺β细胞功能障碍[14]。Bmal1、Clock基因敲除的小鼠表现为糖耐量受损、胰岛素分泌减少，且胰岛大小和增殖缺陷随着鼠龄的增长而恶化[15]。小鼠肝脏特异性Bmal1基因缺失会使肝脏葡萄糖代谢调节所必需的基因(如葡萄糖转运蛋白2)昼夜节律丧失，导致全身血糖和葡萄糖耐量失调[16]。在人群中，轮班工作人员因不可避免的昼夜节律紊乱，机体营养代谢等常处于失调状态，如血脂异常(低密度脂蛋白和胆固醇水平升高)，并出现餐后血脂、葡萄糖和胰岛素水平升高，因此轮班工作人员罹患2型糖尿病的风险增加[17-18]。
1.2.3 生物钟与癌症生物钟紊乱与癌症的关系目前也受到广泛关注。多项流行病学研究显示昼夜节律紊乱与特定癌症的发病率增加有关。美国一项护士健康研究(Nurses’ Health Study)发现，上夜班的护士罹患结直肠癌、乳腺癌的风险增加[19]。一项对法国NutriNet-Santé队列中41 398名日间工作成年人的前瞻性研究发现，“晚食者”(晚上9:30后进食的人群)患乳腺癌和前列腺癌的风险增加[20]。细胞水平的研究证明致癌性转录因子MYC原癌基因和CLOCK之间的相互作用可辅助调节糖酵解基因，而这一相互作用在神经母细胞瘤等MYC原癌基因驱动的癌症中可能促进癌症进展[21]。昼夜节律蛋白与CRY形成复合物，而且被认为是细胞周期和肿瘤抑制因子p53的调节因子，而后者在肺癌中有重要意义[22]。
2 肠道微生态肠道微生态系统是人体最复杂、最庞大的微生态系统，其中肠道微生物是肠道微生态的核心部分。肠道微生物、营养及代谢产物、宿主黏膜屏障等相互作用共同维持肠道稳态(gut homeostasis)，一旦失衡将引起一系列疾病的发生。
2.1 肠道微生态组成及功能生活在肠道内的各种细菌、病毒、真菌等微生物共同构成了人体肠道微生物群，其中大多数是细菌，数量可达1013~1014个，包含1 000多种微生物，总质量达1~1.5 kg，肠道微生物和其所在的宿主环境共同构成了肠道微生态。健康成人的肠道微生物区系以拟杆菌和厚壁菌为主，也包含较低比例的放线菌、变形菌、疣微菌以及产甲烷古菌、真核生物和多种噬菌体[23]。这些肠道微生物所携带的巨大的遗传信息称为微生物组(microbiome)，也被称为人体的“第二基因组”[24]。
肠道微生物除在维持肠道稳态中发挥重要作用，也影响包括大脑在内的多器官、多系统的生理及功能。肠道一直被称为人类的“第二大脑”，“肠-脑轴(gut-brain axis)”是将肠道与大脑联系起来的双向通讯机制。越来越多的证据表明，肠道微生物可以参与影响肠道和大脑间的交流，因此“肠-脑轴”被进一步延伸为“微生物-肠-脑轴(microbiota-gut-brain axis)”。肠道微生物和大脑通过自主神经、肠神经、肠内分泌信号、神经递质(如γ-氨基丁酸、去甲肾上腺素和多巴胺)、代谢产物(如短链脂肪酸、支链氨基酸、肽聚糖和胆汁酸)、免疫系统、下丘脑-垂体-肾上腺轴等多种通路和媒介进行双向沟通。
2.2 肠道微生态的动态变化和相关疾病肠道微生物在宿主的生命周期中一直发生着动态变化。胎儿分娩时的分娩方式会影响产后微生物暴露，阴道分娩的新生儿肠道微生物区系往往与母亲肠道和阴道微生物区系更相近[25]。婴儿期可以观察到细菌多样性快速增加，幼儿期(1~5岁)增速减缓。儿童期肠道微生物构成逐渐稳定，进入青春期前(7~12岁)的健康儿童肠道微生物分类单元的数量与成人数量相似，但其组成仍存在显著差异，儿童富含双歧杆菌属、粪杆菌属和毛螺菌属，而成年人则富含拟杆菌属[23]。成年后肠道微生物细微的多样性变化一直持续到中年(大约40岁)。随着年龄增加，老年人中肠道微生物区系多样性减少、稳定性下降[26]。
肠道微生物与健康的相关性可能因人群而异，但鉴于肠道微生物的多种功能，它们已经成为多种疾病尤其是慢性疾病研究的重点。越来越多的临床和临床前证据表明，肠道微生物可能是包括阿尔茨海默病、自闭症谱系障碍(autism spectrum disorder，ASD)、帕金森病等在内的多种神经系统疾病的关键易感因素[27]。对ASD患者的横断面调查研究显示，ASD患者的肠道微生物中厚壁菌丰度显著降低，酸杆菌、肠杆菌、假单胞菌等显著增加，而用益生菌治疗对改善ASD患者症状可能有益[28]。肠道微生态组成的改变也与多种代谢性疾病和胃肠道疾病的发展有关，包括炎症性肠病、肠易激综合征、肥胖和糖尿病等[29]。此外肠道微生物失衡对宿主免疫系统的破坏及引发的炎症可能与多种癌症发生有关，如口腔癌、胃癌、胰腺癌和结直肠癌等[30]。胃癌最重要且已知的风险因素是幽门螺杆菌感染。结直肠癌患者具有独特的黏膜相关微生物群，并且常以微生物多样性的增加为特征[31]。
3 生物钟与肠道微生态的双向调控生物钟与肠道微生态密切关联，两者昼夜波动在健康及疾病状态下都表现出相关性。尽管肠道微生物不受光照直接影响，但生物钟通过调节进食规律、睡眠周期诱导肠道微生物数量、功能、定植行为等的昼夜节律变化。同时，肠道微生物通过代谢产物、微生物衍生成分和神经内分泌途径、迷走神经等对宿主外周生物钟甚至是中枢生物钟产生调节作用，研究表明肠道微生物群也可以调节外周组织和大脑中各种转录物的昼夜节律变化[32-33]。宿主昼夜节律和肠道微生物间的双向交流及营养代谢、免疫等信号间的多向相互作用形成了一个复杂的网络，共同调节宿主体内的代谢稳态[34]。
3.1 生物钟对肠道微生态的影响肠道微生态存在昼夜节律，研究表明超过20% 的小鼠肠道共生菌群和10% 的人类肠道菌群受生物钟影响表现出昼夜节律性改变，并与宿主的行为活动保持一致性[32-33]。有研究者发现，随意获取食物的小鼠具有周期性进食模式，即在夜间活动期摄入大部分食物，在白天不活动期摄入较少食物；进一步观察到小鼠肠道微生物也表现出周期性节律，厚壁菌门数量在夜间进食期间达到峰值，在白天禁食期间减少，峰谷比为3∶1；而拟杆菌门和疣微菌门在白天禁食期间达到峰值[35]。褪黑素是生物钟的重要效应器，研究表明褪黑素可以激活部分肠道菌群的昼夜波动，如对褪黑素敏感的产气肠杆菌的节律性群集活动[36]。此外，一些宿主衍生物如抗菌肽、糖皮质激素、肠黏液分泌物等被证明可能是昼夜节律影响肠道微生物的中间介质[37]。研究表明多种抗菌肽表达具有昼夜节律，抗菌肽的节律性表达导致小鼠对鼠伤寒沙门菌感染的抗性呈现出昼夜节律，这对于控制微生物群的过度生长和防止易感微生物的感染可能十分重要[38]。
各种扰乱生物钟的遗传或环境因素均会干扰肠道微生物的节律性波动。与野生型小鼠相比，生物钟基因变异小鼠的肠道微生物发生显著变化。Bmal1 基因敲除小鼠肠道微生物的丰度和组成发生改变，微生物区系结构向促炎表型转变[39]。在Per1 和Per2 双敲除(Per1/2－/－)小鼠中，肠道菌群几乎完全失去节律性波动，菌群大部分功能失去原有昼夜变化，并伴有肥胖和葡萄糖不耐受等代谢功能紊乱，然而随意进食的Per1/2－/－小鼠经规律喂养后表现出肠道微生物昼夜波动恢复[40]。
轮班、睡眠障碍等引起睡眠不足或高脂饮食、夜晚进食等不健康饮食方式造成的昼夜节律紊乱往往会使多种疾病高发，其中可能的机制就是紊乱的昼夜节律使肠道微生态失衡，肠道微生物组成、功能等发生变化[41-42]。在一项对9名健康男性进行部分睡眠剥夺的试验中观察到，睡眠剥夺后肠道微生物中厚壁菌/拟杆菌比例增加，红蝽菌科和丹毒丝菌科丰度也有所增加，这些变化均被证明与肥胖等代谢紊乱有关[43]。在实验中发现24 h持续光照条件下喂养的小鼠，肠道微生物中瘤胃球菌(厚壁菌门)增加，约氏乳杆菌减少，同时小鼠出现肠道屏障功能障碍[44]；而24 h持续黑暗条件下喂养的小鼠，小肠梭菌属的丰度明显增加[45]。进食受生物钟的调控，而进食行为也是外周生物钟的重要校准因子，进食规律也将会影响肠道菌群的昼夜波动。在小鼠定点喂食实验中，与随意进食的正常小鼠肠道菌群相比，只在夜晚喂食的小鼠2周后肠道菌群未发生明显变化，而只在白天喂食的小鼠肠道微生物周期性波动发生明显相移，峰值期和低值期几乎都偏移12 h[40]。高脂饮食也会改变肠道微生物群的组成，并导致微生物昼夜节律减弱，而高脂饮食的小鼠限时喂养后则恢复了肠道微生物的昼夜节律，并能够防止饮食引起的肥胖和代谢疾病。
3.2 肠道微生态对生物钟的影响肠道微生态已被证明是宿主分子节律性表达和多种昼夜节律活动的驱动因素之一[46]。在啮齿动物、非人类灵长类动物和人类肠上皮中存在多种具有节律性附着变化的分段丝状细菌，而通过这些分段丝状细菌的节律性附着到小肠上皮可以驱动抗菌蛋白表达的昼夜节律[47]。生物钟系统在基因表达中产生节律，部分是通过改变染色质修饰的调节来实现的，肠道微生物可能利用这一机制来控制宿主的功能[32]。缺乏肠道微生物会改变宿主基因的转录和表观遗传状态，研究表明，在没有肠道微生物的无菌小鼠中，视交叉上核和肝脏中的生物钟基因如Bmal1、Per1、Per2 与Cry1 和代谢相关基因的转录均发生显著变化，基因表达的昼夜节律幅度减小[48-49]。在抗生素治疗或无菌小鼠的肠上皮细胞中也观察到了类似现象，生物钟基因和代谢相关基因表达降低，并由于缺乏组蛋白脱乙酰酶3，组蛋白昼夜节律被显著抑制[50]。但也有研究表明，抗生素诱导肠道微生物变化并未引起生物钟基因转录的昼夜节律改变[42, 51]。这些研究结果的差异可能是因实验方法如抗生素使用类型、处理时间、肠道制备方法的不同所致。
在肠道微生物对宿主生物钟的调节机制中，“微生物-肠-脑轴”发挥重要作用，具体涉及各种代谢产物、微生物衍生成分及神经内分泌途径、迷走神经等。肠道微生物的多种代谢产物如短链脂肪酸(丙酸、丁酸、乙酸)和胆汁酸的昼夜振荡能够影响宿主对代谢的昼夜调控。口服短链脂肪酸和乳酸引起抗生素处理小鼠的外周PER2节律发生暂时改变，体外将丁酸盐或乙酸盐等短链脂肪酸加入肝类器官能够增强PER2和BMAL1节律振幅，使振荡的相位关系更为显著[48, 52]。此外，肠道微生物产生的神经毒性代谢物，如D-乳酸和氨可能通过迷走神经进入中枢神经系统，从而影响大脑功能和宿主睡眠结构[53]。菌群组分如鞭毛蛋白和脂多糖能够通过调控转录因子如核因子白细胞介素3的昼夜节律幅度，参与小鼠体重的昼夜波动[50]。5-羟色胺是肠道与大脑信息交流的重要信号分子，肠道微生物群通过调控5-羟色胺的合成与分解导致昼夜睡眠-觉醒节律丧失。在使用抗生素导致肠道微生物耗竭的小鼠中观察到肠道中5-羟色胺明显减少，并引起睡眠结构改变，非快速眼动睡眠碎片化，睡眠质量下降[54]。
4 结语综上所述，生物钟和肠道微生态之间不仅存在关联，而且具有双向调控作用，但所涉及的具体机制尚待明确。已有大量的研究数据支持生物钟和肠道微生态在人体多系统中发挥重要作用，在内分泌、代谢、免疫、神经等方面存在交叉，但这类研究目前多为以生物钟或肠道微生态一方独立改变的动物实验，在疾病背景下两者如何共同产生影响及相互作用需要更深入的实验支撑。未来随着对生物钟和肠道微生态关联分子机制的深入理解，将为通过干预肠道微生态或昼夜节律治疗多种疾病开辟新的领域。
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