2023, Vol. 44
2. 南通大学第二附属医院肾内科, 南通 226001;
3. 海军军医大学(第二军医大学)第二附属医院内科教研室, 上海 200003
2. Department of Nephrology, The Second Affiliated Hospital of Nantong University, Nantong 226001, Jiangsu, China;
3. Department of Internal Medicine, The Second Affiliated Hospital of Naval Medical University(Second Military Medical University), Shanghai 200003, China
1957年干扰素（interferon，IFN）作为一种可影响病毒复制的生物活性物质首次被发现，此后这种具有多效性的细胞因子在人类生理和病理过程中的作用受到广泛关注[1]。根据识别的特异性受体不同，IFN分为3个主要家族：Ⅰ型IFN（type Ⅰ interferon，IFN-Ⅰ）、Ⅱ型IFN和Ⅲ型IFN，其中IFN-Ⅰ家族（IFNα、IFNβ）共同的细胞表面特异性受体为IFNα受体（interferon α recepter，IFNAR），它由2个亚基IFNAR1和IFNAR2组成[2]。Toll样受体（Toll-like receptor，TLR）作为主要的模式识别受体，是IFN-Ⅰ信号通路的关键分子。TLR通过识别人体异常核酸、脂多糖、病毒等内源性或外源性物质介导产生IFN-Ⅰ[1]。IFN-Ⅰ与IFNAR结合后刺激Janus激酶（Janus kinase，JAK）-信号转导及转录激活因子（signal transducer and activator of transcription，STAT）通路活化，进而促进干扰素刺激基因（interferon-stimulated gene，ISG）的转录与表达，最终其合成的IFN-Ⅰ反应终产物参与病原微生物免疫防御、清除及抗肿瘤免疫等生理病理过程，在固有免疫和适应性免疫中发挥重要作用[3]。IFN-Ⅰ通路失调常常会导致组织损伤并促进炎症发生，肾脏是IFN-Ⅰ相关疾病的常见损伤器官，IFN-Ⅰ信号通路激活介导的肾脏损伤目前被定义为IFN-Ⅰ相关肾病。本文主要就IFN-Ⅰ相关肾病的发病机制、病因分类、组织病理学特征、诊断及治疗作一综述。
1 IFN-Ⅰ相关肾病的发病机制传统研究认为浆细胞样树突状细胞在肾脏疾病中释放了大量IFN-Ⅰ，但目前发现肾脏固有细胞可能也是IFN-Ⅰ的产生来源[4]。研究发现足细胞、系膜细胞、内皮细胞和肾小管上皮细胞通过TLR3识别并结合细胞质中双链RNA，继而激活IFN-Ⅰ[5]。足细胞主要通过活化细胞质GAMP合成酶/干扰素诱导蛋白16（interferon-inducible protein 16，IFI16）-干扰素基因刺激因子（stimulator of interferon gene，STING）通路感知DNA促进IFNβ的表达[6]，而系膜细胞通过激活细胞质受体黑色素瘤分化相关基因5通路产生应答，肾小球内皮细胞则通过上调视黄酸诱导基因1和黑色素瘤分化相关基因5，最终诱导产生IFNα/β[7]。
IFN-Ⅰ介导肾脏损伤有3个途径：（1）间接作用，即IFN-Ⅰ激活的炎症细胞释放细胞因子和其他介质；（2）直接作用，即IFN-Ⅰ与肾脏细胞表面特定受体结合直接发挥作用；（3）由载脂蛋白L1（apolipoprotein L1，APOL1）介导，即IFN-Ⅰ增加APOL1风险变异人群对肾脏疾病发生的易感性。
2 IFN-Ⅰ相关肾病的病因分类基于IFN-Ⅰ产生机制，IFN-Ⅰ相关肾病可分为原发性疾病[如1型干扰素病（type 1 interferonopathy，T1I）]和继发性疾病（如系统性自身免疫病、病毒相关疾病等），具体见表 1。
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表 1 IFN-Ⅰ相关肾病的分类 |
2.1 原发性IFN-Ⅰ相关肾病
T1I是一种罕见的免疫失调性单基因遗传病，其中增强的IFN-Ⅰ信号通路起核心致病作用。T1I临床特征包括颅内钙化和白质病变的中枢系统受累表现、血管炎/血管病（冻疮）等皮肤表现，伴有或不伴有脂肪营养不良的脂膜炎、间质性肺病和反复发热等。T1I患者还可以表现出许多与系统性红斑狼疮（system lupus erythematosus，SLE）相似的临床表现（关节炎、肌痛、血细胞减少）和血清学特征（自身抗体阳性）。肾脏受累仅在一些T1I中较为常见，特别是在COPA综合征、腺苷脱氨酶2（adenosine deaminase 2，ADA2）缺乏症和单基因SLE中。近年来亦有报道称在脊椎软骨发育不良[8]、Aicardi-Goutières综合征（Aicardi-Goutières syndrome，AGS）[9]、STING相关的婴儿期发病血管病变（stimulator of interferon gene-associated vasculopathywith onset in infancy，SAVI）中也存在肾脏受累[10]。
2.1.1 COPA综合征COPA综合征是由衣壳亚基α（coatomer subunit α，COPα）基因变异引起的常染色体显性遗传性疾病，临床可表现为自身免疫性间质性肺病、关节和肾脏损伤[11]。COPα编码蛋白参与蛋白质从内质网到高尔基体的转运，其突变可引起STING转运障碍、内质网应激增加及未折叠蛋白反应活化，继而出现自身免疫异常及炎症反应[12]。该疾病表型多样化，自身抗体阳性可表现为抗核抗体（见于80%的患者）、抗中性粒细胞胞浆抗体（anti-neutrophil cytoplasmic antibody，ANCA）、类风湿因子阳性。肾脏受累较为常见，可累及高达44%的患者[12]。与自身抗体一致，临床表现亦具有异质性，可出现ANCA血管炎或SLE样肾小球肾炎等[11, 13]。
2.1.2 ADA2缺乏症ADA2缺乏症属于一种常染色体隐性遗传性疾病，是由编码ADA2的基因突变导致的类似于结节性多动脉炎的全身性血管病。该酶缺乏会影响巨噬细胞向M1促炎表型转化，促进中性粒细胞和内皮细胞活化[14]。与经典的结节性多动脉炎一样，ADA2缺乏症患者存在全身表现，皮肤可表现为网状青斑样皮疹和皮肤溃疡，肾血管系统受累可出现肾动脉栓塞，神经系统受累可表现为缺血性脑卒中[15]。
2.1.3 单基因SLE单基因SLE是由单个基因的纯合或杂合突变引起的自身免疫病，导致这些基因突变的综合征通过不同的机制激活IFN-Ⅰ通路。例如编码核酸酶（DNase或RNase）的基因突变可抑制酶活性导致核酸在细胞内积聚，感应通路异常激活导致IFN-Ⅰ生成增加[16]。该类疾病具有儿童期发病、表型复杂严重等特点，不具有成年散发、女性多发的普通狼疮特征；单基因SLE患者的肾脏累及率尚不完全清楚，DNASE1L3缺乏症的患者中肾炎发生率高达65%[17]。其肾脏损害通常为免疫复合物介导肾小球肾炎，但也可表现为ANCA相关寡免疫复合物肾炎（如DNASE1L3缺乏症）。
2.2 继发性IFN-Ⅰ相关肾病 2.2.1 系统性自身免疫病增强的IFN-Ⅰ反应在多种自身免疫病中得到证实，包括SLE、干燥综合征、系统性硬化症、肌炎和类风湿关节炎。50%~80%的狼疮患者外周血单核细胞中可检测到ISG（IFN通路活化标签）[18]，此外，循环IFN-Ⅰ水平升高与狼疮性肾炎发生及疾病活动复发风险增加呈正相关[19]。活动性狼疮肾炎患者肾小球中IFN-Ⅰ诱导的黏病毒抗性蛋白A（myxovirus resistance protein A，MxA）的表达明显增加，肾小管上皮细胞中ISG的表达亦显著上调，并且与临床评分及治疗反应相关[20-21]。管网状包涵体（tubuloreticular inclusion body，TRI）是狼疮相对特异的超微结构特征，被认为是“IFN指纹”，也可见于病毒感染继发肾小球肾炎或IFNα治疗后。
2.2.2 病毒感染和APOL1相关的肾病病毒感染可通过直接损害肾脏细胞或通过全身免疫反应引起急/慢性肾脏损伤。HIV相关性肾病是由HIV引起的足细胞病，临床表现为肾病综合征和快速疾病进展，病理可表现为塌陷性局灶节段肾小球硬化以及肾小管间质损伤。与非HIV相关的局灶节段性肾小球硬化相比，HIV相关肾小球硬化的肾内IFN-Ⅰ产生明显增加[22]。随着人们对APOL1基因及其风险变异体（G1和G2等位基因）的认识深入，发现该基因与HIV相关性肾病发病率及严重程度相关，APOL1可被IFN-Ⅰ上调，最终导致自噬和线粒体稳态失调，肾小球上皮细胞死亡[23]。其致病机制支持二次打击学说，即单纯APOL1风险基因型或病毒感染都不能致病，只有两者组合才会导致明显的塌陷性肾小球病。这一现象也见于其他病毒感染，如巨细胞病毒、细小病毒B19和Epstein-Barr（EB）病毒[24]。在肾移植患者中也发现病毒感染相关的肾病与APOL1基因异常有着密切的关系，部分接受APOL1异常基因供体的患者在感染巨细胞病毒、EB病毒后出现塌陷性肾小球病变[25]。最新研究显示，供体APOL1高危基因型与移植肾中新发塌陷性肾小球病的风险增加和不良预后相关[26]。近年来由严重急性呼吸综合征冠状病毒2引起的新型冠状病毒感染（coronavirus disease 2019，COVID-19）对肾脏的损害也包括塌陷性肾小球病变。一项来自284例COVID-19患者的肾活检资料显示，COVID-19引起的肾脏损害最常见的病理类型是塌陷性肾小球病变（占25.8%），其中91.7%的病例具有APOL1高危基因型[27]，间接表明IFN-Ⅰ与疾病发生可能存在关联。
2.2.3 IFN治疗相关的肾病重组IFN临床上广泛用于乙型肝炎、丙型肝炎等病毒感染及肿瘤免疫治疗。其治疗相关的肾小球疾病分为3类：孤立性肾小球病变、继发于全身性疾病的肾小球病（尤其是IFN诱导的SLE）和血栓性微血管病。塌陷性肾小球病是最为常见的继发于IFN治疗后的肾小球表现[28]，常发生在IFN治疗1年内，临床表现为伴有急性肾损伤的肾病综合征，IFN停药及给予糖皮质激素治疗后可缓解。其他与IFN治疗相关肾小球病理表现还包括微小病变肾病、IgA肾病、膜性肾病和膜增生性肾小球肾炎。IFN（特别是IFNα）治疗疾病可诱发SLE，该种继发性SLE的抗dsDNA阳性及肾脏受累率较其他药物性狼疮都高[29]。IFNβ常用于治疗复发缓解型多发性硬化症，可引起血栓性微血管病肾脏损害，其年发生率约为7.2/10万[30-31]，通常发生在长期药物暴露之后。Allinovi等[30]的研究表明从药物开始治疗至疾病发生的平均时间为7年，因此临床上应对接受IFN治疗的患者进行密切监测。
3 IFN-Ⅰ相关肾病的组织病理学特征原发性与继发性IFN-Ⅰ相关肾病具有相同的组织病理学特征：（1）塌陷性肾小球病变和其他足细胞病；（2）增生性肾炎（毛细血管内、毛细血管外、膜增生性病变或新月体肾炎）；（3）血管损伤（血栓性微血管病或结节性多动脉炎）。其他较少见病理类型包括IgA肾病、膜性肾病和AA型淀粉样变等。
3.1 塌陷性肾小球病变和其他足细胞病塌陷性肾小球病变可能是最典型的病理类型，它的特点是肾小球毛细血管襻的整体或节段性塌陷，足细胞可增殖形成“假新月体”样改变，但很少有免疫复合物沉积[32]。IFN的治疗、病毒感染和APOL1相关肾病均可表现为塌陷性肾小球病变。T1I（如AGS和SAVI）患者中也有塌陷性肾小球病变的报道。AGS患者肾组织中鲍曼囊壁层上皮细胞（parietal epithelial cell，PEC）中可检测出IFN-Ⅰ诱导的MxA蛋白表达，CD44阳性细胞标志着PEC激活后分化、迁移及肾小球瘢痕形成，MxA也可在该类细胞中表达[33]。
3.2 增生性肾炎增生性肾炎也较为多见，但存在异质性。最常见的病变是增生性狼疮性肾炎，还可表现为毛细血管内、毛细血管外或膜增生性病变，通常是以强烈的免疫复合物沉积为特征。除了经典SLE，这些肾小球损伤也出现在一些T1I中，如COPA综合征、脊椎软骨发育不良和单基因SLE（如DNASEⅡ和DNASE1L3突变）。与塌陷性肾小球病变不同，MxA在PEC中表达阴性，而在肾小球内皮细胞和浸润的炎症细胞中强烈表达，并且MxA在Ⅲ型和Ⅳ型增生性狼疮性肾炎中的表达明显高于Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅴ型[34]。
3.3 血管损伤血管病变主要表现为血栓性微血管病或结节性多动脉炎，两者均会导致缺血性肾病。血栓性微血管病主要见于IFN治疗、病毒感染和SLE相关肾病[35]。由IFNβ诱导的血栓性微血管病患者肾小球中表达MxA[36]。在单基因SLE导致肾功能衰竭患者中可以观察到血栓性微血管病和肾小球外小动脉内皮细胞内强烈的MxA表达[18]。ADA2缺乏症患者常出现结节性多动脉炎样血管病变，除肾动脉及主要分支的狭窄或动脉瘤形成外，还会出现血栓形成及肾梗死，最终导致缺血性肾病。
4 IFN-Ⅰ相关肾病的诊断IFN-Ⅰ相关疾病通常有系统性表现，其诊断需要结合病史、临床表现、血清学、组织学及遗传学分析。详细地询问病史，如有无IFN治疗史、HIV等病毒感染史、有无狼疮等基础疾病等，对于鉴别疾病为原发性或继发性具有重要意义。在血清学检测方面，炎症和自身免疫生物标志物不可或缺。当怀疑T1I时，还可以检测外周血单核细胞中的IFN通路活化标志物，该指标灵敏度虽高但特异度相对较差[37]。通过ELISA法检测IFNα浓度是新的检测手段，T1I常伴有高滴度IFNα，其在SLE或其他IFN-Ⅰ相关疾病中也可检出。IFN-Ⅰ相关肾脏疾病除了需重点关注尿常规、肾功能以外，肾活检也是重要的诊断方法。疾病的组织学标志物较为有限。在AGS、SLE、血栓性微血管病、继发性塌陷性肾小球病中可检测到MxA，而IgA肾病或ANCA相关性血管炎中MxA常为阴性。基因诊断也是较为关键的诊断步骤，目标基因测序或全外显子组测序是常用的方法[38]。鉴于APOL1对诊断和预后的价值，推荐常规开展APOL1基因分析。IFN-Ⅰ相关肾病诊断思路可参见图 1。
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图 1 IFN-Ⅰ相关肾病诊断流程 IFN：干扰素；SLE：系统性红斑狼疮；ESR：红细胞沉降率；CRP：C反应蛋白；SAA：血清淀粉样蛋白A；CG：塌陷性肾小球病；GN：肾小球性肾炎；MPGN：膜增生性肾小球肾炎；TMA：血栓性微血管病；TRI：管网状包涵体；MxA：黏病毒抗性蛋白A；T1I：1型干扰素病；NGS：二代测序技术；WES：全外显子组测序；APOL1：载脂蛋白L1；CMV：巨细胞病毒；EB：Epstein-Barr. |
5 IFN-Ⅰ相关肾病的治疗
IFN-Ⅰ相关疾病传统治疗以激素为基础，常结合免疫抑制剂或特定抗病毒药物，目前对于T1I的治疗该方案仍有争议。糖皮质激素可显著抑制巨噬细胞中的IFN-Ⅰ信号转导及ISG转录[39]，但是由于长期应用激素的不良反应，临床上一直在寻找更为精准的治疗药物。目前已有几种针对IFN-Ⅰ通路的靶向药物可能对T1I及其他一些IFN-Ⅰ相关肾病具有潜在的治疗价值。此类药物主要分为两大类，分别针对下调IFN-Ⅰ诱导途径或抑制IFN-Ⅰ及其受体下游信号通路（表 2）。其中反转录酶抑制剂可以抑制T1I中刺激免疫反应的核酸产生[40]。STING可激活细胞质内GAMP合酶和核酸免疫应答，它的抑制剂可以通过下调IFN诱导途径而发挥治疗作用[41-42]。此外，特异性单克隆抗体可以靶向直接抑制IFNα和IFNAR活性，选择性JAK酪氨酸激酶抑制剂可阻断IFNAR信号传递，抑制STAT激活。但目前这些药物仍处于实验阶段，疗效及安全性尚有待进一步证实。
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表 2 针对IFN-Ⅰ通路的药物治疗 |
6 结语
IFN-Ⅰ相关肾病作为一类疾病目前对其认识尚不全面，仍有很多问题有待阐明。首先，该类疾病缺乏统一公认的诊断标准和严格定义，可能与多种自身免疫病存在重叠。其次，应该明确IFN-Ⅰ究竟来源于哪类肾脏固有细胞，以及其参与诱导肾脏损伤的风险和程度如何科学评判。这2个问题是了解疾病机制的关键，可以帮助我们更精确地识别其发生机制及确定治疗靶点。再则，该类疾病具有明显的异质性，不同的病因可具有共同的组织病理学和临床表型，而同一病因亦可表现为不同的病理表现，其内在机制有待深入研究。此外，由于该疾病的诊断具有挑战性，非常有必要研发一种能够快速识别IFN-Ⅰ参与肾脏疾病，包括易于临床应用的生物标志物在内的综合诊断方法。最后，靶向药物的出现为疾病的治疗带来新的希望，但仍然需要在不同病因的相关疾病中积累更多的临床数据加以验证。
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