2023, Vol. 44
疼痛可对患者的精神和躯体造成双重创伤，影响患者的预后和转归。完善的术后镇痛有利于患者康复，然而单一的镇痛药物难以对所有类型的疼痛均产生良好的镇痛效果。研究显示，以局部麻醉（以下简称局麻）药为主的多模式镇痛能够更好地改善患者预后，可避免阿片类药物造成的过度镇静及呼吸抑制等不良反应[1]。但目前临床可用的局麻药作用时长均在24 h以内，置管给药延长镇痛时间的同时，也增加了周围神经损伤的风险。因此，局麻药缓释系统的研究成为开发新型长效局麻药的重点，多囊脂质体作为延长局麻药作用时间的良好载体被广泛应用于动物实验及临床研究[1-2]。
采用脂质体技术制备的布比卡因缓释剂exparel（美国Pacira公司研制）是目前美国FDA唯一批准的局麻药缓释制剂，适用于成人单次局部浸润麻醉及肌间沟臂丛神经阻滞（interscalene brachial plexus block，ISBPB）[2]。随着制备流程的不断优化，临床应用不断拓展，exparel有望进入中国市场，丰富术后多模式镇痛药物的选择。本文对exparel的相关研究进行归纳总结并作综述。
1 布比卡因脂质体exparel概述布比卡因是脂溶性、与蛋白结合力高的酰胺类长效局麻药，药物半衰期约162 min，适用于局部浸润麻醉、外周神经阻滞和椎管内麻醉，但其较强的中枢神经系统和心脏毒性使得过量药物进入循环后可致室性心律失常及复苏困难[1]。多囊脂质体是由无数个小的脂质体囊泡堆叠而成，药物被分隔在较为独立的囊泡中，即使最外层的囊泡崩解，也不会引起药物的大量释放[2]。多囊脂质体布比卡因悬浮液exparel是通过至少72 h的缓慢、连续释放布比卡因来延长作用时间。在给药后的最初2~4 h，脂质体膜表面及溶解于介质内的游离布比卡因释放入血；随着膜表面药物耗尽，布比卡因通过脂质屏障缓慢扩散至外部介质，形成低浓度的缓慢释放；最后脂质体膜水解致使囊泡破裂，将剩余药物释放[3]。Exparel独特的三相释放延长了布比卡因的释放时间，起到良好的缓释镇痛作用[3]。
2011年，美国FDA批准Pacira公司研发的1.33%布比卡因脂质体注射用悬浮液exparel用于手术部位切口的局部浸润麻醉。Exparel单次局部浸润麻醉的作用时间长达72 h，且毒副作用小，堪称理想的术后局部镇痛药[1]。
全膝置换术（total knee arthroplasty，TKA）是晚期膝关节炎或类风湿关节炎患者的常见外科手术，充分的术后镇痛可以促进早期康复，减少术后并发症。Exparel作为新型长效局麻药，已广泛用于TKA的术后镇痛。一项回顾性队列研究共纳入199例初次行TKA的患者，将2~5 mL与生理盐水1∶1稀释后的exparel药液注入手术部位浅层及深层[4]。结果显示exparel组（98例）阿片类药物消耗量明显低于对照组（101例；5.33 mg vs 6.67 mg，P＝0.01），术后疼痛评分降低[中位数4.0分vs中位数5.5分，P＝0.001]。由于术后镇痛泵需求量的减少（P＜0.001），每例患者的医疗费用也相应降低。
在与其他镇痛方式的比较中，exparel的应用也表现出一定优势。Chen等[5]回顾了2020年4月前发表的关于收肌管阻滞、连续收肌管阻滞、关节周围浸润（periarticular infiltration，PAI）、收肌管阻滞+PAI以及exparel局部浸润用于TKA的所有相关随机对照试验。利用累积排序概率AUC图将5组不同镇痛方式的阿片类药物消耗量进行排序，研究发现，exparel组的阿片类药物消耗量明显少于连续收肌管阻滞组（60.8% vs 81.4%），为5组中最少。
2018年4月6日，美国FDA批准exparel用于ISBPB以缓解肩部手术后的疼痛，成人推荐剂量为133 mg（10 mL）。单独使用exparel行ISBPB的镇痛效果可持续72 h，并使术后48 h内阿片类药物用量下降78%，有13%的患者术后甚至完全不需要使用阿片类药物[6]。Orebaugh和Dewasurendra[7]对常用的3种肩部手术长效镇痛方法进行了综述，评价连续ISBPB、局麻药加佐剂（肾上腺素、右美托咪定、地塞米松和丁丙诺啡）和exparel用于ISBPB的镇痛效果，认为exparel在术后48 h表现出显著的镇痛作用，并有助于减少术后阿片类药物的过度使用。
由于exparel释放布比卡因较为缓慢，与盐酸布比卡因合用可以弥补用药后即刻布比卡因浓度低的缺点。Vandepitte等[8]将52例行肩部手术的患者随机分为两组，分别给予0.25%布比卡因5 mL+1.33% exparel 10 mL（2种药物分开注射）和0.25%布比卡因15 mL进行ISBPB。研究结果显示，在布比卡因的基础上加用exparel较单用布比卡因在术后第1周患者的疼痛数字评分（numerical rating scale，NRS）更低[（3.6±0.3）分vs（5.3±0.4）分，P＝0.001]。Baessler等[9]以不同药液行ISBPB，比较术后4 d内的阿片类药物用量。结果显示，与对照组（0.5%布比卡因30 mL+地塞米松4 mg）相比，LB组（0.5%布比卡因15 mL+exparel 10 mL+地塞米松4 mg）术后4 d内的阿片类药物消耗量显著降低（平均差为－8.5吗啡毫克当量，P＝0.015）。由此可见，在盐酸布比卡因的基础上加用exparel可以有效控制疼痛。
目前美国FDA批准的exparel适应证仅为单次局部浸润麻醉和ISBPB，exparel在其他临床麻醉应用中的安全性和有效性尚未确定。
2 布比卡因脂质体exparel未经美国FDA批准的临床应用周围神经阻滞技术在麻醉管理中具有重要意义，可有效降低阿片类药物的使用，且作为多模式镇痛方案的重要组成部分，对于患者的术后康复具有显著促进作用[10]。Exparel作为新型长效局麻药，被用于各类神经阻滞的研究，其适应证有望得到拓展。
2.1 躯干部位手术胸心外科手术后良好的镇痛可以减少肺部并发症和患者住院时间，提高患者的满意度。胸骨旁神经阻滞、肋间神经阻滞和胸神经（pectoral nerves，PECS）阻滞可用于胸心外科术后镇痛，减轻患者疼痛，改善预后。Louis等[11]对比了0.25%布比卡因（32例）与exparel（50例）行肋间神经阻滞对胸腔镜手术患者术后镇痛效果的影响，研究发现exparel组24 h内的阿片类药物消耗量较对照组少（22 mg vs 60 mg，P＝0.001），住院期间阿片类药物总消耗量减少42%（112 mg vs 192 mg，P＝0.01）。Corsini等[12]对肺切除患者行肋间神经阻滞发现，与未使用exparel的患者相比，exparel的应用可以减少肺部并发症的发生率（9% vs 18%，P＜0.001）。Yalamuri等[13]报道了1例行微创二尖瓣修复术患者，患者于术后第1天拔管后出现重度疼痛（NRS＝10分），并导致呼吸困难。在予以30 mL 0.2% 罗哌卡因行超声引导下PECSⅠ+PECSⅡ阻滞后NRS降为2分。但第3天患者疼痛加剧，第4天自诉NRS＝10分，并再次出现疼痛导致的呼吸困难。随后予exparel 20 mL+0.25%布比卡因10 mL行PECSⅠ+PECSⅡ阻滞，阻滞即刻NRS＝0分，并维持NRS 3~4分至48 h后，术后第10天患者出院。该报道首次成功地使用PECS阻滞，为接受二尖瓣修复术患者提供了有效的胸壁镇痛。
除胸部手术外，exparel在腹部手术中也可以优化多模式镇痛效果，减少患者术后疼痛。Nedeljkovic等[14]将择期腰麻剖宫产的足月产妇随机分为两组，并于手术结束后90 min内行exparel 266 mg+盐酸布比卡因50 mg或盐酸布比卡因50 mg的腹横肌平面（transversus abdominis plane，TAP）（每侧30 mL）。比较两组产妇术后72 h的阿片类药物总消耗量及NRS。结果显示，与单独使用盐酸布比卡因相比，exparel与盐酸布比卡因的混合液可减少72 h内的阿片类药物总消耗量（15.5 mg vs 32.0 mg，P＝0.012），两组产妇严重不良事件均很少发生。
2.2 四肢手术Exparel在PAI及ISBPB方面的应用为TKA及肩部手术患者提供了良好的镇痛效果。股神经阻滞和腘窝神经阻滞也是四肢手术常用的区域镇痛技术，exparel的应用可以延长阻滞时间。
Hadži等[15]对比了3种剂量的exparel（67、133或266 mg）及生理盐水用于股神经阻滞的镇痛效果。研究发现，在TKA中，与安慰剂相比，266 mg exparel用于股神经阻滞可降低术后72 h内的NRS（AUC：398 vs 518，P＜0.000 1），减少阿片类药物消耗量（76 mg vs 103 mg，P＜0.01）。
以坐骨神经为靶点的腘窝神经阻滞常被用于有效控制术后疼痛和降低足踝手术患者对阿片类药物的需求。使用大剂量盐酸布比卡因进行神经阻滞会增加感染、血肿、血管损伤和严重系统性不良反应等并发症的发生。Exparel作为新型长效局麻药，在腘窝神经阻滞方面的研究有限。Discepola等[16]对4例接受踝关节骨折切开复位内固定或踝关节融合术的患者行超声引导下腘窝神经阻滞，观察exparel（1.3 mL，266 mg）用于神经阻滞对患者术后镇痛的影响。研究结果显示，exparel用于浸润麻醉可以有效延长术后疼痛控制时间，但与先前用于坐骨神经的研究结果[17]相似，药物反应存在很大差异，仍需要更多更大样本量的研究来更好地描述这些现象，并确定是否可以在未来的临床试验中获得更一致的结果。
2.3 其他椎管内麻醉可用于下肢手术及部分下腹部手术，但exparel说明书中不建议其在硬膜外应用。或许因为尚无exparel在蛛网膜下腔中应用的毒性和安全性研究，而在进行硬膜外穿刺时，误入蛛网膜下腔的意外仍无法完全避免[18]。
Viscusi等[19]将布比卡因脂质体（exparel上市前）89、155、266 mg或盐酸布比卡因50 mg随机注入30例受试者硬膜外间隙，其中89 mg和155 mg布比卡因脂质体用生理盐水稀释至20 mL，评估给药后96 h内运动阻滞的持续时间、痛觉麻痹时间、温度觉麻痹时间和血浆布比卡因浓度。研究发现，感觉阻滞持续时间随剂量的增加而延长，硬膜外注射布比卡因脂质体266 mg的痛觉麻痹持续时间为36 h，约为盐酸布比卡因的3倍。温度觉麻痹持续时间为68 h，约为盐酸布比卡因的6倍。布比卡因脂质体组无一例受试者的运动阻滞超过4 h，而盐酸布比卡因组的运动阻滞持续时间最长可至12 h。3组不同剂量布比卡因脂质体药物半衰期相似，约为盐酸布比卡因的3倍。266 mg布比卡因脂质体注入硬膜外间隙所得最大血药浓度低于2.5 μg/mL，在安全范围内。Eisenach和Yaksh[18]回顾了椎管内注入exparel的研究，文献指出，虽然美国FDA曾批准exparel用于硬膜外麻醉，但目前已过时效。有待更充分的临床前毒理学研究进一步拓展exparel的适应证。硬膜外给药存在误入蛛网膜下腔的可能，而exparel在蛛网膜下腔应用的安全性仍不确定，椎管内麻醉相关的临床试验需谨慎。
3 布比卡因脂质体exparel的安全性及经济效益Ilfeld等[20]收集并分析了所有已发表的有关exparel用于术后疼痛的随机对照试验（n＝76），结果显示与盐酸布比卡因相比，exparel似乎具有更好的心脏安全性。回顾性调查和报道强调了exparel的优越性，但绝大多数随机对照试验未得到相同的结论。研究者分析称，可能是由于布比卡因从脂质体的缓慢释放导致靶神经处于低药物浓度而使得作用不明显，并赞同将exparel与盐酸布比卡因混合以确保在急性期和术后迅速缓解疼痛。由于当前的阳性研究数据质量参差不齐，exparel用于治疗术后疼痛的效果是否优越尚无定论，需要更多来自多中心、随机对照试验的高质量低偏倚风险的数据证明exparel的优点及益处[20]。
Exparel的说明书指出，在使用exparel后的96 h内要避免额外使用局麻剂。Aggarwal等[21]对exparel相关的全身毒性进行了评估，研究结果显示exparel内含3%的游离布比卡因，与合用的其他局麻药物共同作用，使局麻药的血药浓度一过性升高，增加了包括局麻药全身毒性在内的不良事件发生风险。而Buys等[22]用110 mL由exparel 266 mg、0.25%盐酸布比卡因125 mg、1∶30万肾上腺素和生理盐水组成的混合液进行PAI，48 h内布比卡因血药浓度持续低于毒性阈值（2.5 μg/mL），患者未见明显全身局麻药毒性反应。但仍需进一步研究描述48 h后血清布比卡因浓度的变化过程。
在产科手术中，exparel禁用于宫颈旁阻滞，因其会导致严重的胎儿心动过缓和死亡[23]。目前尚未见exparel引起马尾综合征的报道，但已有报道称exparel有潜在的引起大便失禁和骨筋膜室综合征的风险。Shapera和Rai[24]报道了1例肛瘘挂线后局部浸润20 mL exparel随后出现暂时性（＜4 d）大便失禁的病例。该报道称，exparel可有效控制术后疼痛，但在肛周区域使用可能会导致可逆的大便失禁。Soberón等[25]报道了1例采用exparel行ISBPB后第2天确诊骨筋膜室综合征的病例。该报道称，并不能确定exparel是否为导致骨筋膜室综合征的直接原因，但最好避免在具有潜在风险的患者中使用，并且神经周围使用exparel有可能模糊急性骨筋膜室综合征的诊断，临床工作中需要密切关注患者生命体征，保持高度谨慎。
美国麻醉医师学会（American Society of Anesthesiologists，ASA）分级≥3级、高龄、心力衰竭病史以及肺部病史均为exparel应用后出现并发症（如呼吸急促、胸痛及霍纳综合征等）的危险因素[26]。外科医师和麻醉医师在决定患者是否适用exparel前需要认真考虑上述危险因素。
在一些研究中，exparel也表现出一定的经济效益。Little等[27]分析了958例整形外科手术患者7、14和30 d的再入院率以及总费用，结果显示与未使用exparel的患者相比，使用exparel的患者（239例）住院时间缩短（5.8 d vs 9.2 d，P＝0.004），总费用降低（
由于孕妇、儿童、老年人群的特殊性，药物的使用及剂量需要格外注意。Mustafa等[28]通过监测母体血浆及母乳布比卡因浓度，评估exparel用于剖宫产术后患者TAP的安全性。结果显示，母乳中布比卡因的浓度在用药后6 h时达到峰值（平均58 ng/mL），随后在96 h内持续稳定下降，直至几乎无法检测到的低水平状态（平均5.2 ng/mL）。母体血浆浓度有2个峰值，为用药后第6小时（平均155.9 ng/mL）和第48小时（平均225.8 ng/mL），随后稳步下降。相对婴儿剂量是评价药物哺乳期安全性的有效指标。当相对婴儿剂量＜10%时，说明药物在哺乳期可安全使用[28]。该研究结果显示，所有时间点的相对婴儿剂量均＜1%。然而，需要进一步的临床研究来充分确定该药物在哺乳期的安全性。
Exparel在儿科中超说明书应用较常见，Cohen等[29]对2013－2017年在美国克利夫兰诊所接受开腹或腹腔镜手术的儿外科住院患儿进行了回顾性队列研究，统计接受exparel与盐酸布比卡因用于手术切口浸润患儿（中位年龄为13岁）的全身毒性反应发生率。研究发现，至少75%的患儿局部浸润exparel剂量≥133 mg，超过50%的患儿接受成人推荐的最大剂量266 mg，均未见局麻药全身毒性反应。但这仍需在更大的队列中进行前瞻性评估，提供更多的安全相关数据。
由于老年人并存疾病较多且肌肉含量少，局麻药毒性风险会有所增加。Waldinger等[30]对1 940例65岁以上患者局麻药毒性反应的报告进行了筛选与统计，分析不同局麻药产生的毒性对老年患者的影响。结果显示，应用exparel的患者发生局麻药毒性反应的概率为6.7%，其中8.5%是致命的。因此，exparel在老年患者中的应用需谨慎。
肥胖患者对于阿片类药物的成瘾性较非肥胖患者更高，其慢性疼痛和抑郁症的发病率高于普通人群。美国FDA建议：不考虑患者体重，TKA及全髋关节置换术患者均使用相同剂量的exparel（20 mL）[31]。Campbell等[31]根据体重将关节外科手术患者分为肥胖组（BMI≥30 kg/m2）与非肥胖组（BMI＜30 kg/m2），评估exparel在两组中的作用是否存在差异。结果发现，在术后24~48 h，与非肥胖患者相比，肥胖患者阿片类药物的需求量更大（10.5 mg vs 7.6 mg，P＜0.001）。增加exparel的剂量是否可以改善肥胖患者的疼痛程度仍需进一步研究。
5 小结Exparel在区域麻醉中的应用前景广阔，但最佳给药剂量、用药时机以及安全性仍有待深入研究。Exparel的应用可以减少整形外科手术患者的总体费用，但能否减少其他类型手术的花费还待进一步研究。由于独特的药物结构，exparel可持续低速稳定释放布比卡因，但临床使用中仍需警惕局部及全身毒性反应可能，目前不推荐与其他局麻药合用。Exparel在孕妇、小儿、肥胖、老年人等特殊人群中应用的安全性和有效性仍需进一步探讨。目前exparel相关研究的数据质量参差不齐，需要更多高质量低偏倚风险的数据证明exparel的优点及益处。相信随着对exparel研究逐渐深入，其适应证将进一步拓展，在围术期得到更好地应用。
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