幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，Hp）是一种革兰氏阴性菌，全球约有一半的人感染了Hp^[1-2]。Hp的感染率在不同国家和地区有所不同，我国属于Hp高感染率国家，感染率高达50%^[3]。Hp可破坏胃黏膜的结构和功能并引起慢性炎症，与萎缩性胃炎、消化性溃疡、黏膜相关淋巴组织淋巴瘤、胃癌甚至特发性血小板减少性紫癜等胃内和胃外疾病的发生与发展密切相关，WHO已将其列为Ⅰ类致癌物^[4-5]。研究发现根除Hp可以预防或治疗上述疾病^[6]，因此建议在所有受感染者中根除Hp。目前根除Hp治疗已被纳入多种疾病诊疗的指南和共识^[7-8]。马斯特里赫特Ⅵ/佛罗伦萨Hp感染的管理共识报告建议将含铋剂的四联疗法作为根除Hp的一线方案^[9]。然而随着Hp对抗生素的耐药率逐渐升高，Hp根除率呈逐渐下降趋势^[9-10]。

含铋剂的四联疗法包括铋剂、抑酸药物和2种抗生素。抑酸药物能够降低胃内酸度，破坏Hp的生存环境，提高Hp对抗生素的敏感性，目前多选用质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPI），但PPI的代谢涉及细胞色素P450（cytochrome P450，CYP）2C19，疗效受CYP2C19遗传多态性影响^[11]。伏诺拉生（vonoprazan）是一种新型抑酸药物，属于钾离子竞争性酸阻滞剂（potassium-competitive acid blocker，P-CAB），主要由CYP3A4/5代谢，不受CYP2C19遗传多态性影响，也不需要药物激活，与PPI相比其对胃酸的抑制更快、更强烈且持续时间更长^[11]。伏诺拉生的这种高抑酸优势可能有助于提高Hp根除率^[12]。本研究通过回顾性分析我院以伏诺拉生为基础的四联方案和以兰索拉唑为基础的四联方案治疗的Hp感染患者资料，评价基于伏诺拉生的四联方案治疗Hp感染的疗效和安全性。

回顾性选择2020年5月至2021年12月在我院门诊接受以伏诺拉生为基础的四联方案治疗的Hp感染患者，将病例数据与同期的以兰索拉唑为基础的四联方案治疗的Hp感染患者进行1∶1配对，匹配条件为同性别、年龄±5岁、内镜诊断为慢性胃炎或消化性溃疡。最终，共匹配得到120例病例纳入本研究，依据治疗方法分为以伏诺拉生为基础的四联方案治疗组（伏诺拉生治疗组）和以兰索拉唑为基础的四联方案治疗组（兰索拉唑治疗组）各60例。

纳入标准：（1）经胃镜快速尿素酶试验（rapid urease test，RUT）或¹³C-尿素呼气试验（¹³C-labeled urea breath test，¹³C-UBT）诊断为Hp感染；（2）既往未接受过Hp根除治疗；（3）年龄为18~75岁，性别不限。排除标准：（1）近1个月使用过抗生素、铋剂或抑酸类药物；（2）青霉素皮试阳性或青霉素过敏者；（3）妊娠或哺乳期妇女；（4）合并有严重心、肺、肝、肾功能疾病者。本研究方案通过东南大学附属中大医院伦理委员会审批（2021ZDSYLL119）。

兰索拉唑肠溶片（扬子江药业集团有限公司，国药准字H20065186），30 mg，早晚各1次；胶体果胶铋胶囊（山西振东安特生物制药有限公司，国药准字H10920072），150 mg，3次/d；阿莫西林胶囊（浙江金华康恩贝生物制药有限公司，国药准字H33021381），1.0 g，早晚各1次；克拉霉素片（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20031041），500 mg，早晚各1次。以上药物均口服，持续用药2周。

富马酸伏诺拉生片（天津武田药物有限公司，国药准字J20200011），20 mg，早晚各1次；胶体果胶铋胶囊（山西振东安特生物制药有限公司，国药准字H10920072），150 mg，3次/d；阿莫西林胶囊（浙江金华康恩贝生物制药有限公司，国药准字H33021381），1.0 g，早晚各1次；克拉霉素片（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20031041），500 mg，早晚各1次。以上药物均口服，持续用药2周。

收集两组患者的一般资料，统计两组患者的Hp根除情况、服药依从性和服药过程中不良反应（如恶心、呕吐、腹痛、腹泻和皮疹）的发生情况。Hp根除成功判断方法：治疗结束后停药6周时13C-UBT（停药期间嘱患者避免服用抑酸类药物、抗生素及其他可能影响Hp检测的药物）检测结果阴性[检测值低于临界值，即超基准值（delta over baseline，DOB） < 4.0]判断为Hp根除成功。服药依从性：采用治疗期间药物持有率（medication possession ratio，MPR）进行评估，MPR指患者在14 d治疗期间实际服用药物量占应服药物量的百分比（通过药片数量进行计算），MPR≥80%为服药依从性良好，MPR < 80%为服药依从性差。

采用SPSS 26.0软件进行数据处理和分析。所有符合条件并接受治疗的患者均被纳入意向性（intention to treat，ITT）分析，排除依从性差及失访者后的患者被纳入符合方案（per-protocol，PP）分析。呈正态分布的计量资料以x±s表示，两组间比较采用独立样本t检验；计数资料以例数和百分数表示，组间比较采用χ²检验或Fisher确切概率法。所有检验均为双侧检验，检验水准（α）为0.05。

本研究共纳入120例患者，年龄为24~71岁，男女比例为1∶1.2，病程（检测出Hp感染到治疗的时间）为2~6周。所有患者均行胃镜检查，其中慢性胃炎104例，消化性溃疡16例（胃溃疡4例，十二指肠溃疡9例，复合性溃疡3例）。有胃癌家族史者13例。共109例患者行13C-UBT确诊为Hp感染，11例行RUT确诊为Hp感染。两组患者的性别、年龄、吸烟史、长期饮酒史、胃癌家族史、病程和胃镜诊断结果差异均无统计学意义（P均 > 0.05），见表 1。

表 1 (Tab 1)

表 1 两组幽门螺杆菌感染患者一般资料比较 Tab 1 Comparison of general information of patients with Helicobacter pylori infection between 2 groups  N＝60 Index Lansoprazole treatment group Vonoprazan treatment group Statistic P value Gender, n (%) χ2＝0.000 > 0.999   Male 27 (45.0) 27 (45.0)   Female 33 (55.0) 33 (55.0) Age/year, x±s 52.6±9.2 53.1±8.9 t＝0.160 0.873 Body mass index/(kg·m－2), x±s 24.2±3.1 23.6±3.2 t＝1.027 0.307 Smoking, n (%) 11 (18.3) 14 (23.3) χ2＝0.455 0.500 Long-term alcohol consumption, n (%) 5 (8.3) 3 (5.0) Fisher exact test 0.717 Family history of gastric cancer, n (%) 6 (10.0) 7 (11.7) χ2＝0.086 0.769 Course of disease/week, x±s 4.0±0.5 4.0±0.6 t＝0.504 0.615 Gastroscopy diagnosis, n (%) χ2＝1.154 0.283   Chronic gastritis 54 (90.0) 50 (83.3)   Peptic ulcer 6 (10.0) 10 (16.7)

表 1 两组幽门螺杆菌感染患者一般资料比较 Tab 1 Comparison of general information of patients with Helicobacter pylori infection between 2 groups

120例患者中失访5例，其中兰索拉唑治疗组失访4例，伏诺拉生治疗组失访1例。共115例患者完成服药依从性评估，服药依从性差5例，其中兰索拉唑组服药依从性差3例，伏诺拉生组服药依从性差2例，两组患者的服药依从性分别为94.6%（53/56）和96.6%（57/59），差异无统计学意义（Fisher确切概率法，P＝0.674）。

共115例患者在治疗结束后停药6周复查13C-UBT，其中兰索拉唑治疗组56例患者中46例复查结果为阴性，伏诺拉生治疗组59例患者中56例复查结果为阴性。按照ITT分析，兰索拉唑治疗组和伏诺拉生治疗组Hp根除率分别为76.7%（46/60）和93.3%（56/60），伏诺拉生治疗组的Hp根除率优于兰索拉唑治疗组，差异有统计学意义（χ²＝6.536，P＝0.011）。兰索拉唑治疗组排除4例失访和3例服药依从性差的患者后共53例纳入PP分析，伏诺拉生治疗组排除1例失访和2例服药依从性差的患者后共57例纳入PP分析，PP分析结果显示，兰索拉唑治疗组和伏诺拉生治疗组Hp根除率分别为86.8%（46/53）和98.2%（56/57），伏诺拉生治疗组的Hp根除率优于兰索拉唑治疗组，差异有统计学意义（Fisher确切概率法，P＝0.028）。

共有5例患者在治疗期间出现不良反应，症状轻微，停药后均自行缓解。伏诺拉生治疗组患者用药过程中出现食欲减退1例、腹泻1例，不良反应发生率为3.33%，兰索拉唑治疗组患者用药过程中出现恶心2例、腹部不适1例，不良反应发生率为5.00%。两组患者的不良反应发生率差异无统计学意义（Fisher确切概率法，P > 0.05）。5例发生不良反应的患者中，4例Hp根除成功，仅不良反应为腹泻的1例患者Hp根除失败，其Hp根除率（4/5）与未发生不良反应的患者（85.2%，98/115）相比差异无统计学意义（Fisher确切概率法，P＝0.319）。

我国是Hp感染的高发国家，其中25%~30%的Hp感染者会出现不同程度的胃肠道疾病，如慢性胃炎、消化性溃疡、胃恶性肿瘤等；Hp感染还与多种胃肠道外疾病（如缺铁性贫血、特发性血小板减少性紫癜、心脑血管疾病等）密切相关^[9-10]。Hp胃炎京都全球共识将Hp相关性消化不良视为一个独特的实体，该共识还强调无论是否存在症状，Hp胃炎都是导致消化性溃疡和胃癌前病变的重要因素^[13]。目前的指南和共识意见（包括马斯特里赫特Ⅵ/佛罗伦萨Hp感染的管理共识报告^[9]、Hp胃炎京都全球共识^[13]）均认为，根除Hp可显著改善Hp胃炎患者的胃黏膜炎症，在胃黏膜萎缩和肠上皮化生出现前根除Hp可以降低胃癌发生风险。《中国居民家庭幽门螺杆菌感染的防控和管理专家共识（2021年）》^[14]也建议，除非有抗衡因素，对家庭中所有的成年Hp感染者均应进行Hp根除治疗。综上所述，Hp相关疾病不仅危害人类健康，还加重了社会和家庭的卫生保健负担，因此根除Hp以减少相关疾病的发生尤为迫切^[15]。

本研究表明，含伏诺拉生的抗Hp方案显示出很好的疗效，在从未接受过治疗的初次感染Hp患者中达到98.2%（56/57）的根除率。近年澳大利亚的一项单中心研究中，含伏诺拉生的抗Hp方案在初次感染Hp患者中更是达到了100%的根除率^[16]。伏诺拉生是一种P-CAB，通过钾离子竞争性、可逆性抑制氢-钾泵，从而抑制胃酸分泌。伏诺拉生具有相对较高的酸解离常数（pKa值），并且在酸性环境中稳定，可积聚在胃壁细胞的酸性室中，还不需要酸活化，与PPI相比，伏诺拉生可以实现更强、更持久的胃酸分泌抑制效果^[17]。PPI的代谢涉及CYP2C19，抑酸效果受CYP2C19药物遗传多态性影响^[18]。但伏诺拉生主要由CYP3A4/5代谢，不受CYP2C19影响，在所有受试者中都可以获得足够的胃酸分泌抑制作用^[19]。在日本和英国的Ⅰ期临床试验中，伏诺拉生对健康受试者的胃酸分泌产生了快速、强烈的抑制作用，且持续时间超过24 h^[19-20]。Jenkins等^[20]表明，首次服用伏诺拉生后4 h胃内平均pH值> 4.0，抑酸作用可持续24 h；连续7 d服用伏诺拉生（40 mg）后pH值> 5的保持时间占比几乎为100.0%。因此，与其他抑酸方法（如PPI）相比，伏诺拉生在酸性环境中具有更高的生物活性和更好的稳定性^[21]。这使它能够将胃的pH值提高到接近中性，既增强了抗生素活性，又增加了Hp的代谢活性，使Hp更容易受到抗生素的影响^[22]。在目前抗生素耐药率增加的时代，Hp感染正面临着耐药率升高、根治率降低的困境，伏诺拉生由于其可以稳定持久地提高胃pH值，能够增强抗生素活性，为根除Hp提供了新的思路^[23]。

本研究中，伏诺拉生治疗组3.33%（2/60）的患者在治疗期间出现轻微不良反应，停药后均自行缓解，服药依从性较好。伏诺拉生治疗组不良反应的发生率与兰索拉唑治疗组相比差异无统计学意义。日本的一项研究也报告了基于伏诺拉生的三联疗法不良事件发生率和基于PPI的三联疗法不良事件发生率差异无统计学意义，且两者安全性相当^[24]。本研究中观察到的不良反应可能是方案内的抗生素所致，而不是伏诺拉生本身导致的^[25-26]。

本研究结果表明伏诺拉生在根治Hp治疗中具有很好的疗效，兼具安全性及有效性，为临床治疗Hp感染提供了新的思路和方向，具有较好的应用前景。然而本研究还存在一些局限性。首先，本研究是一项单中心回顾性研究，样本量较小，在患者选择上可能存在人群偏倚，将在今后扩大样本量开展多中心研究。其次，本研究缺乏关于抗生素耐药性的信息，在今后开展的研究中可考虑完善黏膜培养及抗生素耐药检测，根据药敏试验结果制定个体化一线根治方案，进一步提高人群Hp根治率，降低再治疗率，避免抗生素耐药菌株的发展。