胸腔积液是呼吸系统常见的病症，性质的鉴别比较复杂。目前临床上常采用Light标准来鉴别漏出液或渗出液，但仍然有很多胸腔积液同时具有漏出液和渗出液的特点，还有一些漏出液随着病情的演变可转为渗出液。漏出液多见于充血性心力衰竭、肝硬化、肾病综合征等，而渗出液的病因多样，最常见的3种病因是肿瘤、结核病和肺炎^[1]。

流行病学调查显示，美国每年大约新增15万例恶性胸腔积液（malignant pleural effusion，MPE）病例，欧洲新增10万例^[2]。在临床上，不同病因引起的胸腔积液其治疗方案存在明显差异，预后也有所不同，因此应尽早明确胸腔积液性质并及时采取干预措施。目前，经胸腔穿刺进行病原学检查和病理的细胞学检查是鉴别诊断胸腔积液的金标准^[3]，但其阳性检出率不高，其中胸腔积液培养分枝杆菌呈阳性的病例仅为20%，胸腔积液脱落细胞学检查诊断恶性的比例为60%，且等待培养结果的时间很长，因此为明确病因，需要行经皮穿刺胸膜活检或胸腔镜等一些有创检查来准确做出临床诊断^[4-5]。但由于受成本、风险、技术等因素的限制，导致这种有创检查无法广泛应用于临床实践。为此，临床上迫切需要一种简便、微创且能早期准确诊断的方法。血清乳酸脱氢酶（lactic dehydrogenase，LDH）、胸腔积液腺苷脱氨酶（adenosine deaminase，ADA）是临床上的常规生化指标，也是诊断胸腔积液性质的常用指标，而血清LDH/胸腔积液ADA比值用于诊断胸腔积液良恶性的研究甚少，基于此，本研究回顾性分析了渗出性胸腔积液患者的血清LDH和胸腔积液ADA水平及其比值，并评价了这3个指标单独或联合应用对MPE的诊断价值，以期为MPE的临床诊治提供参考。

选取2019年11月至2022年8月安庆市立医院收治的渗出性胸腔积液患者195例作为研究对象。患者入院后均进行血清和胸腔积液生化检查，根据最终确诊结果，MPE患者有103例、良性胸腔积液（benign pleural effusion，BPE）患者有92例（结核性胸腔积液59例、细菌性胸腔积液33例）。

排除漏出性和渗出性两种混合性质的胸腔积液及漏出性胸腔积液患者。所有纳入患者均对本研究知情并签署了知情同意书，研究方案经安庆市立医院医学伦理委员会审核通过。

MPE诊断的主要依据是在胸腔积液脱落细胞学或胸膜活组织检查中发现恶性肿瘤细胞^[6]。结核性胸腔积液诊断的主要依据是经胸膜活检证实的结核分枝杆菌培养阳性或结核感染的胸腔积液，且临床及影像学上提示抗结核治疗效果好^[7]。细菌性胸腔积液主要根据临床症状、胸腔积液病原学检查结果及抗菌药物应用效果进行诊断。

按照无菌操作规范采集所有患者的外周血和胸腔积液样本各4 mL，并在采样后4℃条件下3 000 r/min离心10 min（离心机半径5 cm），取上清液置于－80 ℃冰箱中保存待测。应用全自动生化分析仪对血清LDH水平（型号ROCHE P800，德国罗氏公司）和胸腔积液样本中的ADA水平（型号M401542，北京中西远大科技有限公司）进行测定，同时计算血清LDH/胸腔积液ADA比值。

应用SPSS 23.0软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以x±s表示，两组间比较采用独立样本t检验；不符合正态分布的计量资料以中位数（下四分位数，上四分位数）表示，两组间比较采用秩和检验。计数资料以例数和百分数表示，两组间比较采用χ²检验。绘制ROC曲线，评价血清LDH、胸腔积液ADA及血清LDH/胸腔积液ADA比值单项检测或联合检测诊断MPE的效能。检验水准（α）为0.05。

103例MPE组患者中男66例、女37例，年龄42~89岁，平均年龄为（71.98±7.43）岁；92例BPE组患者中男64例、女28例，年龄40~93岁，平均年龄为（72.92±9.28）岁。两组患者的年龄、性别差异均无统计学意义（P均＞0.05）。

MPE组患者血清LDH水平为215.00（185.00，269.00）U/L，高于BPE组[175.00（155.25，207.75）U/L]，差异有统计学意义（P＜0.001）。MPE组患者胸腔积液ADA水平为8.00（6.00，10.00）U/L，低于BPE组[26.50（14.00，36.00）U/L]，差异有统计学意义（P＜0.001）。MPE组患者血清LDH/胸腔积液ADA比值为29.17（21.57，44.83），高于BPE组[6.96（5.05，11.48）]，差异有统计学意义（P＜0.001）。

ROC曲线分析结果（表 1）显示，血清LDH、胸腔积液ADA、血清LDH/胸腔积液ADA比值单独检测诊断MPE的AUC值分别为0.73、0.90、0.92，灵敏度分别为0.78、0.93、0.93，特异度分别为0.60、0.76、0.81，阳性预测值分别为0.71、0.90、0.91，其中血清LDH/胸腔积液ADA比值的AUC值最大。2个指标联合诊断MPE的结果显示，血清LDH联合胸腔积液ADA、血清LDH联合血清LDH/胸腔积液ADA比值、胸腔积液ADA联合血清LDH/胸腔积液ADA比值诊断的AUC值分别为0.92、0.93、0.91，灵敏度分别为0.93、0.95、0.93，特异度分别为0.81、0.79、0.76，阳性预测值分别为0.91、0.94、0.91。3个指标联合诊断MPE的AUC值为0.93，灵敏度为0.93，特异度为0.81，阳性预测值为0.91。其中以血清LDH与血清LDH/胸腔积液ADA比值两者联合具有较高的灵敏度和阳性预测值。

表 1 (Tab 1)

表 1 S-LDH、P-ADA、S-LDH/P-ADA比值单独或联合检测MPE的诊断效能 指标 AUC (95% CI) P值 截断值 灵敏度 特异度 PPV NPV 单独检测   S-LDH 0.73 (0.67, 0.80) ＜0.001 183.50 U·L－1 0.78 0.60 0.71 0.69   P-ADA 0.90 (0.85, 0.94) ＜0.001 13.50 U·L－1 0.93 0.76 0.90 0.81   S-LDH/P-ADA 0.92 (0.88, 0.96) ＜0.001 13.61 0.93 0.81 0.91 0.85 2个指标联合检测   S-LDH+P-ADA 0.92 (0.88, 0.96) ＜0.001 0.46 0.93 0.81 0.91 0.85   S-LDH+S-LDH/P-ADA 0.93 (0.89, 0.96) ＜0.001 0.68 0.95 0.79 0.94 0.84   P-ADA+S-LDH/P-ADA 0.91 (0.87, 0.95) ＜0.001 0.47 0.93 0.76 0.91 0.81 3个指标联合检测   S-LDH+P-ADA+S-LDH/P-ADA 0.93 (0.90, 0.97) ＜0.001 0.43 0.93 0.81 0.91 0.85 S-LDH：血清乳酸脱氢酶；P-ADA：胸腔积液腺苷脱氨酶；MPE：恶性胸腔积液；AUC：曲线下面积；CI：置信区间；PPV：阳性预测值；NPV：阴性预测值.

表 1 S-LDH、P-ADA、S-LDH/P-ADA比值单独或联合检测MPE的诊断效能

本研究结果显示，MPE和BPE两组渗出性胸腔积液患者血清LDH、胸腔积液ADA及血清LDH与胸腔积液ADA比值的水平差异均有统计学意义（P均＜0.001），表明胸腔积液生化指标对于鉴别良恶性胸腔积液具有一定的诊断意义。MPE是引起渗出性胸腔积液的第2大常见原因^[8]，最常继发于肺癌（尤其是肺腺癌），其次是乳腺癌，第3位是淋巴瘤，其他病因还包括胸膜间皮瘤、胃肠道肿瘤等^[9]。在MPE的诊断上，几乎所有的影像学检查均可以发现胸腔积液，但确诊MPE的主要依据是胸腔积液脱落细胞学或胸膜活组织检查。胸腔积液中癌细胞检出率受肿瘤的病理类型等多种因素影响，通常MPE脱落细胞学阳性检出率仅达60%^[4]。为提高对MPE的诊断效能，通过胸腔积液新型标志物检测始终是临床的目标。

本研究结果显示，MPE患者具有较高的血清LDH水平，提示血清LDH对于MPE的诊断具有一定的临床价值。LDH属于四聚体复合物，活性LDH亚型由2个亚基组成，分为M型（肌肉型）和H型（心脏型）；根据亚基的组成不同，产生了5种亚型，分别为2个同四聚体异构体LDH-1（H4）和LDH-5（M4）以及3个异四聚体异构体LDH-2（M1H3）、LDH-3（M2H2）、LDH-4（M3H1）。LDH的5种亚型结构非常相似，但在组织中酶的活性和细胞分布及其动力学和调控方面却存在差异。LDH-5和LDH-4能够催化丙酮酸转化为乳酸，进行无氧酵解，易在骨骼肌、肝脏和肿瘤组织等表达，LDH-1和LDH-2能催化乳酸转化为丙酮酸，进行三羧酸循环，多在心脏、脾脏、肾脏和大脑等组织表达，而LDH-3主要在淋巴组织中表达^[10]。可见LDH几乎存在于机体的所有组织中，它在组织损伤时以非特异性的方式升高，因此，在许多临床条件下如溶血、肿瘤、感染等均可发现血清LDH水平呈现不同程度地升高。尤其在癌症和脓毒症患者中，有更高的血清LDH水平，且已被作为脓毒症和恶性肿瘤不良预后的生物学标志物^[11]。此外，研究表明癌细胞的共同特征是通过糖酵解产生大量的乳酸并获得ATP。LDH在此过程中充当重要的作用。在临床上，肿瘤葡萄糖摄取增加的这一特征被用于PET-CT技术来鉴别肿瘤^[12]。本研究发现血清LDH的升高与MPE之间存在关联，这与前期有关血清LDH与肿瘤相关性的报道^[13]一致，但单独应用血清LDH的AUC值为0.73（P＜0.05），在截断值下，诊断MPE的灵敏度、特异度和阳性预测值并不是很高，分别为0.78、0.60和0.71。因此，单独检测血清LDH水平来明确胸腔积液的性质难度较大。近年来的研究结果显示血清LDH与其他生化标志物联合检测能够用于鉴别良恶性疾病，联合检测可提高诊断的准确度和灵敏度^[14]。

ADA是DNA代谢嘌呤途径中必需的酶，分为2种同工酶：ADAl和ADA2，前者存在于所有人体组织中，尤其在T淋巴细胞和B淋巴细胞中高表达；后者在人体组织中并不广泛存在，主要来源于单核-巨噬细胞；但在临床实践中却只能测出总ADA的量^[15]。本研究结果显示，胸腔积液ADA在BPE组中的水平高于MPE组。MPE中的淋巴细胞较多，但由于患者全身免疫功能受到一定程度的抑制，因此对T淋巴细胞的增殖造成影响，使得ADA活性有所下降。单独应用胸腔积液ADA检测MPE的AUC值为0.90（P＜0.05），在截断值下，诊断MPE的灵敏度、特异度和阳性预测值分别为0.93、0.76和0.90，具有较高的灵敏度，但特异度不高。而高活性ADA与很多疾病相关，如类风湿性关节炎、淋巴瘤、肺泡细胞癌、间皮瘤、军团菌感染、隐球菌肺炎等，也就是主要以淋巴细胞为主的胸腔积液ADA水平均可增高。据调查显示，在白血病和（或）淋巴瘤等血液恶性疾病中，ADA水平在胸腔积液中明显升高，尤其是淋巴瘤，约有30%的大B细胞淋巴瘤患者合并有胸腔积液，其中胸腔积液ADA水平超过35 U/L的比例达到35%以上^[16]。此外，在一些复杂的肺炎旁胸腔积液和脓胸患者中胸腔积液ADA水平明显升高，总ADA活性以ADA1为主，约占70%^[17]。在另一项研究中发现脓胸和淋巴瘤性胸腔积液患者中胸腔积液ADA活性超过250 U/L，这在所有结核性胸腔积液患者中无一例ADA活性超过此值^[18]。管超等^[19]总结出当胸腔积液ADA水平出现轻度异常增高时，更偏向于结核感染所致，当胸腔积液ADA水平明显升高，甚至高于250 U/L时需要考虑脓胸或恶性肿瘤所致，特别是不成熟性淋巴细胞恶性肿瘤，如淋巴母细胞淋巴瘤可能。因此，单一应用ADA来鉴别胸腔积液的良恶性具有一定的局限性。

本研究中我们将血清LDH和胸腔积液ADA这2个与恶性肿瘤呈正相关和负相关的标志物做成比值，作为MPE的预测因子，发现MPE组患者血清LDH/胸腔积液ADA比值明显高于BPE组，差异有统计学意义（P＜0.001），因此可用作鉴别MPE和非MPE的判断依据。经ROC分析表明，单项血清LDH/胸腔积液ADA比值用于诊断MPE的AUC值为0.92（P＜0.05），在截断值下，诊断的灵敏度、特异度和阳性预测值分别为0.93、0.81和0.91，相比于血清LDH和胸腔积液ADA单项检测具有较高的特异度和阳性预测值。

本研究结果还显示，在对MPE的鉴别中，血清LDH、胸腔积液ADA、血清LDH/胸腔积液ADA比值三者联合及血清LDH与血清LDH/胸腔积液ADA比值两者联合检测的AUC值达到0.93，高于上述指标单独检测的结果，说明联合检测诊断的准确性更高。此外血清LDH联合血清LDH/胸腔积液ADA比值在截断值下，诊断灵敏度和阳性预测值分别为0.95和0.94，相比于单独检测及上述指标的其他联合检测，具有较好的灵敏度和阳性预测值，可为临床诊断提供更多参考。

综上所述，胸腔积液是临床上常见病症之一，其病因复杂，而正确的病因诊断对疾病治疗和预后起着决定性作用。本研究建议在鉴别胸腔积液性质上，联合检测血清LDH、胸腔积液ADA及血清LDH/胸腔积液ADA比值这3个指标在保持较好的灵敏度的同时，也能提供较高的阳性预测值，以血清LDH联合血清LDH/胸腔积液ADA比值为最佳，具有一定的临床诊断价值。但本研究也存在着不足之处，如样本量较小，今后将开展大样本的研究进一步证实。