2023, Vol. 44
2. 北京市第一中西医结合医院呼吸科, 北京 100026
2. Department of Respiratory Medicine, Beijing No. 1 Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine, Beijing 100026, China
间质性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）是一组以肺泡为单位、炎症和间质纤维化为基本病变的异质性非肿瘤性及非感染性肺部疾病，是一组主要累及肺间质、细支气管、肺泡的弥漫性肺疾病，亦称弥漫性实质性肺疾病或弥漫性肺间质病。ILD发病率及死亡率逐年升高，尤其是老年人群[1]，但发病机制尚不明确。ILD临床特征缺乏特异性，起病隐匿，诊断较困难，早期常被忽视，最终可发展为弥漫性肺间质纤维化或蜂窝肺，可导致呼吸功能衰竭甚至死亡[2]。
高分辨率计算机断层扫描（high resolution computed tomography，HRCT）是一种较为灵敏的方法，能够全面反映肺组织和间质形态结构的改变，全面评估肺部病变的程度及范围，对ILD的诊断、疗效和预后判断有较高价值，近年来已成为ILD早期诊断和确诊的首选方法[3-4]。肺功能检查对ILD的诊断有重要意义，多数ILD患者肺功能的降低早于呼吸道症状及肺组织形态学改变[5]。目前ILD在中医病名、病因病机诊断等方面取得很大进展，但不够规范，中西医结合诊疗ILD仍有许多困难。本研究通过回顾性分析259例ILD患者的资料，探讨ILD中医证型与HRCT分期及评分、肺功能的关系，以期为ILD的中西医结合规范诊疗提供依据。
1 资料和方法 1.1 研究对象纳入标准：（1）年龄＞18岁；（2）临床资料完整；（3）符合ILD中、西医诊断标准；（4）有肺部四诊信息且可做出中医证型诊断，同时有肺部HRCT及肺功能检查结果。排除标准：（1）已知有明确病因（炎症、癌性淋巴管炎、嗜酸性粒细胞肺炎、药物、职业暴露等）或特发性ILD；（2）有肺部恶性肿瘤、慢性结构性肺部疾病（如慢性阻塞性肺疾病、支气管扩张、肺结核）等；（3）有胸部手术史；（4）合并慢性心、肝、肾功能不全。根据以上标准，回顾性选择2016年5月至2021年10月北京市第一中西医结合医院呼吸科诊断为ILD的259例患者作为研究对象。
1.2 ILD西医诊断标准参照《协和呼吸病学》（第2版）[6]、《内科学》（第3版）[7]及《实用内科学》（第15版）[8]，采用临床症状-影像学-肺功能诊断标准进行ILD诊断。（1）临床表现：渐进性呼吸困难、刺激性咳嗽、喘息、气短，或听诊有吸气末爆裂音。（2）肺部HRCT检查：磨玻璃影、实变影、网格影、蜂窝影、牵拉性支气管扩张等。（3）肺功能检查：以限制性通气功能障碍及弥散功能障碍为主，一氧化碳弥散量（diffusing capacity for carbon monoxide of lung，DLCO）降低[DLCO占预计值的百分比（DLCO%pred）＜80%]、用力肺活量（forced vital capacity，FVC）降低[FVC占预计值的百分比（FVC%pred）＜80%]及肺总量（total lung volume，TLC）降低[TLC占预计值的百分比（TLC%pred）＜80%]，残气量随病情进展而下降。（4）肺病理活检提示肺间质病变：早期非特异性肺泡炎，晚期可见肺间质纤维化。具备以上1~3项或第2项和第1、3项中任一项或第4项即可确立ILD诊断。
1.3 ILD中医证型诊断标准根据中华中医药学会肺系病分会专业委员会制定的弥漫性ILD诊断标准（2012版）[9]将ILD划分为3大类证型（实证、虚证、兼证）及7个主要证型（痰浊阻肺证、痰热壅肺证、肺气虚证、肺肾气虚证、阴虚内热证、肺肾气阴两虚证、血瘀证）。其中实证包括痰浊阻肺证、痰热壅肺证；虚证包括肺气虚证、肺肾气虚证、阴虚内热证、肺肾气阴两虚证；兼证为血瘀证。由2名中医医师（职称分别为主治及副主任医师）独立做出证型判断，不一致时经讨论得出一致结论。
1.4 研究方法 1.4.1 CT检查方法患者取仰卧位，双手举过头顶，嘱深吸气后屏气，采用美国GE 64排螺旋CT机GEOptima CT 66064进行CT检查，扫描范围为胸腔入口至肋膈隐窝下。扫描参数：管电压为120 kV，管电流为150~400 mA，扫描时间为5 s，螺距为1.0，扫描层厚为5 mm，重建层厚为1.25 mm，层距为5 mm。肺窗窗宽为1 500 HU，窗位为－500 HU。
1.4.2 HRCT分期及评分标准参考Fleischne学会命名委员会的定义对HRCT征象进行判断[10]：（1）小叶间隔增厚；（2）网格影；（3）磨玻璃影；（4）实变影；（5）胸膜下线影；（6）结节影；（7）蜂窝影，可伴牵张性支气管扩张、肺结构破坏和肺容积减少等，是肺组织纤维化的不可逆改变。所有CT图像均由1名主治医师及1名主任医师共同阅片统一意见后记录。
参照文献[6, 11]进行ILD的HRCT分期。（1）早期：以磨玻璃影、实变影为主，肺间质增多、增粗，以双肺下叶、周边为著，可累及全肺。（2）中期：在早期改变基础上，伴有索条、结节索条影、胸膜下线、胸膜下垂线、网格影，以双肺周边、下叶为著，为肺间质纤维化早期。（3）晚期：在早、中期改变的基础上，有囊状影、蜂窝影，以双肺周边、下叶为著，伴或不伴支气管牵拉扩张，为不可逆性病变、肺间质纤维化晚期。
双肺以主动脉弓、右下肺静脉水平层面分为上、中、下共6个肺区，HRCT评分为6个肺区的国际HRCT分值累加[12]。国际HRCT分值计分方法[5]：1分，有胸膜下垂线影、弧线影等小叶结构异常；2分，有小支气管血管束增厚及周围间质异常影、小叶轮廓变形或间隔增厚；3分，有蜂窝影但长径＜10 mm；4分，蜂窝影长径为10~30 mm；5分，蜂窝影长径＞30 mm。
1.4.3 肺功能由1名副主任护师进行肺功能检查并记录TLC%pred、FVC%pred、第1秒用力呼气容积（forced expiratory volume in one second，FEV1）占预计值的百分比（FEV1%pred）、一秒率（forced expiratory volume in one second/forced vital capacity，FEV1/FVC）占预计值的百分比（FEV1/FVC%pred）、DLCO%pred、一氧化碳弥散系数（diffusing capacity for carbon monoxide of lung/alveolar ventilation，DLCO/VA）占预计值的百分比（DLCO/VA%pred），分别以＜80%、＜80%、＜80%、＜92%、＜80%和＜80%判定为肺功能下降。
1.5 统计学处理应用SPSS 23.0软件进行统计学分析。计量资料经检验均符合正态分布且方差齐，以x±s表示，多组间比较采用方差分析，多重比较采用最小显著性差异法。计数资料以例数和百分数表示，组间比较采用χ2检验。采用Pearson线性相关探究两变量间的相关性，其中0.8＜|r|≤1.0表示极强相关，0.6＜|r|≤0.8表示强相关，0.4＜|r|≤0.6表示中度相关，0.2＜|r|≤0.4表示弱相关，0.0＜|r|≤0.2表示极弱相关或无相关。检验水准（α）为0.05。
2 结果 2.1 ILD中医证型在不同HRCT分期及评分患者中的分布259例ILD患者中HRCT分期早期73例（28.2%）、中期143例（55.2%）、晚期43例（16.6%），HRCT评分为（11.54±1.67）分。HRCT分期早期ILD患者中实证占比较高；中、晚期患者中虚证占比逐渐增高，实证占比持续下降，且以肺肾气阴两虚证、肺肾气虚证为著。肺肾气阴两虚证、肺肾气虚证患者的HRCT评分最高，与其他中医证型患者相比差异均有统计学意义（P均＜0.01）。见表 1。
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表 1 ILD中医证型在不同HRCT分期及评分患者中的分布 |
2.2 ILD不同中医证型患者的肺功能指标
259例ILD患者的TLC%pred为（74.23±9.75）%，FVC%pred为（71.96±10.5）%，FEV1%pred为（59.95±9.14）%，FEV1/FVC%pred为（84.46±13.58）%，DLCO%pred为（56.65±8.56）%，DLCO/VA%pred为（65.11±9.39）%，其中TLC%pred、FVC%pred、FEV1%pred、FEV1/FVC%pred、DLCO%pred和DLCO/VA%pred下降的患者分别有142例（54.8%）、210例（81.1%）、201例（77.6%）、161例（62.2%）、223例（86.1%）和172例（66.4%）。肺肾气阴两虚证、肺肾气虚证ILD患者的FVC%pred、DLCO%pred均最低，与其他中医证型患者相比差异均有统计学意义（P＜0.01、P＜0.05）。见表 2。
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表 2 ILD不同中医证型患者的肺功能指标 |
2.3 ILD患者HRCT评分与肺功能指标的相关性分析
Pearson相关分析显示，ILD患者HRCT评分与DLCO%pred呈强负相关（r＝－0.695，P＜0.01），与FVC%pred、FEV1%pred呈中度负相关（r＝－0.468、－0.402，P均＜0.01），与FEV1/FVC%pred、DLCO/VA%pred呈弱负相关（r＝－0.364、－0.294，P均＜0.01），与TLC%pred呈极弱负相关（r＝－0.116，P＜0.01）。
3 讨论本研究结果显示ILD中医证候与胸部HRCT分期有一定关系，HRCT分期早期以实证最多，中期呈现交替变化，晚期则以虚证居多。章九红等[13]分析了ILD影像学与中医证候的相关性，结果显示磨玻璃影可能是中医证候中痰湿（实证）、血瘀的病变基础。本研究中HRCT分期早期主要为痰浊阻肺证及痰热壅肺证这2种实证证型，其影像学表现以磨玻璃、实变影为主，同样提示磨玻璃、实变影可能是中医证候中痰浊（实证）的病变基础。HRCT分期中、晚期的ILD患者症状愈发突显，虚证逐渐增多，以肺肾两虚（肺肾气阴两虚、肺肾气虚证）增多为著，影像学以网状影、蜂窝影逐渐增多为主要表现，提示随着ILD患者病情的加重，虚象愈显愈重，蜂窝影可能是中医证候中虚证的病变基础。蜂窝影是ILD中晚期的主要表现，早期已有研究得出蜂窝影可作为死亡率的预测指标[14]，这也证实了肺肾两虚（肺肾气阴两虚、肺肾气虚证）患者的预后与其他证型相比较差。结合HRCT晚期双肺体积缩小，呈蜂窝肺甚至毁损肺改变与中医“肺痿”之肺叶痿弱、肺体积皱缩不张等特点相符，其病机为肺肾两虚，气血不充，络虚不荣，“络虚则痿”，病位在肺及肾，也解释了肺肾两虚型患者的病情最严重。本研究中HRCT晚期患者以肺肾气阴两虚证占比最高且蜂窝影显著，故认为晚期ILD以肺肾两虚中的肺肾气阴两虚证最为严重。
目前HRCT被认为是研究ILD最重要的影像学方法，为评估ILD的形态学异常出现了各种HRCT评分系统[15]，其中HRCT半定量分析法能量化ILD的病变程度[16]。依据本研究结果，不同中医证型的ILD患者HRCT评分由高到低依次为肺肾气阴两虚证、肺肾气虚证、血瘀证、阴虚内热证、肺气虚证、痰热壅肺证、痰浊阻肺证。随着HRCT分期的加重，HRCT评分逐渐增高，肺部病变程度逐渐加重，病情也逐渐加重，因此依据HRCT评分推测肺肾两虚型（肺肾气阴两虚、肺肾气虚证）ILD患者的病情最为严重、预后最差，且以肺肾气阴两虚证为著。
尽管HRCT是ILD早期诊断的首选方法[3-4]，但仍有其局限性，如缺乏公认的临床验证参数，因此有研究者试图使用肺功能检查作为参考标准验证HRCT评分系统的价值。肺功能检查是目前判断肺功能受损类型和严重程度的常用方式，是呼吸系统疾病鉴别诊断、疗效评估及随访的重要工具。ILD患者的肺功能检查结果以弥散性功能障碍和限制性通气功能障碍为主[17]，前者表现为DLCO减少，后者表现为FVC、TLC降低[18]。本研究259例ILD患者中有223例（86.1%）出现DLCO%pred下降，弥散功能降低，这与既往研究结果[19]相似，并且以虚证降低较为明显，其中肺肾气虚证、肺肾气阴两虚证患者的DLCO%pred低于其他中医证型患者（P均＜0.05）。本研究结果还显示FVC%pred下降同样以肺肾两虚（肺肾气虚证、肺肾气阴两虚证）为著，并低于其他中医证型患者（P均＜0.05）。因此认为FVC%pred、DLCO%pred越低，肺肾两虚的可能性越大。这与张咪[20]的研究结果相似，该研究表明肺肾气阴两虚证ILD患者的FVC、DLCO低于其他中医证型患者（P均＜0.05），且认为FVC、DLCO越低，存在肺肾同时虚损的可能性越大，辨证为肺肾两虚型的可能性更高。综合以上结果，DLCO%pred、FVC%pred减低的ILD患者虚证较实证明显，其中肺肾气阴两虚证较为显著，其原因可能是随着疾病的进展，久病肺虚，痿弱无用，无力主气布津，肺气不能下行于肾，导致肺肾气机虚损，气血运行不畅，迁延难愈所致。
宋龙霞等[21]研究表明结缔组织病相关ILD患者的CT表现与肺功能有关，CT纤维化评分越高的患者肺功能越差。HRCT评分随着DLCO%pred的下降而增高，说明HRCT评分越高其肺功能损害越严重，预后也越差。本研究也对HRCT评分及肺功能6项指标（TLC%pred、FVC%pred、FEV1%pred、FEV1/FVC%pred、DLCO%pred、DLCO/VA%pred）进行了Pearson相关分析，结果表明ILD患者的HRCT评分与肺功能损害指标DLCO%pred呈强负相关，进一步验证了肺肾气虚证、肺肾气阴两虚证患者病情较严重、预后较差的推测。本研究结果还显示，HRCT评分与FEV1%pred、FEV1/FVC%pred存在中度或弱负相关关系，与其他学者及评分系统得出的结论[15, 22]存在差异，可能原因为肺功能检查易受其他因素干扰，如年龄大、听力下降或配合差、佩戴牙套、重症者耐受检查、多次重复检查、吸氧等[23-24]；此外，FEV1%pred、FVC%pred等不能完全反映通气/换气功能，在气道发生不可逆损害之前FEV1/FVC%pred也可能在正常参考值范围。
综上所述，本研究认为ILD患者的中医证型与HRCT分期及评分、肺功能具有关联性，其中肺肾气阴两虚证、肺肾气虚证患者的HRCT分期及评分较高、肺功能较差。HRCT可以在一定程度上反映患者的中医证型及肺功能损害程度，能为ILD中西医规范化诊治提供参考。
本研究存在以下不足之处：（1）仅根据HRCT检查进行分期，缺少组织病理学活检分型；（2）本研究为回顾性分析，很难把握疾病发展过程中的证候演变规律，存在辨证不够精确、研究过程中辨证偏移、肺功能检查过程中操作误差及样本量有限等问题；（3）本研究未对患者进行随访，也未进一步分析不同中医证型患者的治疗和预后情况。
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