卒中预警综合征(stroke warning syndrome, SWS)是短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack, TIA)的一种特殊类型, 其临床特点是患者反复出现皮质下局灶性运动和/或感觉受累的症状和体征^[1-3]。SWS的发病机制尚未完全阐明, 目前缺乏针对SWS患者有效的治疗方法, 文献报道有抗血小板聚集、静脉溶栓、抗凝和血液稀释等治疗手段^[4-7], 但仍有较高比例的SWS患者进展为急性缺血性脑卒中^{[2, 8]}。临床医师关于SWS患者预后很难做出判断, 因此, 探讨SWS患者早期神经功能结局的危险因素和可测量的生物标志物具有重要意义。

炎症在脑血管疾病的病理生理过程中发挥着重要作用, 部分研究证实了中性粒细胞在急性缺血性脑卒中后功能结局中的关键作用^[9-10]。中性粒细胞与淋巴细胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio, NLR)可以通过血常规结果计算得出, 作为一种低成本和易获得的外周血生物标志物能够用于评估全身或局部疾病相关炎症的严重程度。据报道NLR对癌症、急性冠心病及急性缺血性脑卒中的溶栓和取栓治疗预后都有很好的预测作用^[11-14], 但NLR与SWS患者预后的关系尚未见报道。本文拟研究NLR对SWS患者预后的预测作用。

回顾性连续选择2013年7月至2020年1月于海军军医大学(第二军医大学)第一附属医院住院治疗的736例TIA患者。纳入标准: (1)符合SWS诊断标准, 即24 h内出现3次及以上TIA, 累及单侧面部、上肢和下肢中2个及以上部位, 表现为单纯运动和/或感觉障碍而不伴皮质功能受损; (2)有完整的临床和影像学资料及完善的脑血管病危险因素评估, 且行头颅CT平扫及MRI检查; (3)年龄≥18岁; (4)配合至少3个月的随访。排除标准: (1)明确的MRI检查禁忌证; (2)拒绝入组及随访者。本研究通过海军军医大学(第二军医大学)第一附属医院伦理委员会审批, 患者或家属均签署书面知情同意书。

采集患者人口学特征(年龄和性别)和脑血管病危险因素(高血压病、糖尿病、高脂血症、既往卒中史和吸烟史); 记录患者TIA发作次数和平均发作持续时间, 评估TIA类型(单纯运动型、单纯感觉型、运动感觉型和构音障碍手笨拙型); 根据患者临床资料计算ABCD2评分; 记录患者入院时美国国立卫生研究院卒中量表(National Institutes of Health stroke scale, NIHSS)评分。所有SWS患者均根据《中国脑卒中防治指导规范(2021年版)》中国TIA早期诊治指导规范诊治^[15]。根据急诊就诊时血常规结果计算NLR, NLR＝中性粒细胞计数/淋巴细胞计数。其他实验室指标包括入院时空腹血糖、总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、纤维蛋白原和同型半胱氨酸等。

根据头颅MRI弥散加权成像(diffusion weighted image, DWI)有无高信号明确是否有新发梗死, 并记录梗死部位; 采用面对面访谈或电话随访的方式记录患者治疗后3个月改良Rankin量表(modified Rankin scale, mRS)评分, mRS评分≤2分为预后良好, mRS评分＞2分为预后不良。

采用SPSS 26. 0软件进行数据分析。计数资料以例数和百分数表示, 采用χ²检验或校正χ²检验进行组间比较。对计量资料先用Shapiro-Wilk进行正态性检验, 若满足正态分布以x±s表示, 采用独立样本t检验进行两组间比较; 若不满足正态分布以中位数(下四分位数, 上四分位数)表示, 采用Mann-Whitney U检验分析组间差异。考虑静脉溶栓和新发梗死均可能与SWS预后不良有关, 故以预后不良作为因变量, 将单因素分析中P＜0.05的相关因素、是否行静脉溶栓及有无新发梗死代入二分类logistic回归方程, 分析SWS患者预后不良的危险因素。采用ROC曲线评价NLR对SWS患者预后不良预测的灵敏度及特异度, 计算约登(Youden)指数, 当约登指数最大时为其诊断的最佳临界值。所有检验均采用双侧检验, 检验水准(α)为0.05。

共纳入83例SWS患者, 年龄为21~84岁, 平均年龄为(59.10±13.11)岁, 其中男57例(68.67%), 女26例(31.33%)。TIA中位发作次数为4次(范围: 3~20次), 中位发作时间为5.0 min(范围: 0.1~120.0 min); 中位ABCD2评分为4分(范围: 1~6分); 中位NIHSS评分为0分(范围: 0~8分); 83例SWS患者中有高血压病史56例(67.47%), 糖尿病史22例(26.51%), 高脂血症病史18例(21.69%), 卒中病史3例(3.61%), 吸烟史44例(53.01%); TIA症状发作分型: 单纯运动型40例(48.19%), 单纯感觉型9例(10.84%), 运动感觉型30例(36.14%), 构音障碍手笨拙型4例(4.82%)。共有29例(34.94%)患者接受静脉溶栓治疗。根据头颅MRI检查结果, 共65例SWS患者有新发梗死, 其中内囊梗死45例(69.23%), 丘脑梗死8例(12.31%), 脑桥梗死7例(10.77%), 中脑梗死1例(1.54%), 纹状体梗死4例(6.15%)。SWS患者治疗后3个月mRS评分为0分49例, 1分17例, 2分6例, 3分7例, 4分4例。

根据治疗后3个月随访的mRS评分, 将SWS患者分为预后良好组(72例)和预后不良组(11例)。与预后良好组相比, 预后不良组SWS患者入院时NIHSS评分(P＝0.002)和NLR(P＝0.029)较高, 而血红蛋白水平较低(P＝0.041)。两组SWS患者年龄、性别、脑血管病危险因素、TIA发作次数、TIA平均发作持续时间、ABCD2评分、静脉溶栓治疗比例、新发梗死比例、空腹血糖、血脂、同型半胱氨酸和纤维蛋白原水平差异均无统计学意义(P均＞0.05)。见表 1。

表 1 (Tab 1)

表 1 预后良好组与预后不良组SWS患者的临床情况比较 Tab 1 Comparison of clinical characteristics of SWS patients between good and poor prognosis groups Clinical index Good prognosis group N＝72 Poor prognosis group N＝11 P value Age/year, x±s 58.36±13.01 63.91±13.03 0.193 Male, n (%) 51 (70.83) 6 (54.55) 0.462 Hypertension, n (%) 47 (65.28) 9 (81.82) 0.483 Diabetes mellitus, n (%) 18 (25.0) 4 (36.36) 0.668 Hyperlipidemia, n (%) 14 (19.44) 4 (36.36) 0.342 Stroke history, n (%) 3 (4.17) 0 0.351 Smoking, n (%) 38 (52.78) 6 (54.55) 0.913 IVT treatment, n (%) 25 (34.72) 4 (36.37) 1.000 Acute infarction, n (%) 54 (75.0) 11 (100.00) 0.139 Times of transient ischemic attack, M (QL, QU) 4 (3, 5) 3 (3, 6) 0.472 Duration of transient ischemic attack/min, M (QL, QU) 5.0 (2.5, 13.5) 7.5 (1.0, 10.0) 0.447 ABCD2 score, M (QL, QU) 4 (3, 5) 4 (4, 5) 0.366 NIHSS score at admission, M (QL, QU) 0 (0, 2) 5 (0, 8) 0.002 NLR, x±s 2.15±0.95 3.50±1.74 0.029 Hemoglobin/(g·L－1), x±s 144.42±16.33 133.82±10.59 0.041 Platelet/(L－1, ×109), x±s 204.25±51.25 220.82±57.27 0.328 Fasting glucose/(mmol·L－1), x±s 6.57±2.60 6.80±1.43 0.786 Total cholesterol/(mmol·L－1), x±s 4.76±1.17 4.91±0.88 0.679 LDL-C/(mmol·L－1), x±s 2.92±0.90 3.04±0.86 0.683 HDL-C/(mmol·L－1), x±s 1.16±0.27 1.19±0.29 0.723 Triglyceride/(mmol·L－1), x±s 1.72±1.16 1.49±0.67 0.522 Homocysteine/(μmol·L－1), x±s 12.15±8.82 11.88±4.69 0.926 Fibrinogen/(g·L－1), x±s 2.93±0.90 2.96±0.86 0.933 SWS: Stroke warning syndrome; IVT: Intravenous thrombolysis; ABCD2: Age, blood pressure, clinical features, duration of symptoms and diabetes; NIHSS: National Institutes of Health stroke scale; NLR: Neutrophil to lymphocyte ratio; LDL-C: Low density lipoprotein-cholesterol; HDL-C: High density lipoprotein-cholesterol; M (QL, QU): Median (lower quartile, upper quartile).

表 1 预后良好组与预后不良组SWS患者的临床情况比较 Tab 1 Comparison of clinical characteristics of SWS patients between good and poor prognosis groups

将预后不良作为因变量, 将单因素分析中P＜0.05的相关因素和是否行静脉溶栓及有无新发梗死代入多因素二分类logistic回归模型。结果显示入院时NIHSS评分和NLR是SWS患者预后不良的独立危险因素(P均＜0.05)。见表 2。

表 2 (Tab 2)

表 2 SWS患者预后不良因素的多因素logistic回归分析 Tab 2 Multivariate logistic regression analysis of adverse prognostic factors in SWS patients Variable b SE Wald OR (95% CI) P value NIHSS score at admission 0.38 0.12 9.84 1.46 (1.15, 1.86) 0.002 NLR 0.72 0.33 4.65 2.05 (1.07, 3.92) 0.031 SWS: Stroke warning syndrome; NIHSS: National Institutes of Health stroke scale; NLR: Neutrophil to lymphocyte ratio; b: Regression coefficient; SE: Standard error; OR: Odds ratio; CI: Confidence interval.

表 2 SWS患者预后不良因素的多因素logistic回归分析 Tab 2 Multivariate logistic regression analysis of adverse prognostic factors in SWS patients

ROC曲线分析结果显示, 当NLR为2.82时约登指数最大, 此时NLR预测SWS患者预后不良的灵敏度为72.7%, 特异度为81.9%, AUC值为0.75(95% CI 0.57~0.93), 见图 1。

图 1 NLR预测SWS患者预后不良的ROC曲线分析 Fig 1 ROC curve analysis of NLR predicting poor prognosis of SWS patients When the optimal cutoff value of NLR was 2.82, the sensitivity, specificity, and value of area under curve of NLR for predicting the poor prognosis were 72.7%, 81.9%, and 0.75 (95% confidence interval 0.57-0.93), respectively. NLR: Neutrophil to lymphocyte ratio; SWS: Stroke warning syndrome; ROC: Receiver operating characteristic.

本研究分析了NLR对SWS患者不良预后的预测价值。研究结果显示, 在控制年龄、性别、是否行静脉溶栓治疗及有无新发梗死等混杂因素后, NLR和入院时NIHSS评分是SWS患者预后不良的独立预测因素, NLR和入院时NIHSS评分越高的SWS患者发生不良预后的风险越高。

近年来, 神经炎症越来越受到临床研究者的重视, 大量研究证实炎症机制在缺血性脑卒中的发生和进展中起着至关重要的作用^[16-18]。NLR是不同炎症参数组合的复合指标, 可能能够反映缺血性脑卒中发病过程中关于免疫炎症的更多信息。在缺血事件中, 缺血缺氧可能导致动脉内皮细胞释放促炎介质, 破坏血脑屏障, 增加血脑屏障通透性; 缺血脑组织释放的炎症细胞因子和趋化因子通过被破坏的血脑屏障进入外周血液循环, 诱导外周血白细胞向缺血部位聚集, 中性粒细胞可以通过分泌基质金属蛋白酶-9或诱导氧自由基导致脑损伤并引起神经功能恶化; 而淋巴细胞被认为具有神经保护作用, 并有助于神经功能的改善^[19], 这可能是高NLR与SWS不良预后独立相关的原因。

TIA进展成缺血性脑卒中的比例为4.8%~12.0%^[20-21], 而本研究SWS患者中有78.31%(65/83)发生新发梗死, 缺血性脑卒中比例远高于普通TIA。MRI DWI序列检测缺血性病变的灵敏性远远高于头颅CT, 是缺血性脑卒中的首选检查方法^[22]。在临床实践中, 我们观察到部分SWS或TIA患者缺血症状停止发作且临床症状完全恢复后头颅MRI DWI序列仍呈高信号。按照当前的诊断标准, 该类患者应被诊断为急性缺血性脑卒中。但这种观点可能会使临床试验结果复杂化并难以解释, 因为急性缺血性脑卒中是引起残疾的主要原因^[23], 纳入该类患者可能会降低临床试验灵敏性。因此, 是否有新发梗死与SWS患者3个月时神经功能恢复无明显相关性, 而反映病情严重程度的NIHSS评分与SWS患者神经功能恢复独立相关。

本研究29例(34.94%)SWS患者接受静脉溶栓治疗, 但溶栓治疗与缺血症状终止、缺血性脑卒中或3个月mRS评分无相关性。需要进行大规模、多中心研究来探索SWS的最佳治疗方案。虽然进展为缺血性脑卒中的患者比例高, 但大多数SWS患者神经功能恢复良好。文献报道SWS发病3个月后功能良好(mRS≤2分)的患者占84.7%~92.9%^{[4-5, 24-25]}, 本研究中86.75%(72/83)的SWS患者3个月后神经功能恢复良好, 与文献报道一致。

综上所述, 本研究证明NLR与SWS患者治疗后3个月神经功能恢复相关, 对SWS患者预后不良具有一定的预测价值。虽然SWS患者进展成缺血性脑卒中的风险高, 但多数预后良好。

本研究存在以下局限性: (1)SWS发病率较低, 占所有缺血性脑卒中的1.7%~2.0%^{[2, 5]}, 本研究虽纳入了相对较大样本量的SWS患者, 但本研究是单中心的回顾性研究, 研究结果仍需谨慎解读; (2)炎症过程是动态变化的, 血常规的检验结果也随时间变化有所不同, 可能会对本研究结果有影响; (3)本研究结果表明是否有新发梗死与SWS患者治疗后3个月神经功能恢复无明显相关性, 但未随访梗死与SWS长期功能预后的关系; (4)本研究是观察性研究, 不能证明NLR与SWS预后的因果关系, 未来需进行大样本的前瞻性研究以进一步明确NLR与SWS预后的关系。