2023, Vol. 44
2. 南昌大学第二附属医院乳腺外科, 南昌 330006
2. Department of Breast Surgery, The Second Affiliated Hospital of Nanchang University, Nanchang 330006, Jiangxi, China
国际癌症研究所发布的2020年全球癌症数据报告显示，乳腺癌已超越肺癌成为全球第一大癌症，2020年我国乳腺癌新发病例约42万，高居全球第1位，死亡人数约11.7万，居女性癌症死亡首位[1]。2000－2015年间，我国乳腺癌年龄标准化发病率和死亡率每年分别增加3.3%和1.0%，可见我国乳腺癌的发病率和死亡率在持续上升，也没有迹象表明这一趋势将在2030年前停止[2]。我国乳腺癌的发病中位年龄为48岁，较西方国家更低[3]。2019年中国年轻乳腺癌诊疗与生育管理专家共识专家委员会将发病年龄≤35岁的乳腺癌定义为年轻乳腺癌患者[4]。通常认为年轻乳腺癌患者肿瘤恶性程度高，预后较差，容易复发转移。20世纪80年代保乳手术已经逐渐开展，经过20余年的随访跟踪研究，其安全性亦得到了证实[5]。年轻乳腺癌患者多具有较高的美观要求，而更倾向接受保乳手术。关于年轻乳腺癌患者接受保乳手术的临床疗效的研究较少，其安全性亦存在一些争议[6]。本研究旨在探究保乳手术对年轻乳腺癌患者的临床疗效，为年轻乳腺癌患者保乳手术的选择提供一定的参考。
1 资料和方法 1.1 研究对象分析2012年2月至2017年2月在南昌大学第二附属医院接受手术治疗的乳腺癌患者临床病历资料，按纳入及排除标准筛选出病历资料齐全、诊疗记录详细、相关检查指标完整的208例年轻乳腺癌患者为研究对象，其中64例行保乳手术、144例行保留胸大肌和胸小肌的改良乳腺癌根治术。纳入标准：（1）病理证实的女性乳腺癌患者；（2）发病年龄≤35岁；（3）放化疗方案完整规范者；（4）病历资料完整；（5）同意治疗方案并签署知情同意书。排除标准：（1）双侧乳腺癌患者；（2）有远处转移者；（3）伴有其他原发肿瘤者；（4）曾在外院接受阶段性化学治疗，后转入南昌大学第二附属医院治疗者；（5）手术期间因出现并发症死亡、随访时间不超过3个月的患者。本研究符合《赫尔辛基宣言》对伦理学的要求。
1.2 保乳手术治疗麻醉后术区消毒铺巾，根据肿瘤部位选择放射状或弧形切口，对肿瘤病灶行扩大切除，切缘距肿瘤≥2 cm（新辅助化疗患者切缘依据降期后肿瘤范围），完整切除肿瘤及周围正常组织，切缘内、外、上、下、基底部及乳头方向分别标记后送快速冰冻病理检查，切缘若阳性则扩大切除至阴性，瘤床放置钛夹标志便于术后放射治疗。对于治疗前腋窝淋巴结活检（新辅助化疗患者）阳性或前哨淋巴结活检阳性的患者同时加行腋窝淋巴结清扫术。
1.3 改良乳腺癌根治术治疗麻醉后术区消毒铺巾，根据肿瘤位置作横梭形切口，切口长度约15~20 cm，切除范围上至锁骨下缘、下至肋弓处腹直肌上缘、内至胸骨缘、外至背阔肌前缘，切除全乳腺组织及胸大肌筋膜，对于治疗前腋窝淋巴结活检（新辅助化疗患者）阳性或前哨淋巴结活检阳性的患者同时加行腋窝淋巴结清扫术。
1.4 资料收集通过南昌大学第二附属医院电子病例系统收集患者的治疗相关信息（如手术方式、是否行新辅助化疗、术中出血量、术后引流量、住院时间）和病史信息（如肿瘤最大直径、肿瘤组织学分级、腋窝淋巴结状态、肿瘤分子分型等）。
1.5 随访术后第1~2年每3个月随访1次，第3年开始每6个月随访1次。随访方式为医师与患者在门诊复查时面对面访问，如患者未回医院复查则通过电话或微信联系。随访内容包括病史、肿瘤四项（癌胚抗原、癌抗原15-3、糖类抗原19-9、糖类抗原125）、乳腺彩超、腹部彩超、胸部CT、放射性核素全身骨扫描、乳腺或腋窝淋巴结穿刺活检（如有必要）等。根据随访结果，计算患者的无病生存期。无病生存期定义为确诊至出现局部或区域复发、远处转移、对侧乳腺癌、死亡（因任何原因）或随访结束的时间。随访截止日期为2022年2月28日。
1.6 统计学处理采用SPSS 20.0软件和GraphPadPrism 8.0软件进行数据分析。采用Shapiro-Wilk法检验连续性变量是否符合正态分布，符合正态分布的连续性变量以x±s表示，两组间比较采用独立样本t检验；不符合正态分布的连续性变量以中位数（下四分位数，上四分位数）表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。分类变量以例数和百分数表示，组间比较采用Pearson χ2检验或Fisher确切概率法。采用Kaplan-Meier法对两组患者的无病生存期进行分析，计算平均无病生存期，绘制无病生存曲线并进行log-rank检验。采用单因素及多因素Cox比例风险回归模型分析保乳手术治疗对预后的影响，多因素Cox回归变量筛选采用Enter法（全部变量进入）。检验水准（α）为0.05。
2 结果 2.1 基线资料比较保乳手术组行新辅助化疗的患者比例高于改良乳腺癌根治术组（P＜0.001），肿瘤最大直径、是否有腋窝淋巴结转移、肿瘤组织学分级及肿瘤分子分型的差异在两组间差异均无统计学意义（P均＞0.05），见表 1。
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表 1 两组乳腺癌患者基线资料比较 Tab 1 Comparison of baseline data of breast cancer patients between 2 groups |
2.2 术中出血量、术后引流量及住院时间的比较
保乳手术组患者的术中出血量、术后引流量均少于改良乳腺癌根治术组，住院时间短于改良乳腺癌根治术组，差异均有统计学意义（P均＜0.001，表 2）。
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表 2 两组乳腺癌患者的术中出血量、术后引流量和住院时间比较 Tab 2 Comparison of IBL, PD, and hospital stay of breast cancer patients between 2 groups |
2.3 无病生存期比较
本组所有患者均获得定期随访，随访期内无死亡病例。总体研究对象的1、3、5年无病生存率分别为100%（208/208）、96.6%（201/208）、80.8%（168/208），平均无病生存期为57.2个月。保乳手术组患者1、3、5年的无病生存率分别为100%（64/64）、93.8%（60/64）、67.2%（43/64），平均无病生存期为55.3个月。改良乳腺癌根治术组患者1、3、5年的无病生存率分别为100%（144/144）、97.9%（141/144）、86.8%（125/144），平均无病生存期为58.1个月。Kaplan-Meier生存分析结果（图 1）显示，保乳手术组患者的无病生存期短于改良乳腺癌根治术组（P＝0.001）。
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图 1 两组乳腺癌患者的无病生存期曲线 Fig 1 Disease-free survival curves of breast cancer patients in 2 groups |
2.4 年轻乳腺癌患者预后的影响因素分析
单因素Cox比例风险回归模型分析显示，保乳手术治疗、肿瘤最大直径（＞5 cm）、腋窝淋巴结阳性、肿瘤组织学分级（Ⅲ级）、肿瘤分子分型（HER-2型、三阴性）是年轻乳腺癌患者术后无病生存期的危险因素（P均＜0.05）。多因素Cox比例风险回归分析结果显示，保乳手术治疗、肿瘤组织学分级（Ⅲ级）、肿瘤分子分型（三阴性）为年轻乳腺癌患者术后无病生存期的独立危险因素（P均＜0.05）。见表 3。
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表 3 年轻乳腺癌患者无病生存期的单因素和多因素Cox比例风险回归模型分析 Tab 3 Univariate and multivariate Cox proportional hazards regression model analyses of disease-free survival in young breast cancer patients |
3 讨论
对于年轻与中老年乳腺癌患者的年龄界定尚无明确定论，我国通常将35岁作为区分年轻与中老年乳腺癌患者的界值，国外则更倾向于将40岁作为界值[7]。本研究将发病年龄≤35岁的乳腺癌患者定义为年轻乳腺癌患者。复旦大学附属肿瘤医院的统计数据显示，该院在1999－2013年间收治的乳腺癌患者的保乳手术率约为15.2%[8]。据统计，欧洲地区乳腺癌患者的保乳率在75%~80%[9]。对于早期乳腺癌，保乳手术联合放射治疗与全乳切除术在总生存率、无病生存期方面差异均无统计学意义[10]，这证明了保乳手术的安全性。
本研究结果显示，保乳手术对患者的创伤小，且住院时间短。因此，单从这方面出发，保乳手术值得推广。然而，Nguyen等[11]的研究结果显示，＜40岁的乳腺癌患者接受保乳手术后局部复发率有高于接受全乳切除术患者的趋势（11.1% vs 4.1%，P＝0.078）。一项纳入22 598例年轻乳腺癌患者（年龄≤40岁）的meta分析显示，接受保乳手术加辅助放射治疗的患者与接受全乳切除术患者之间的死亡风险差异无统计学意义（P＞0.05）[12]。这提示，对于年轻乳腺癌患者，保乳手术加放射治疗相较于全乳切除术对远期生存率无影响，但对局部复发是否存在影响值得探讨。本研究结果显示，年轻乳腺癌患者行保乳手术后的平均无病生存期较改良乳腺癌根治术的患者短（55.3个月vs 58.1个月）。年轻乳腺癌患者行保乳手术或改良根治术后的3年总无病生存率为96.6%（201/208），5年总无病生存率为80.8%（168/208），这表明大部分患者的复发时间集中在术后的3~5年间，而1年总无病生存率为100.0%，其原因可能是本研究纳入的患者大部分在术后接受了周期较长的放化疗，从而抑制了肿瘤的复发。André等[13]的研究表明，行保乳手术的乳腺癌患者5年总生存率为97.9%。与该研究结果相似，本研究保乳手术组未出现死亡病例，5年总生存率为100%，其原因可能在于本组研究对象较年轻，大部分患者的身体基础条件较好，且皆接受了规范化的治疗。
李良平[14]研究发现，肿瘤最大直径为乳腺癌患者术后复发的独立危险因素，而本研究多因素Cox比例风险回归分析结果显示，肿瘤最大直径并非年轻乳腺癌患者术后无病生存期的独立危险因素，这可能与纳入的研究对象不同有关。NSABP B-18研究发现，新辅助化疗后保乳手术组较乳房切除组有更高的局部复发率，但综合匹配年龄及肿瘤大小后，两组的局部复发率差异无统计学意义[15]。本研究单因素Cox比例风险回归分析证明新辅助化疗对年轻乳腺癌的无病生存期无影响（HR＝2.033，P＝0.061），后续多因素Cox比例风险回归分析排除混杂因素依然得出相同结果（HR＝0.653，P＝0.369）。因此，虽然本研究保乳手术组患者行新辅助化疗的比例高于改良乳腺癌根治术组（P＜0.05），但这并未导致保乳手术组与改良乳腺癌根治术组患者本身的预后存在统计学差异，故两组间仍具有较强的可比性。然而，早期乳腺癌临床试验协作组的meta分析亦指出新辅助化疗患者保乳率更高，但其研究同时表明，新辅助化疗后行保乳手术的患者局部复发率高于未行新辅助化疗的患者[16]。因此，新辅助化疗后保乳手术是否会带来较高的局部复发率，目前仍存有争议，需进一步研究。
通常腋窝淋巴结阳性数目越多，复发风险越高。本研究显示入院前腋窝淋巴结阳性为年轻乳腺癌无病生存期的危险因素，这与张震等[17]的研究结果相似。肿瘤组织学分级越高，表明肿瘤增殖越活跃，其复发风险也越高。研究发现乳腺癌组织学分级Ⅲ级的患者10年局部或区域复发率是组织学分级Ⅰ、Ⅱ级患者的3倍[18]。本研究的结论亦显示肿瘤组织学分级Ⅲ级为年轻乳腺癌患者无病生存期的独立危险因素。三阴性乳腺癌约占所有病理类型乳腺癌的15%，其预后差、复发转移率和死亡率均高[19]。本研究结果也显示，三阴性乳腺癌是年轻乳腺癌患者术后无病生存期的独立危险因素。因此，在临床实际工作中，对于年轻的三阴性乳腺癌患者应加强术后的随访。
新辅助化疗后前哨淋巴结活检是否可替代腋窝淋巴结清扫术一直是研究的热点，亦存在许多争议。中国抗癌协会乳腺癌诊疗指南与规范（2019年版）[20]指出，对于腋窝淋巴结阴性的乳腺癌患者，新辅助化疗后可行前哨淋巴结活检。对于腋窝淋巴结阳性的乳腺癌患者，满足以下几个条件时可行前哨淋巴结活检: （1）cT1~3N1期；（2）双示踪剂显像；（3）至少检出3个前哨淋巴结；（4）新辅助化疗前放置标记夹并于术中检出。因此，本研究新辅助化疗患者均接受了化学治疗前腋窝淋巴结活检，并根据活检结果决定腋窝淋巴结处理方式。
最后，本研究通过多因素Cox比例风险回归模型排除混杂因素得出保乳手术治疗为年轻乳腺癌的独立危险因素（HR＝3.090，95% CI 1.498~6.371，P＝0.002）。欧洲癌症治疗研究组的研究结果表明，年轻是保乳手术后局部复发的独立危险因素（＜35岁vs＞50岁，HR＝2.80，95% CI 1.41~5.60）[21]。因此，对于年轻乳腺癌患者，可适当缩小保乳手术的适应证。
综上所述，保乳手术虽具有创伤小、住院时间短等优点，但对于年轻乳腺癌患者保乳手术治疗的预后较乳房全切差，且为预后的独立危险因素。因此，对于年轻乳腺癌患者行保乳手术应持谨慎态度。
本研究为单中心、回顾性、小样本研究，且随访时间仅为5年，无法分析接受保乳手术是否会对年轻乳腺癌患者远期生存率产生影响，尚需开展多中心、大样本的临床试验并延长随访时间，进一步探讨年轻乳腺癌患者行保乳手术后的预后情况。
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