患者男，43岁，因“反复乏力22年，体重下降4年，纳差1年”于2019年9月2日收入我院内分泌科。患者1997年曾因乏力测空腹血糖为10.2 mmol/L，无口干、多饮、多尿，外院给予口服二甲双胍治疗数月，患者自行停药且未监测血糖。2009年患者出现头晕症状至外院查空腹血糖为15~16 mmol/L，予精蛋白锌重组人胰岛素混合注射液早餐前18 IU及晚餐前20 IU注射，自诉血糖控制可，治疗10 d后出院，出院后不规律使用胰岛素，血糖控制差，未规律就诊。患者自2015年起出现体重下降，每年下降5~7 kg。2018年出现纳差症状，无恶心、呕吐、腹泻、黑便等不适，至我科住院，予强化胰岛素治疗1周，总量达68 IU，并联合格列齐特、阿卡波糖、西格列汀治疗，血糖控制可，出院后自行停用睡前胰岛素及中餐前速效胰岛素。2019年8月出现足部溃疡，自行予莫匹罗星软膏治疗。2019年8月26日再次出现纳差、乏力，偶有视物模糊、泡沫尿。家族史：患者母亲、外婆、大姨、舅舅均有糖尿病病史，父亲尿毒症透析中，哥哥体健。出生史：足月顺产，出生时体重5 kg。

入院后体格检查：血压122/78 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa），身高166 cm，体重34 kg，BMI 12 kg/m²，神志清楚，拒绝交流，全身皮下脂肪消失，肌肉萎缩，发量正常，眉毛稀疏，颊部凹陷，颧骨凸出，门牙外凸伴有外切牙脱落，面部及腿部可见色素沉着，颈部及足背部可见过度角质化，足趾关节处可见溃疡瘢痕（图 1）。外生殖器呈幼稚型，无阴毛分布。辅助检查：血常规、肝肾功能、甲状腺功能及促肾上腺皮质激素释放激素、皮质醇未见异常，随机血糖19.5 mmol/L，糖化血红蛋白为11%。甘油三酯3.36 mmol/L，胆固醇5.27 mmol/L，高密度脂蛋白1.03 mmol/L，低密度脂蛋白3.36 mmol/L。尿微量白蛋白/肌酐比值为0.549。睾酮＜0.1 μg/L，卵泡刺激素39.44 IU/L，黄体生成素11.69 IU/L，泌乳素10.12 IU/L。腹部超声检查示脂肪肝、右肾结石。四肢及颈部血管超声检查示双侧颈动脉内膜毛糙，内中膜增厚伴双侧斑块形成，双侧颈内动脉血流阻力增高。胸部X线片检查未见异常。胰岛素释放实验显示空腹血糖11 mmol/L，空腹C肽3.98 μg/L，空腹胰岛素23.3 mIU/L；1 h血糖23 mmol/L，1 h C肽3.86 μg/L，1 h胰岛素18.3 mIU/L；2 h血糖24.6 mmol/L，2 h C肽4.26 μg/L，2 h胰岛素18 mIU/L。基因测序发现DNA聚合酶δ1催化亚单位（DNA polymerase δ1 catalytic subunit，POLD1）基因突变位点chr19:50920507 G > A（p.E1067K）。诊断为下颌骨发育不良-耳聋-早老及脂肪营养不良（mandibular hypoplasia, deafness, progeroid features and lipodystrophy，MDPL）综合征。

图 1 患者体貌特征 A：患者正面照，可见体型消瘦，眉毛稀疏，颊部凹陷，颧骨凸出，门牙外凸伴有外切牙脱落；B: 上肢脂肪萎缩；C：足背部过度角质化，足趾关节处可见溃疡结痂；D：双下肢色素沉着，肌肉、脂肪萎缩.

以早、中、晚3餐前分别给予18、16、14 IU赖脯胰岛素联合地特胰岛素20 IU强化治疗，血糖逐渐下降后减少胰岛素总量至47 IU/d，加用吡格列酮二甲双胍片（每日2次，每次1片），同时予睾酮补充雄性激素，醋酸钙及骨化三醇补钙、促进钙吸收。考虑患者纳差，与营养科会诊后建议胃管鼻饲营养支持，患者及家属拒绝，建议少量多餐进食。经过胰岛素联合口服药物降糖、补充激素、补钙等处理后病情平稳，于2019年9月14日出院。

患者虽以糖尿病就诊，但有特殊临床表现：（1）早老面容、鸟样嘴、全身脂肪萎缩。（2）胰岛素使用日剂量达到68 IU，即每日按体重2 IU/kg的剂量，提示有胰岛素抵抗。（3）存在脂肪肝、高甘油三酯、血管斑块等血脂代谢障碍。（4）性腺功能减退。综上所述，患者所患糖尿病可能是一类综合征中的一个疾病，建议进行基因检测，测序结果发现POLD1及肝细胞核因子1β（hepatocyte nuclear factor 1β，HNF1β）错义突变，通过孟德尔遗传数据库（http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/）搜索这2个基因突变导致的疾病，对照患者临床表现，最终认为是由POLD1基因突变导致的MDPL综合征。该病是脂肪萎缩症的一种罕见类型，属于常染色体显性遗传^[1]，但目前所报道的病例均为新生突变，且因性腺功能减退，所有患者皆无后代。它的致病基因为19号染色体q13上的POLD1杂合突变^[2-4]，该基因编码DNA聚合酶δ的分子量为125 000的催化亚单位^[5-6]。DNA聚合酶既具有聚合酶活性，又具有外切酶活性，在DNA复制和修复中起着关键作用^[7]。该突变最初是通过外显子组测序发现并通过Sanger测序在2例患者中得到证实^[4]，但在任何父母或几个大型对照数据库中均未发现^{[2, 4]}，这也与上述提到的新生突变相符。在大肠埃希菌中进行的体外功能性表达研究表明^[2]，该突变型酶丧失了其DNA聚合酶的能力，而其核酸外切酶活性（尽管与野生型相比降低）仍然存在。这项研究表明该突变蛋白可以结合DNA，但不能与dNTP相互作用和掺入。无法催化聚合可能导致细胞衰老和死亡的增加。大部分报道病例为c.1812 _1814delCTC突变^[2]，本例患者为chr19:50920507 G > A（p.E1067K）突变，查找文献，其中有1例患者也为错义突变（p.R507C）^[2]。另外Ajluni等^[8]也在部分性脂肪营养不良人群中检测到POLD1（NM002691·3: c.3199 G > A；p.E1067K）突变。

MDPL综合征特征性临床表现为下颌骨发育不良、感应性耳聋、早老样面容、脂肪萎缩、性腺功能减退等，随着脂肪萎缩程度的增加，糖尿病、高脂血症、胰岛素抵抗等内分泌紊乱相关疾病相继出现。Shastry等^[4]最先在下颌骨肢端发育不良（mandibuloacral dysplasia，MAD）患者中观察到部分患者具有不同于MAD的临床特征，包括性腺功能减退、感音性听力减退，并且这些患者也未检测出MAD的疾病基因核纤层蛋白（lamin A/C，LMNA）及锌金属蛋白酶STE24（zinc metallopeptidase STE24，ZMPSTE24）。Shastry等^[4]将这类患者诊断为MDPL综合征。随后Weedon等^[2]报道了4例没有血缘关系的MDPL综合征患者，这些患者虽然出生时体重正常，但后期均出现特征性的皮下脂肪缺失。MRI也证实皮下脂肪明显减少，内脏脂肪组织明显增加。尽管BMI较低，但所有受影响的个体都有胰岛素抵抗的临床和生化证据，这些都与皮下脂肪萎缩、甘油三酯堆积于内脏有关。患者面部特征包括下颌发育不全和牙齿过度拥挤，而且所有人的嗓音都很高。其他常见的临床特征包括皮肤硬皮病和毛细血管扩张、韧带挛缩、骨质疏松、脊柱后凸/侧凸畸形、肢体肌肉减少、男性性腺功能减退和睾丸萎缩、感音神经性耳聋。4例中有1例患者的皮下腹部脂肪组织显示出丰富的纤维化，但未见炎性细胞浸润。本例患者不仅缺少皮下脂肪、存在胰岛素抵抗，还有牙齿脱落、性腺功能低下。但下颌骨并未见明显发育不良。因患者拒绝交流及外出检查，未进行听力测试，家属代诉偶需大声对话。

MDPL综合征需与核纤层蛋白病、Werner综合征鉴别。核纤层蛋白病属于核膜疾病，是一组表型复杂、异质性很强的症候群，共有下颌骨肢端发育不良、早老症、非典型Werner综合征等共8种临床分型^[9]，临床表现包括早老、肢端发育不良、脂肪萎缩、胰岛素抵抗、骨质疏松、扩张型心肌病、皮肤硬化、早发肿瘤等，致病基因为LMNA，根据特征性临床表现及基因测序可明确诊断。Werner综合征又称成人早衰，是一种罕见的常染色体隐性遗传性疾病，主要致病基因为Werner解旋酶（WRN RecQ like helicase，WRN）^[10-11]，该病患者具有与MDPL综合征患者相似的外貌，包括老人面容、体型消瘦、过度角质化或硬皮病等。Werner综合征易合并肿瘤，也可以有性腺功能减退^[12-13]。因此MDPL综合征很难与Werner综合征鉴别，两者的鉴别诊断主要依靠基因测序。

MDPL综合征的治疗主要针对已经出现的疾病进行治疗，患者可能会因特殊外貌产生自卑、自暴自弃的心理。本例患者住院期间虽然血糖控制理想，但情绪低落，拒绝交流、拒绝外出检查，依从性差。出院后电话随访家属代诉并未按时注射胰岛素，且饮食不规律，随机血糖均在20 mmol/L左右，其他口服药物亦停用。鉴于此种情况，MDPL综合征不仅需要对症治疗，还应该注意采取心理干预。