2022, Vol. 43
2. 海军军医大学(第二军医大学)第三附属医院药材科, 上海 200438
2. Department of Pharmacy, The Third Affiliated Hospital of Naval Medical University (Second Military Medical University), Shanghai 200438, China
慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）是一种常见的感染性疾病，在全世界范围内的发病率偏高，其特点是病情持续进展、预后不佳，病程中有肝功能衰竭、肝硬化等并发症的出现，部分患者还可发展为肝癌[1]。据WHO估计，全世界人口中有3.5%（约2.57亿）感染了HBV[2]。我国HBV感染人数约占全球感染人数1/3[3]。
替诺福韦（tenofovir）被亚太肝脏研究协会（Asian Pacific Association for the Study of the Liver，APASL）及美国肝病研究协会（American Association for the Study of Liver Diseases，AASLD）推荐为CHB的一线治疗用药[4]。美国FDA于2001年批准富马酸替诺福韦二吡呋酯（tenofovir disoproxil fumarate，TDF）用于HIV感染，2008年又批准该药可用于治疗HBV感染。在我国，TDF作为HIV感染的治疗药物于2013年获得批准上市，次年又获得批准用于青少年（12岁及以上）及成人CHB的治疗。
TDF作为新型核苷酸类反转录酶抑制剂，与其他核苷类似物相比，抑制HBV的效果更佳、被吸收降解速度快且半衰期长[5]。此外，TDF具有不同的基因耐药位点，有显著耐药性屏障，长期服用不容易产生耐药性，对于多药耐药患者的挽救治疗仍有良好效果[6]，且其循证医学证据充足，备受肝病指南推荐[7]。上市前的临床研究显示，TDF口服的耐受性一般较好，发生不良反应的概率非常低且较轻。但由于CHB的病程较长，患者需要长期服用药物，且TDF经口服后需在人体内通过肾脏清除，随着用药时间的延长和用药人群的增多，不少患者在服用TDF后估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）下降，肾小管坏死、急性肾衰竭和范科尼综合征等不良事件多见[8]。有研究发现TDF影响肾实质并能引发线粒体毒性，从而导致肾小管功能障碍[9]，因此肾毒性是一个需要关注的重点。既往研究多考察TDF肾损伤机制，鲜有研究探讨TDF导致肾损伤的高危因素，且相关研究多在国外HIV感染人群中进行[10-14]，或是在HBV感染人群中与其他核苷类似物所做的对比研究[15]。
本研究利用海军军医大学（第二军医大学）第三附属医院收治CHB患者集中的优势，收集2017年5月23日至2020年9月30日服用TDF的门诊和住院患者病历数据，以eGFR为指标初步反映患者的肾功能变化情况[10, 12-15]，考察该药对肾功能指标的影响，分析CHB患者服用TDF后发生肾损伤的高危因素，为临床合理使用该药物提供参考。
1 资料和方法 1.1 资料收集利用Rbase医院合理用药内网系统检索到2017年5月23日至2020年9月30日在海军军医大学（第二军医大学）第三附属医院安亭院区服用TDF片治疗CHB的患者，共1 278例。根据纳入与排除标准，197例CHB患者纳入研究，包括对照组143例和肾损伤组54例。纳入标准：（1）患者症状符合《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》[16]中CHB的诊断标准；（2）临床资料完整；（3）有至少2次间隔≥3个月的肾功能检测（eGFR）结果，肾损伤组有至少2次eGFR下降超过20%。排除标准：（1）患者原患有肾脏疾病；（2）近3个月内接受过具有肾脏修护功能的药物治疗，包括服用肾衰宁胶囊者。
通过医院电子病历、护理文书系统收集患者以下资料。（1）人口学资料：包括年龄、性别、身高、体重等。（2）病史资料：包括高血压、糖尿病等疾病情况。（3）抗病毒治疗史：曾服用过的其他治疗HBV感染的药物。（4）eGFR：采用简化肾脏病饮食改良研究公式（the Modificationof Diet in Renal Disease equation，MDRD公式）计算eGFR，即eGFR[mL/（min·1.73 m2）]＝186×[血肌酐（mg/dL）]－1.154×[年龄（岁）]－0.203×[0.742（女性）]。
1.2 分组标准对照组：2次肾功能检测eGFR介于正常参考值下限[90 mL/（min·1.73 m2）]和肾功能亢进下限[135 mL/（min·1.73 m2）]之间。肾损伤组：eGFR由正常参考值下降至90 mL/（min·1.73 m2）以下，或2次检测eGFR下降超过20%且第2次低于正常参考值下限。
1.3 肾损伤评定标准根据美国国家肾脏基金会所属肾脏病预后质量倡议（Kidney Disease Outcomes Quality Initiative，K/DOQI）工作组制定的K/DOQI指南中关于慢性肾脏病的分期标准分为3种：轻度肾损伤，eGFR为60~89 mL/（min·1.73 m2）；中度肾损伤，eGFR为30~59 mL/（min·1.73 m2）；重度肾损伤，eGFR＜30 mL/（min·1.73 m2）。
1.4 统计学处理应用Excel 2010和SPSS 26.0软件进行数据整理和统计学分析。满足正态分布的计量资料以x±s表示，两组间比较采用独立样本t检验；非正态分布的计量资料以中位数（范围）表示，两组间比较采用Mann-Whitney U检验；计数资料以例数和百分数表示，两组间比较采用χ2检验。危险因素分析采用logistic回归分析，先从单因素分析中筛选P＜0.1的变量，结合临床和统计学意义将变量代入多因素logistic回归模型，分析确定TDF导致CHB患者肾损伤的高危因素。检验水准（α）为0.05。
2 结果 2.1 基本情况分析共纳入197例CHB患者，男171例（86.8%）、女26例（13.2%），年龄为27~79（54.9±10.5）岁。其中对照组143例，男124例（86.7%）、女19例（13.3%），年龄为27~79（53.5±10.2）岁；肾损伤组54例，男47例（87.0%）、女7例（13.0%），年龄为39~76（59.1±10.1）岁，轻、中、重度肾损伤分别占90.7%（49例）、7.4%（4例）、1.9%（1例）。两组一般资料分析结果显示，肾损伤组患者的年龄、合并高血压比例均高于对照组（P＜0.01），基线eGFR低于对照组（P＜0.01）；两组性别、糖尿病史、过低BMI（＜18.5 kg/m2）患者比例差异均无统计学意义（P均＞0.05）。见表 1。
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表 1 两组服用替诺福韦的慢性乙型肝炎患者一般资料分析 |
2.2 单因素logistic回归分析
将可能的危险因素性别（男＝1，女＝0）、年龄（连续变量）、高血压（有＝1，无＝0）、糖尿病（有＝1，无＝0）、基线eGFR（连续变量）、过低BMI（＜18.5 kg/m2）（是＝1，否＝0），分别与是否发生肾损伤（是＝1，否＝0）进行单因素logistic回归分析。结果显示，年龄（OR＝1.06，95% CI 1.02~1.09，P＝0.001）、高血压（OR＝2.58，95% CI 1.35~4.92，P＝0.004）、基线eGFR低（OR＝0.94，95% CI 0.92~0.97，P＜0.001）与服用TDF治疗的CHB患者发生肾损伤有关。
2.3 多因素logistic回归分析将单因素logistic回归分析中P＜0.1的自变量纳入多因素logistic回归分析（筛选条件：进入水准为0.05，剔除水准为0.10），结果显示，年龄大（OR＝1.98，95% CI1.65~17.32，P＝0.002）、合并高血压（OR＝3.94，95% CI 1.80~8.64，P＝0.001）、基线eGFR低（OR＝0.93，95% CI 0.90~0.96，P＜0.001）是TDF导致CHB患者肾损伤的独立危险因素。根据年龄将患者分为＜40、40~49、50~59、≥60岁组，设年龄＜40岁为虚拟变量，其中年龄≥60岁的CHB患者服用TDF后发生肾损伤的风险是年龄＜40岁CHB患者的5.62倍（OR＝5.62，95% CI 1.92~34.42，P＝0.001），而40~49岁（OR＝1.68，95% CI 0.24~11.65，P＝0.83）、50~59岁（OR＝2.48，95% CI 0.40~15.24，P＝0.12）的患者发生肾损伤的风险并未增加。
3 讨论CHB是一种由HBV感染引起的肝组织损伤疾病，如未进行及时、有效的治疗，轻者会引起肝纤维化，重者导致肝硬化或肝癌，严重威胁患者的生命健康。TDF作为一种新型抗病毒药物，其主要的排泄途径是肾脏，具有一定的肾毒性；导致肾损伤的可能机制是线粒体毒性[17]、氧化应激[18]、抑制转运蛋白[19]等。本研究在HBV感染的患者中探索服用TDF导致肾损伤（eGFR下降）可能的高危因素。
本研究结果显示，年龄与TDF导致肾损伤的发生密切相关，与其他学者在HIV人群中的研究结果[10, 20]一致。可能的机制是肾小球与肾小管随着年龄的增加发生退化和萎缩，随后肾脏的排泄功能开始逐渐衰退，肾脏血流量逐渐减少、eGFR逐渐降低，因此肾损伤的情况在老年患者中更容易出现。从年龄分组结果可见，年龄≥60岁的CHB患者服用TDF后出现肾脏损伤的风险是年龄＜40岁患者的5.62倍。
研究表明基线eGFR低是HIV感染人群服用TDF导致肾损伤的危险因素[10-11]。本研究结果与上述研究结果一致，基线eGFR低的CHB患者在服用TDF后更易出现肾损伤。
性别是否为TDF导致肾损伤的高危因素在文献报道中尚未达成共识。一项针对HBV人群的研究认为与恩替卡韦相比，性别与TDF引发肾损伤无关[15]；但针对HIV患者的2项研究发现，女性患者服用TDF后发生肾损伤的风险更高[11-12]。本研究结果显示，性别与CHB患者服用TDF所导致的肾损伤无关，与先前以HBV感染人群为研究对象的结果[15]基本一致。本研究纳入的病例数较少，关于性别是否为TDF导致肾损伤的高危因素尚需扩大样本量进一步研究。
糖尿病、高血压等基础疾病与CHB一样，患者患病后需要长期服用药物，并且可能需要同时服用2种以上药物。多项研究中提到糖尿病、高血压是替诺福韦导致肾损伤的危险因素[10, 13-14]，本研究显示高血压是TDF导致肾损伤的危险因素，患有高血压的CHB患者服用TDF后出现肾损伤的风险是未患高血压患者的3.94倍。本研究结果显示患有糖尿病与TDF导致肾损伤无关，由于197例CHB患者中合并糖尿病仅19例（9.6%），总体纳入的患者较少，结果存在一定的局限性。
有报道指出低BMI（＜18.5 kg/m2）的HIV患者服用TDF后发生肾损伤的概率更高[13, 21]，本研究在CHB患者中未发现低BMI（＜18.5 kg/m2）与TDF引发肾损伤有相关性。
综上所述，肾功能损害是TDF说明书载明的常见不良反应之一，本研究结果显示年龄≥60岁、患有高血压、基线eGFR低是TDF在CHB患者中导致肾损伤的独立危险因素。在Jafari等[22]的研究中，替诺福韦导致肾损伤的高危因素还有使用利尿剂、基线血肌酐等，本研究因病例数较少未探讨这些因素。本研究为单中心、小样本的回顾性研究，总体病例数较少，考察因素不全面，今后还需纳入更大的样本量和更长周期的指标，以期更全面、客观地分析国内HBV感染人群服用TDF后发生肾损伤的高危因素。
对于存在高危因素（年龄≥60岁、患有高血压、基线eGFR低）的CHB患者，建议尽量避免应用TDF，必须服用时在启用TDF之前先对肾功能进行评估，服用期间密切监测eGFR，以便为调整用药剂量或更换其他治疗药物提供参考。临床医师、药师需要更加密切关注此类人群的肾功能，做好及时调整剂量或种类的准备，以防止其肾功能进一步降低，避免肾损伤的发生。
| [1] |
PAPATHEODORIDIS G V, DALEKOS G N, IDILMAN R, SYPSA V, VAN BOEMMEL F, BUTI M, et al. Similar risk of hepatocellular carcinoma during long-term entecavir or tenofovir therapy in Caucasian patients with chronic hepatitis B[J]. J Hepatol, 2020, 73: 1037-1045. DOI:10.1016/j.jhep.2020.06.011 |
| [2] |
MEGAHED F A K, ZHOU X, SUN P. The interactions between HBV and the innate immunity of hepatocytes[J/OL]. Viruses, 2020, 12: E285. DOI: 10.3390/v12030285.
|
| [3] |
CHEN S, LI J, WANG D, FUNG H, WONG L Y, ZHAO L. The hepatitis B epidemic in China should receive more attention[J/OL]. Lancet, 2018, 391: 1572. DOI: 10.1016/S0140-6736(18)30499-9.
|
| [4] |
SARIN S K, KUMAR M, LAU G K, ABBAS Z, CHAN H L, CHEN C J, et al. Asian-Pacific clinical practice guidelines on the management of hepatitis B: a 2015 update[J]. Hepatol Int, 2016, 10: 1-98. |
| [5] |
ZELEKE E D, ASSEFA D G, JOSEPH M, BEKELE D, TESFAHUNEI H A, GETACHEW E, et al. Tenofovir disoproxil fumarate for prevention of mother-to-child transmission of hepatitis B virus: a systematic review and meta-analysis of randomised control trials[J]. Rev Med Virol, 2021, 31: 1-16. |
| [6] |
JEON H J, JUNG S W, PARK N H, YANG Y, NOH J H, AHN J S, et al. Efficacy of tenofovir-based rescue therapy for chronic hepatitis B patients with resistance to lamivudine and entecavir[J]. Clin Mol Hepatol, 2017, 23: 230-238. DOI:10.3350/cmh.2017.0003 |
| [7] |
TERRAULT N A, BZOWEJ N H, CHANG K M, HWANG J P, JONAS M M, MURAD M H, et al. AASLD guidelines for treatment of chronic hepatitis B[J]. Hepatology, 2016, 63: 261-283. DOI:10.1002/hep.28156 |
| [8] |
NISHIJIMA T, GATANAGA H, OKA S. Tenofovir nephrotoxicity among Asians living with HIV: review of the literature[J]. Glob Health Med, 2019, 1: 88-94. DOI:10.35772/ghm.2019.01021 |
| [9] |
ALFANO G, GUARALDI G, FONTANA F, BELLASI A, CAPPELLI G. Therapeutic management of HIV-infected patients with chronic kidney disease[J]. J Nephrol, 2020, 33: 699-713. DOI:10.1007/s40620-020-00701-8 |
| [10] |
LAPADULA G, BERNASCONI D P, CASARI S, MAGGIOLO F, CAUDA R, DI PIETRO M, et al. Risk of chronic kidney disease among patients developing mild renal impairment during tenofovir-containing antiretroviral treatment[J/OL]. PLoS One, 2016, 11: e0162320. DOI: 10.1371/journal.pone.0162320.
|
| [11] |
CRISTELLI M P, TRULLÀS J C, COFÁN F, RICO N, MANZARDO C, AMBROSIONI J, et al. Prevalence and risk factors of mild chronic renal failure in HIV-infected patients: influence of female gender and antiretroviral therapy[J]. Braz J Infect Dis, 2018, 22: 193-201. DOI:10.1016/j.bjid.2018.05.001 |
| [12] |
MOCROFT A, LUNDGREN J D, ROSS M, LAW M, REISS P, KIRK O, et al. Development and validation of a risk score for chronic kidney disease in HIV infection using prospective cohort data from the D: A: D study[J/OL]. PLoS Med, 2015, 12: e1001809. DOI: 10.1371/journal.pmed.1001809.
|
| [13] |
ASSARAM S, MASHAMBA-THOMPSON T P, MAGULA N P. Risk factors and co-morbidities associated with changes in renal function among antiretroviral treatment-naïve adults in South Africa: a chart review[J/OL]. South Afr J HIV Med, 2018, 19: 770. DOI: 10.4102/sajhivmed.v19i1.770.
|
| [14] |
VENTER W D F, FABIAN J, FELDMAN C. An overview of tenofovir and renal disease for the HIV-treating clinician[J/OL]. South Afr J HIV Med, 2018, 19: 817. DOI: 10.4102/sajhivmed.v19i1.817.
|
| [15] |
PARK J, JUNG K S, LEE H W, KIM B K, KIM S U, KIM D Y, et al. Effects of entecavir and tenofovir on renal function in patients with hepatitis B virus-related compensated and decompensated cirrhosis[J]. Gut Liver, 2017, 11: 828-834. DOI:10.5009/gnl16484 |
| [16] |
中华医学会感染病学分会, 中华医学会肝病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)[J]. 临床肝胆病杂志, 2019, 35: 2648-2669. |
| [17] |
SAMUELS R, BAYERRI C R, SAYER J A, PRICE D A, PAYNE B A I. Tenofovir disoproxil fumarate-associated renal tubular dysfunction: noninvasive assessment of mitochondrial injury[J]. AIDS, 2017, 31: 1297-1301. DOI:10.1097/QAD.0000000000001466 |
| [18] |
MTISI T J, NDHLOVU C E, MAPONGA C C, MORSE G D. Tenofovir-associated kidney disease in Africans: a systematic review[J/OL]. AIDS Res Ther, 2019, 16: 12. DOI: 10.1186/s12981-019-0227-1.
|
| [19] |
PERAZELLA M A. Drug-induced acute kidney injury: diverse mechanisms of tubular injury[J]. Curr Opin Crit Care, 2019, 25: 550-557. DOI:10.1097/MCC.0000000000000653 |
| [20] |
CASADO J L, BAÑÓN S, SANTIUSTE C, SERNA J, GUZMAN P, TENORIO M, et al. Prevalence and significance of proximal renal tubular abnormalities in HIV-infected patients receiving tenofovir[J]. AIDS, 2016, 30: 231-239. DOI:10.1097/QAD.0000000000000901 |
| [21] |
DOSHI S, UCANDA M, HART R, HOU Q, TERZIAN A S, DC COHORT EXECUTIVE COMMITTEE. Incidence and risk factors for renal disease in an outpatient cohort of HIV-infected patients on antiretroviral therapy[J]. Kidney Int Rep, 2019, 4: 1075-1084. DOI:10.1016/j.ekir.2019.04.024 |
| [22] |
JAFARI A, KHALILI H, DASHTI-KHAVIDAKI S. Tenofovir-induced nephrotoxicity: incidence, mechanism, risk factors, prognosis and proposed agents for prevention[J]. Eur J Clin Pharmacol, 2014, 70: 1029-1040. |