2022, Vol. 43
, ZHANG Min-minΔ, SHEN Hong-jian, SHEN Fang, CHEN Lei, JIANG Yi, YUAN Hui, ZHANG Yong-wei
, WU Tao, DENG Ben-qiang
急性缺血性脑卒中（acute ischemic stroke，AIS）是最常见的脑卒中类型，占我国脑卒中的69.6%~70.8%[1-2]。尽管AIS的发病机制各异，但在发病后最短时间内最大程度地恢复脑组织血液供应、挽救缺血半暗带是所有AIS患者治疗成功的关键。AIS超早期治疗手段包括静脉溶栓和动脉取栓等，对发病4.5 h内的AIS患者，国内外诊治指南仍推荐重组组织型纤溶酶原激活物（recombinant tissue-type plasminogen activator，rt-PA）静脉溶栓为首选的治疗方法[3-4]。不同病因的AIS行rt-PA静脉溶栓治疗的有效性及安全性存在争议。有研究显示对于小动脉闭塞（small artery occlusion，SAO）AIS，静脉溶栓治疗的有效性及安全性均优于大动脉粥样硬化（large artery atherosclerosis，LAA）AIS[5]；而心源性栓塞（cardioembolism，CE）AIS因预后良好率低、出血转化率高，其行静脉溶栓的疗效及安全性均劣于LAA AIS[6]；但也有研究者认为静脉溶栓可以显著改善CE AIS的预后，且优于LAA AIS[7]。本研究通过回顾性分析静脉溶栓治疗AIS患者的临床资料，比较不同病因AIS静脉溶栓治疗的有效性及安全性。
1 资料和方法 1.1 研究对象回顾性选择2016年1月至2020年12月在海军军医大学（第二军医大学）长海医院脑血管病中心诊断为AIS并接受rt-PA阿替普酶静脉溶栓治疗的患者797例。纳入标准：（1）年龄≥18岁；（2）发病4.5 h内，有局灶性神经功能缺损症状或体征，美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health stroke scale，NIHSS）评分≥1分；（3）接受标准剂量（0.9 mg/kg）阿替普酶治疗。排除标准：（1）静脉溶栓后桥接血管内治疗的患者；（2）各种原因导致未能使用全量阿替普酶的患者；（3）本次静脉溶栓治疗前改良Rankin量表（modified Rankin scale，mRS）评分≥2分的患者；（4）临床资料不完整的患者；（5）静脉溶栓治疗后MRI弥散加权成像呈阴性表现且最终诊断为类卒中的患者。本研究通过海军军医大学（第二军医大学）长海医院医学伦理委员会审批（CHEC2018-003）。
1.2 研究方法 1.2.1 分组设计按照Org 10172急性脑卒中治疗试验（Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment，TOAST）病因分型标准[8]，将入组患者分为LAA、SAO、CE、其他明确病因（stroke of other determined etiology，SOE）和不明原因（stroke of undetermined etiology，SUE）组。所有入组患者在分组前均已完善头颅CT和/或MRI、头颈部磁共振血管成像或CT血管成像（肾功能不全者行时间飞跃法磁共振血管成像和颈部血管超声检查）、24 h动态心电图、心脏超声、经颅多普勒发泡试验等检查。
1.2.2 临床资料收集入组患者的年龄、性别、高血压史、糖尿病史、高脂血症史、吸烟史、心房颤动史、AIS史、冠心病史、吸烟史、静脉溶栓治疗前血糖、治疗前后NIHSS评分、发病至静脉溶栓时间（onset-to-needle time，ONT）。
1.2.3 评价指标静脉溶栓治疗的有效性及安全性评价分别参照美国国立神经病与卒中研究院（National Institute of Neurological Disorders and Stroke，NINDS）[9]和欧洲协作性急性脑卒中研究-Ⅱ（European Cooperative Acute Stroke StudyⅡ，ECASSⅡ）[10]的标准。（1）静脉溶栓治疗后24 h NIHSS评分较治疗前降低≥4分或降至0分为早期有效[9]。（2）预后采用治疗后90 d mRS评分判断。由经过培训的专职健康管理师通过定期门诊或电话随访，根据制式表格评价得出治疗后90 d mRS评分。静脉溶栓治疗后90 d mRS评分0~2分为预后良好，3~6分为预后不良[10]。（3）安全性采用静脉溶栓治疗后出血转化评估。出血转化定义为治疗前头颅CT检查未发现颅内出血，而治疗后22~36 h及第7天经头颅CT检查证实存在颅内出血。如果症状加重且NIHSS评分增加≥4分为症状性颅内出血（symptomatic intracranial hemorrhage，sICH）[10]。
1.3 统计学处理应用SPSS 26.0软件进行统计学分析。非正态分布的计量资料以中位数（下四分位数，上四分位数）表示，多组间比较采用Kruskal-Wallis H检验。呈正态分布的计量资料以x±s表示，多组间比较采用方差分析。计数资料以例数和百分数表示，多组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。采用多因素logistic回归模型探究TOAST病因分型对静脉溶栓治疗AIS患者预后的影响。检验水准（α）为0.05。
2 结果 2.1 不同病因组患者一般资料比较共538例AIS患者入组，其中LAA组140例（26.0%）、SAO组233例（43.3%）、CE组98例（18.2%）、SUE组58例（10.8%）、SOE组9例（1.7%）。538例患者静脉溶栓治疗前NIHSS评分为4（3，8）分。各组患者的年龄、糖尿病史、心房颤动史、高脂血症史、治疗前NIHSS评分差异均有统计学意义（P均 < 0.001），其中CE组患者年龄最大，LAA组有糖尿病史的患者占比最高，CE组有心房颤动史的患者占比最高，SUE组有高脂血症史的患者占比最高，LAA组治疗前NIHSS评分最高。而各组患者的性别、高血压史、既往脑卒中史、吸烟史、ONT差异均无统计学意义（P均>0.05）。见表 1。
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表 1 不同病因AIS患者一般资料比较 Tab 1 Comparison of general information of AIS patients with different etiology types |
2.2 不同病因组患者的静脉溶栓治疗有效性比较
静脉溶栓治疗后24 h早期有效的AIS患者共210例（39.0%），其中LAA组56例（40.0%）、SAO组85例（36.5%）、CE组41例（41.8%）、SUE组26例（44.8%）、SOE组2例（22.2%），各组间早期有效率比较差异无统计学意义（χ2=2.811，P=0.596）。443例（82.3%）AIS患者治疗后90 d预后良好（mRS评分为0~2分），其中LAA组108例（77.1%）、SAO组201例（86.3%）、CE组82例（83.7%）、SUE组45例（77.6%）、SOE组7例（77.8%），各组间90 d预后良好率比较差异无统计学意义（χ2=6.548，P=0.147）。
2.3 不同病因组患者静脉溶栓治疗后出血转化比较36例（6.7%）AIS患者静脉溶栓治疗后有出血转化，其中LAA组10例（7.1%）、SAO组11例（4.7%）、CE组11例（11.2%）、SUE组3例（5.2%）、SOE组1例（11.1%），各组间出血转化率比较差异无统计学意义（Fisher确切概率法，P=0.209）。其中sICH患者共8例（1.5%），分别为LAA组3例（2.1%）、SAO组5例（2.1%）、CE组0例、SUE组0例、SOE组0例，各组间比较差异无统计学意义（Fisher确切概率法，P=0.057）。
2.4 TOAST病因分型对AIS患者静脉溶栓治疗后90 d预后的影响538例AIS患者中治疗后90 d mRS评分为0~6分的患者分别有264、134、45、38、26、17、14例，治疗后90 d预后良好443例（82.3%），预后不良95例（17.7%）。将治疗后90 d预后作为因变量，性别、年龄、既往史、血糖、治疗前NIHSS评分、TOAST病因分型作为自变量，进行多因素logistic回归分析，结果（表 2）显示，年龄较大（OR=1.040，95% CI 1.010~1.071，P=0.008）和治疗前NIHSS评分高（OR=1.259，95% CI 1.175~1.350，P < 0.01）是AIS患者静脉溶栓治疗后90 d预后不良的独立预测因素，而其他一般资料及TOAST病因分型均与预后无关（P均>0.05）。
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表 2 AIS患者静脉溶栓治疗后90 d预后的多因素logistic回归分析 Tab 2 Multivariate logistic regression analysis of prognosis of AIS patients 90 d after intravenous thrombolysis |
3 讨论
本研究结果显示，不同TOAST病因分型的AIS患者静脉溶栓治疗后，早期有效率SUE组最高，其次为CE组；90 d预后良好率SAO组最高，其次为CE组；静脉溶栓治疗后出血转化率CE组最高。但上述结果在各组间比较差异均无统计学意义，且多因素logistic回归分析显示TOAST病因分型不是AIS患者静脉溶栓治疗后90 d预后的影响因素。
本研究中LAA组有糖尿病史的患者占比高于另外各组，高血压患病率高达75.7%（106/140），进一步验证了糖代谢异常、高血压是导致动脉粥样硬化最常见的危险因素[4]。CE组患者心房颤动患病率高达73.5%（72/98），高于其他各组，而心房颤动已被证明是AIS的独立危险因素，也是CE最常见的病因[11]。在伴心房颤动的AIS患者中80~89岁的人群占比高达23.5%[12]，这或许是本研究中CE组患者年龄偏大、心房颤动患病率较高的原因。SOE组患者的年龄低于其他各组，因为SOE AIS是由非动脉粥样硬化性血管病变、高凝状态、血液系统疾病等其他明确病因所导致的AIS[8]，而本研究中SOE组的病因包括椎动脉夹层、血管炎，是青壮年脑卒中常见的病因[13]。LAA组静脉溶栓治疗前NIHSS评分最高，可能原因是此类患者脑组织缺血范围大、梗死面积较大，神经功能缺损症状较严重。
本研究中，AIS静脉溶栓治疗后早期有效率为39.0%（210/538），说明超过1/3患者的神经功能缺损症状能通过静脉溶栓治疗快速改善。5组中早期有效率最高的是SUE组，其次是CE组。SUE AIS包括了2种或2种以上不能明确的、病因评估结果为阴性的或因条件受限未充分评估的可能病因[8]。病因评估结果阴性的隐源性脑卒中被认为是不明原因栓塞性脑卒中（embolic stroke of undetermined source，ESUS），近期研究表明，ESUS是由亚临床心房颤动、心房疾病、未被识别的心肌梗死、卵圆孔未闭或癌症引起，还有一些病例的ESUS是由非狭窄性大动脉粥样硬化、主动脉粥样硬化或非动脉粥样硬化血管病变引起[14-15]。Zivanovic等[16]研究显示急性ESUS患者静脉溶栓的疗效及预后均优于CE AIS患者。Molina等[17]、Schmitz等[18]研究亦发现CE AIS患者静脉溶栓治疗后1 h的血管成功再通率及早期神经功能改善率均显著高于其他病因AIS患者，治疗后90 d预后良好率也高于LAA AIS患者，可能原因是富含纤维蛋白的心源性栓子对rt-PA更为敏感。本研究中静脉溶栓治疗后早期有效率最高的是SUE组，可能是部分患者AIS为ESUS，这一猜想有待进一步亚组分析。
AIS患者静脉溶栓治疗后90 d预后良好率较高，本研究总体90 d预后良好率为82.3%（443/538）。Mehta等[19]研究认为，AIS病因为SAO及CE与静脉溶栓治疗后患者预后良好有关。Shobha等[20]的回顾性研究结果也显示，SAO AIS静脉溶栓治疗能获得良好的预后。Mustanoja等[21]研究发现，SAO AIS即使在对混杂因素进行调整后，静脉溶栓治疗后患者的结局仍最佳。Vaclavik等[22]研究显示与其他病因AIS相比，CE AIS静脉溶栓治疗的有效率更高、预后更好。本研究中SAO组治疗后90 d预后良好率最高，其次为CE组，尽管各组间90 d预后良好率比较差异无统计学意义，但其绝对数值的特征仍与上述研究结果相符。
出血转化是评估静脉溶栓治疗安全性的重要指标，本研究中AIS静脉溶栓治疗后总体出血转化率为6.7%（36/538），其中sICH发生率为1.5%（8/538），低于文献报道（6.8%）[23]，可能与大动脉闭塞引起脑组织大面积缺血梗死的患者均在静脉溶栓后桥接动脉取栓治疗而不在本研究纳入范围有关。既往研究表明，高血压、心房颤动与静脉溶栓治疗后sICH有关[24]。心房颤动常引起CE AIS，静脉溶栓后栓子崩解向远端移行，原缺血部位脑组织再灌注后血管壁易破裂导致出血转化[25]。SITS-MOST试验结果表明，年龄>80岁的AIS患者静脉溶栓治疗后sICH发生率及死亡率显著增加[26]，而本研究中，CE组患者的平均年龄最大、出血转化率最高，但sICH发生率不高，这可能与桥接动脉取栓治疗造成的样本选择偏倚有关。
本研究对AIS患者静脉溶栓治疗后90 d预后的影响因素进行了多因素logistic回归分析，结果显示TOAST病因分型不是AIS患者预后的影响因素，而年龄和治疗前NIHSS评分与预后相关。本研究中患者一般资料分析结果同样显示，不同TOAST病因分型患者的年龄和治疗前NIHSS评分差异均有统计学意义。由此可见，TOAST病因分型不同并非导致90 d预后差异的独立因素，与其他研究[23, 26]一致。
综上所述，不同病因AIS患者静脉溶栓治疗的有效性和安全性无显著差异，因此时间窗内无静脉溶栓禁忌证的AIS患者，无论是哪种病因类型，均应积极给予静脉溶栓治疗。但本研究存在以下不足之处：本研究为回顾性研究，排除了静脉溶栓桥接血管内治疗的患者，以及临床资料不完整、MRI弥散加权成像结果呈阴性的患者，这些均可能导致结果偏倚。
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