2021, Vol. 42
P2Y12受体拮抗剂联合阿司匹林的双联抗血小板治疗是急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome, ACS）患者经皮冠状动脉介入（percutaneous coronary intervention，PCI）术后的基础药物治疗方案[1]，是有效降低PCI术后血栓事件的重要措施[2-5]。新型的第三代P2Y12受体拮抗剂替格瑞洛为非前体药物，无须肝酶激活，原药（活性代谢物）即可直接起效，其与P2Y12受体可逆性结合，停药后血小板功能恢复较快，并且其抗血小板作用不受具有多态性的药物转运体和代谢酶基因型影响[6-9]。因此，替格瑞洛抗血小板作用起效迅速、强效、个体效应差异性小。国内外指南均推荐替格瑞洛作为ACS首选抗血小板治疗药物[1-2, 10-11]。研究发现呼吸困难是替格瑞洛的常见不良反应，替格瑞洛相关呼吸困难的发生率达10%以上[2, 12-14]，远高于氯吡格雷及其他抗血小板药物所致呼吸困难的发生率[15-16]。目前替格瑞洛相关呼吸困难的临床危险因素尚不清楚。本研究采用回顾性和前瞻性2种方法，对ACS患者接受PCI治疗并服用替格瑞洛后呼吸困难的发生率及危险因素进行分析，以利于精准个体化治疗方案的制订。
1 资料和方法 1.1 研究对象回顾性纳入2016年1月至2019年11月上海交通大学附属新华医院心血管内科收治的PCI术后服用替格瑞洛抗血小板治疗的ACS患者418例，前瞻性选择2020年1月至8月上海交通大学附属新华医院心血管内科收治的PCI术后服用替格瑞洛抗血小板治疗的ACS患者367例。
回顾性研究纳入标准：接受PCI治疗并服用替格瑞洛（180 mg负荷剂量或90 mg每天2次维持剂量）抗血小板治疗的ACS患者。回顾性研究排除标准：（1）年龄≤18岁或≥85岁；（2）对替格瑞洛过敏或不能耐受；（3）存在呼吸系统疾病，如慢性阻塞性肺疾病、支气管哮喘、肺栓塞、急性呼吸窘迫综合征；（4）心功能不全[左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF） < 40%或NYHA心功能分级Ⅲ级及以上]、心动过缓（心率 < 60 min-1）、病态窦房结综合征、房室传导阻滞；（5）严重肝肾功能异常[丙氨酸转氨酶或天冬氨酸转氨酶检测值大于正常值上限2倍，估算的肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR） < 30 mL/（min·1.73 m2）]；（6）活动性消化性溃疡或胃肠道出血；（7）近6个月内有出血性脑卒中史；（8）患有虽经积极治疗但仍无法控制的高血压和糖尿病；（9）依从性差，未按照研究方案的规定剂量或疗程用药者。前瞻性研究与回顾性研究的纳入、排除标准相同。本研究通过上海交通大学附属新华医院伦理委员会审批（XHEC-D-2020-184），患者个人信息均为匿名。
1.2 研究方法所有入组ACS患者均在接受PCI治疗前后服用替格瑞洛进行抗血小板治疗。对患者的医疗记录进行系统性回顾，了解患者人口统计学特征、生化指标、药物使用情况等。信息收集采用标准化记录格式，项目如下：性别、年龄、BMI、吸烟史、高血压、糖尿病、心肌梗死史；血常规包括血红蛋白、红细胞分布宽度、血小板分布宽度；超敏C反应蛋白（hypersensitive C reactive protein，hs-CRP）；血生化指标包括空腹血糖、总胆固醇（total cholesterol，TC）、总甘油三酯（total triglyceride，TG）、高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein-cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein-cholesterol，LDL-C）、血尿素氮、血肌酐、eGFR；脑钠肽前体；LVEF；服用药物、急诊PCI、既往PCI史、冠状动脉旁路移植术史等。
在回顾性研究中，根据呼吸困难发生情况将患者分为替格瑞洛相关呼吸困难组和未发生呼吸困难组，比较两组患者的临床及实验室检查资料，并进行电话随访或门诊随访，记录呼吸困难发生情况。出血事件是指符合心肌梗死溶栓（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）出血分级标准[17]的任何出血事件，即满足如下条件中的任意1条：（1）主要出血，颅内出血或临床可见出血，伴血红蛋白浓度下降≥0.5 g/L；（2）小出血，临床可见出血（包括影像学诊断），伴血红蛋白浓度下降0.3~ < 0.5 g/L；（3）轻微出血，临床可见出血（包括影像学诊断），血红蛋白浓度下降 < 0.3 g/L。替格瑞洛相关呼吸困难指在服用替格瑞洛治疗后出现的呼吸困难或出现与先前症状、频率及严重程度均不同的呼吸困难，且患者的呼吸困难症状在3 d内未能自发改善，虽给予适当安慰和咨询，患者对呼吸困难仍不能耐受，停药或换药后呼吸困难症状改善。呼吸困难的临床诊断由2名副主任以上职称医师共同确认，意见不一致时再次讨论至判断一致后录入数据库。
在前瞻性研究中，参照回顾性研究中ROC曲线分析结果并结合临床指南[11]，根据血清LDL-C水平将患者分为低LDL-C组（LDL-C < 2.6 mmol/L）和高LDL-C组（LDL-C≥2.6 mmol/L），比较两组患者替格瑞洛相关呼吸困难的发生情况及基线资料，并分析LDL-C水平与替格瑞洛相关呼吸困难之间的关系。
1.3 统计学处理应用SPSS 24.0软件进行统计学分析。呈正态分布的计量资料以x±s表示，两组间比较采用独立样本t检验；呈偏态分布的计量资料以中位数（下四分位数，上四分位数）表示，两组间比较采用Mann-Whitney U检验；计数资料以例数和百分数表示，两组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。采用多因素logistic回归分析替格瑞洛相关呼吸困难发生的独立危险因素。绘制ROC曲线，分析血清LDL-C水平对替格瑞洛相关呼吸困难的诊断效能。检验水准（α）为0.05。
2 结果 2.1 回顾性研究结果 2.1.1 替格瑞洛相关呼吸困难组和未发生呼吸困难组ACS患者基线资料比较418例PCI术后服用替格瑞洛的ACS患者中71例[17.0%（71/418）]发生替格瑞洛相关呼吸困难。替格瑞洛相关呼吸困难组出血事件发生率为23.9%（17/71），未发生呼吸困难组出血事件发生率为10.1%（35/347），两组比较差异有统计学意义（P=0.001）。替格瑞洛相关呼吸困难组的血清LDL-C水平高于未发生呼吸困难组，差异有统计学意义[（2.54±0.88）mmol/L vs（2.32±0.81）mmol/L，P=0.045]。其他基线资料在两组间的差异均无统计学意义（P均>0.05）。见表 1。
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表 1 替格瑞洛相关呼吸困难组和未发生呼吸困难组ACS患者的基线资料比较 Tab 1 Comparison of baseline data of ACS patients in ticagrelor-related dyspnea group and non-dyspnea group |
2.1.2 替格瑞洛相关呼吸困难影响因素的多因素logistic回归分析结果
将单因素分析中差异有统计学意义的变量纳入多因素logistic回归，分析结果显示出血事件（OR=3.128，95% CI1.613~6.065，P=0.001）、血清LDL-C升高（OR=1.451，95% CI1.071~1.964，P=0.016）是血清PCI术后ACS患者发生替格瑞洛相关呼吸困难的危险因素。绘制血清LDL-C判断替格瑞洛相关呼吸困难的ROC曲线，以灵敏度+特异度-1为最大值时所对应的数值作为最佳诊断界值，结果显示血清LDL-C的诊断界值为2.535 mmol/L。
2.2 前瞻性研究结果 2.2.1 低LDL-C组与高LDL-C组ACS患者基线资料比较367例PCI术后服用替格瑞洛的ACS患者中64例（17.4%）发生替格瑞洛相关呼吸困难。226例低LDL-C患者中31例（13.7%）发生替格瑞洛相关呼吸困难，141例高LDL-C患者中33例（23.4%）发生替格瑞洛相关呼吸困难，高LDL-C组替格瑞洛相关呼吸困难的发生率高于低LDL-C组，差异有统计学意义（P=0.018）。两组在吸烟史、急性心肌梗死、陈旧性心肌梗死、hs-CRP、空腹血糖、TC、TG、HDL-C、LVEF、植入支架数目、急诊PCI、既往PCI史的差异均有统计学意义（P均 < 0.05）。两组的性别、年龄、BMI及其他基线资料比较差异均无统计学意义（P均>0.05）。见表 2。
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表 2 低LDL-C组和高LDL-C组ACS患者的基线资料比较 Tab 2 Comparison of baseline data of ACS patients in low and high LDL-C groups |
2.2.2 替格瑞洛相关呼吸困难预测因素的多因素logistic回归分析结果
多因素logistic回归分析结果（表 3）显示吸烟史是PCI术后ACS患者发生替格瑞洛相关呼吸困难的预测因素（OR=2.695，95% CI1.236~5.878，P=0.013），见表 3。
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表 3 ACS患者替格瑞洛相关呼吸困难危险因素的多因素logistic回归分析 Tab 3 Multiple logistic regression analysis of risk factors for ticagrelor-related dyspnea in ACS patients |
3 讨论
既往研究证实临床较常见的抗血小板治疗药物如氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛等服用后患者均可出现呼吸困难症状，且替格瑞洛相关呼吸困难的发生率最高[15-16]。PLATO（PLATelet Inhibition and Patient Outcomes）研究显示服用替格瑞洛患者在1年随访期内有1 339例出现呼吸困难，发生率为14.5%[14]。Bonaca等[18]在PEGASUS-TIMI 54（Prevention of Cardiovascular Events in Patients with Prior Heart Attack Using Ticagrelor Compared to Placebo on a Background of Aspirin-Thrombolysis in Myocardial Infarction 54）研究中纳入陈旧性心肌梗死病史1年以上的稳定型冠心病患者21 162例，随访33个月发现标准剂量下替格瑞洛（90 mg，每天2次）相关呼吸困难发生率为18.93%。本研究中回顾性分析结果提示行PCI治疗并服用替格瑞洛的ACS患者呼吸困难发生率为17.0%（71/418），而前瞻性分析结果显示替格瑞洛相关呼吸困难的发生率为17.4%（64/367），均与上述研究结果接近。
本研究回顾性分析发现，与无出血事件的ACS患者相比，发生过出血事件的ACS患者呼吸困难发生率较高[23.9%（17/71）vs 10.1%（35/347），P=0.001]，且多因素logistic回归分析证明出血事件是ACS患者发生替格瑞洛相关呼吸困难的危险因素（OR=3.128，95% CI 1.613~6.065，P=0.001）。本研究还发现血清LDL-C升高与替格瑞洛相关呼吸困难的发生有关，也是ACS患者发生替格瑞洛相关呼吸困难的危险因素（OR=1.451，95% CI 1.071~1.964，P=0.016）。GRAPE（GReek AntiPlatElet）注册研究显示，服用替格瑞洛期间有出血事件的患者更易发生呼吸困难（OR=2.21，P < 0.001）[15]。国内亦有研究发现，出血事件与替格瑞洛相关呼吸困难的发生有关（OR=2.925，95% CI 1.386~6.175，P=0.005）[16]。虽然多项研究表明出血事件与替格瑞洛相关呼吸困难的发生有关[14, 16, 19]，但PLATO研究也表明出血本身可通过多种机制（包括缺血、贫血和心力衰竭）促进呼吸困难的发展[14]。本研究未精确记录出血和呼吸困难发生的具体时间，尚难以确定出血事件和呼吸困难之间的关系。因此，本研究仅选取血清LDL-C为暴露因素进行前瞻性研究，以进一步验证LDL-C对替格瑞洛相关呼吸困难的影响。
我们在回顾性研究中绘制了血清LDL-C对替格瑞洛相关呼吸困难的ROC曲线，将约登指数最大值时的数值2.535 mmol/L作为最佳诊断界点，结合《中国成人血脂异常防治指南（2016年修订版）》[20]中血清LDL-C理想目标值（< 2.6 mmol/L），选定2.6 mmol/L作为LDL-C值分界点。在前瞻性研究中将ACS患者分为低LDL-C组（LDL-C < 2.6 mmol/L）和高LDL-C组（LDL-C≥2.6 mmol/L），单因素分析结果显示两组呼吸困难发生率有显著差异，低LDL-C组替格瑞洛相关呼吸困难发生率为13.7%（31/226），而高LDL-C组替格瑞洛相关呼吸困难发生率为23.4%（33/141），差异具有统计学意义（P=0.018）。进一步多因素logistic回归分析结果显示吸烟史是替格瑞洛相关呼吸困难发生的独立预测因素（OR=2.695，95% CI 1.236~5.878，P=0.013）。吸烟与血清LDL-C水平的相关性已被多项研究[21-23]证实，本研究也发现与低LDL-C组相比，高LDL-C组有吸烟史患者的比例更高，分别为43.3%（61/141）和28.8%（65/226），差异有统计学意义（P=0.004）。一项药代动力学研究发现，吸烟习惯可使替格瑞洛的清除率降低22%（95% CI 19%~25%）[24]，而有关替格瑞洛代谢的研究表明吸烟患者血浆中的替格瑞洛向其活性代谢物的转化率更高（4.2%，95% CI 0.2%~8.3%，P=0.04）[25]。吸烟者血浆中替格瑞洛向活性代谢物转化加速，加之体内替格瑞洛药物本身清除率降低，使得血药浓度也相应增加。Storey等[14]报道呼吸困难可能与替格瑞洛血药浓度有关，故解释了吸烟患者表现出更高的呼吸困难发生率。
目前被广泛接受的替格瑞洛相关呼吸困难的机制主要有2种：一种与细胞外腺苷水平升高有关，另一种与P2Y12受体有关[26-27]。这2种机制假说各有优劣，目前暂时没有一种机制被完全证实或推翻[28]。腺苷假说认为，替格瑞洛能够促进腺苷生成、抑制腺苷被红细胞再摄取，从而引起血液中腺苷浓度增加[14]。腺苷一方面刺激迷走性C纤维引起呼吸困难的感觉[29-30]，另一方面可诱导支气管平滑肌细胞的收缩，导致支气管痉挛[31-33]。还有研究显示LDL-C可以通过影响血管外腺苷脱氨酶水平促进腺苷生成[34]。替格瑞洛和LDL-C均能增加腺苷浓度，这可能解释了本研究中血清LDL-C水平偏高的ACS患者在服用替格瑞洛后更容易发生呼吸困难，LDL-C水平升高是替格瑞洛相关呼吸困难的危险因素。
P2Y12受体假说提出，替格瑞洛作为可逆性P2Y12受体拮抗剂，不断与神经元或神经胶质细胞中新产生的P2Y12受体结合[28]，刺激中央化学反射系统和引发潮式呼吸[35-36]。这可能也是本研究中接受替格瑞洛治疗后LDL-C水平偏高ACS患者呼吸困难发生率更高的原因之一。一项将LDL-C充当药物载体并调节体内药物运输和代谢的体外实验研究认为，LDL受体过表达显著增加了与LDL-C相关的P2Y12受体拮抗剂的吸收，即高水平LDL-C可促进体内替格瑞洛的吸收[37]。
总之，PCI术后服用替格瑞洛的ACS患者中替格瑞洛所致呼吸困难较为常见。本研究认为血清LDL-C水平偏高的ACS患者更容易发生替格瑞洛相关呼吸困难，而吸烟史是替格瑞洛相关呼吸困难发生的独立预测因素。这一结果有助于我们在开始替格瑞洛治疗前筛选易发生呼吸困难的患者，从而有利于精准个体化治疗方案的制订。
本研究存在以下局限性：对呼吸困难症状的界定仍然基于随访过程的主观互动，受访者的自身直观感受可能会影响试验结果，而真实世界中对于呼吸困难的物理刺激来源很难被准确界定和衡量[38]。如在住院或门诊随访期间，医疗人员对患者就替格瑞洛可能带来的呼吸困难会提前警示。这可能造成一部分患者会因自我暗示，将自身某些症状联想为呼吸困难；也可能会使一部分患者忽略已出现的轻微呼吸困难症状。虽然在本次研究前，通过排除肺部疾病、严重心功能不全及谨慎设计随访问题等手段最大限度地避免其他因素引起的呼吸困难所带来的干扰[39]，但并不能完全避免上述情况的发生。此外，本研究为单中心研究，样本量仍然较小，研究对象仅限于上海交通大学医学院附属新华医院的住院患者，未能纳入更大范围的人群资料，不能排除由于地域、治疗条件等因素造成的选择偏倚，因此研究结果有待于大样本、多中心研究进一步验证。
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