2021, Vol. 42
中国居民心脑血管疾病的发病率和死亡率呈持续升高趋势，其多归因于动脉硬化及动脉粥样硬化斑块的形成[1]。近年研究发现，半夏白术天麻汤联合阿托伐他汀钙片对颈动脉粥样硬化斑块有较好的临床疗效[2]。斑块内新生血管是导致斑块破裂的重要因素，超微血管成像（superb micro-vascular imaging, SMI）技术对评估动脉粥样硬化斑块内新生血管有较高的灵敏度。多项研究表明SMI与超声造影（contrast-enhanced ultrasound, CEUS）、病理检查的一致性较好[3-4]。本研究应用SMI技术检测颈动脉硬化斑块内的新生血管，探讨其评估半夏白术天麻汤改善高血压痰湿壅盛型颈动脉硬化斑块稳定性的价值，以期为临床用药效果评价提供依据。
1 资料和方法 1.1 一般资料前瞻性选择2018年9月至2020年9月在黑龙江中医药大学附属第一医院就诊的120例高血压痰湿壅盛型颈动脉硬化斑块患者，男68例、女52例，平均病程（5.69±2.12）年。纳入标准：（1）二维超声扫查颈动脉，动脉管壁斑块呈低回声、等回声及混合回声者；（2）原发性高血压且辨证为痰湿壅盛证者；（3）年龄为30~80岁，性别不限；（4）未用药，或服用降血压药物但停药至少2周；（5）患者对本研究知情同意。排除标准：（1）继发性高血压；（2）有高血压危象；（3）合并糖尿病、痛风；（4）有急性心肌梗死史；（5）有急性脑卒中史；（6）合并心脏、脑、肝脏等脏器的严重原发性疾病；（7）患有精神病。本研究获得黑龙江中医药大学附属第一医院伦理委员会审批。
1.2 原发性高血压诊断标准依据《中国高血压防治指南（2018年修订版）》[5]中的原发性高血压诊断标准，在未使用降压药物的情况下，诊室收缩压≥140 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）和/或舒张压≥90 mmHg可确诊为高血压病。
1.3 痰湿壅盛证中医证候诊断标准依据《中药新药临床研究指导原则（试行）》[6]进行中医证候诊断，痰湿壅盛证主症为眩晕、头痛、头重如裹、胸闷、呕吐痰涎，次症为心悸、失眠、口淡、食少、舌胖苔腻、脉滑。
1.4 分组与治疗方法按照完全随机法将患者分对照组和治疗组，每组60例。对照组患者仅给予阿托伐他汀钙片（辉瑞制药有限公司生产，批号：J63195），每天1次、每次20 mg，早饭后口服。治疗组患者在对照组治疗的基础上再给予半夏白术天麻汤口服。处方：半夏12 g，白术20 g，天麻10 g，橘红10 g，茯苓15 g，炙甘草6 g。制成水丸，每天2次、每次50丸，饭后口服。两组疗程均为6个月。详细记录治疗前后两组患者的血清低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein-cholesterol, LDL-C）、总胆固醇（total cholesterol, TC）、甘油三酯（triglyceride, TG）水平。
治疗前及治疗6个月后，由2名高级职称医师采用单盲法，利用同一台超声机器，设置相同的参数，分别检测并记录两组患者的颈动脉内-中膜厚度（intima-media thickness, IMT）、颈动脉斑块位置、斑块Crouse积分、颈动脉斑块SMI分级和新生血管具体位置。
1.5 颈动脉超声及SMI检查首先利用Aplio400型彩色多普勒超声诊断仪（日本东芝公司）行颈动脉常规超声检查：叮嘱受检者头部放松，取仰卧位，颈部略转向被检查侧的对侧。动态扫查颈总动脉起始段、中段、球部及颈内、颈外动脉起始段至远端。检测并记录颈总动脉远心段及颈总动脉球部后壁的IMT，各斑块的部位、大小、回声及有无溃疡形成等特点，再利用超声诊断仪的SMI功能进行SMI分级。于二维声像图上找到斑块清晰处，选择斑块的最大切面，启动灰阶模式SMI、彩色模式SMI，调整深度及增益，在横切面和纵切面多层面、多角度观察斑块内有无点线状增强回声及数量，判断颈动脉斑块内是否有新生血管并记录SMI分级。由于SMI及CEUS微血管信号均表现为点线状增强回声，故2种检查方法可采用同一分级标准。根据颈动脉CEUS分级标准[7]分级如下：SMI 0级，斑块内未见明显增强回声；SMI 1级，斑块肩部或基底部可见点状或短线状增强回声；SMI 2级，斑块肩部和基底部可见线状增强回声。
1.6 颈动脉斑块Crouse积分计算测量颈动脉内斑块的厚度，即斑块纤维帽至血管壁外膜前缘的垂直距离，斑块Crouse积分为测量所得的所有独立斑块厚度之和[8]。
1.7 统计学处理应用SPSS 26.0软件进行统计学分析。计量资料以x±s表示，两组间比较采用独立样本t检验；计数资料以例数或百分数表示，组间比较采用χ2检验。检验水准（α）为0.05。
2 结果 2.1 患者基本情况对照组患者男32例、女28例，年龄38~76岁，平均年龄（48.3±4.6）岁。治疗组患者男36例、女24例，年龄38~80岁，平均年龄（50.2±4.2）岁。两组患者的性别、年龄差异均无统计学意义（P均＞0.05），具有可比性。
2.2 两组患者治疗前后血脂水平比较结果（表 1）显示，治疗前两组高血压痰湿壅盛型颈动脉硬化斑块患者血清LDL-C、TC、TG水平比较差异均无统计学意义（P均＞0.05）；与治疗前比较，治疗后两组患者血清LDL-C、TC、TG水平均下降（P均＜0.05），且治疗后治疗组患者血清LDL-C、TC、TG水平低于对照组，差异均有统计学意义（P均＜0.05）。
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表 1 两组高血压痰湿壅盛型颈动脉硬化斑块患者治疗前后血脂水平比较 |
2.3 两组患者治疗前后颈动脉IMT和斑块Crouse积分比较
结果（表 2）显示，治疗前两组高血压痰湿壅盛型颈动脉硬化斑块患者的颈动脉IMT、斑块Crouse积分比较差异均无统计学意义（P均＞0.05）；治疗后两组患者的颈动脉IMT及斑块Crouse积分均较治疗前降低但差异无统计学意义（P均＞0.05），治疗后治疗组患者的颈动脉IMT及斑块Crouse积分与对照组比较差异也均无统计学意义（P均＞0.05）。
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表 2 两组高血压痰湿壅盛型颈动脉硬化斑块患者治疗前后颈动脉IMT和斑块Crouse积分比较 |
2.4 两组患者治疗前后颈动脉斑块SMI分级比较
结果（表 3）显示，治疗前两组高血压痰湿壅盛型颈动脉硬化斑块患者的颈动脉斑块SMI分级比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后两组颈动脉斑块SMI分级为2级的患者比例与治疗前比较均降低，0级的患者比例与治疗前比较均增高（P均＜0.01），且治疗后治疗组颈动脉斑块SMI分级为2级的患者比例低于对照组（P＜0.05）。典型病例治疗前后颈动脉斑块SMI影像图见图 1。
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表 3 两组高血压痰湿壅盛型颈动脉硬化斑块患者治疗前后颈动脉斑块SMI分级比较 |
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图 1 高血压痰湿壅盛型颈动脉硬化斑块患者治疗前后的SMI影像图 A：患者1（女，52岁）治疗前颈动脉硬化斑块SMI分级为1级（箭头示斑块肩部短线状增强回声）；B：患者1治疗后颈动脉硬化斑块SMI分级为0级（斑块内增强回声消失）；C：患者2（男，63岁）治疗前颈动脉硬化斑块SMI分级为2级（箭头示斑块肩部和基底部线状增强回声）；D：患者2治疗后颈动脉硬化斑块SMI分级为1级（箭头示斑块肩部短线状增强回声，基底部增强回声消失）.SMI：超微血管成像. |
3 讨论
近年来动脉硬化的发病呈现年轻化趋势，因此其不宜仅被视为老年病，应受到广泛重视。动脉硬化是血管壁成分发生改变，脂质沉积形成斑块的过程。斑块的复合型病变即斑块内出血、斑块破裂、粥瘤性溃疡等可形成血栓，血栓脱落可致栓塞，因此研究斑块的易损性即不稳定性对疾病的早预防、早发现及早治疗有着重要意义。
易损斑块的发病机制存在多种学说，主要集中在炎症反应、细胞外基质降解、新生血管学说3个方面[9]。各种机制导致的血脂异常是动脉粥样硬化发病的始动因素，动脉内膜受损后，内皮细胞的“透胞作用”致使脂质进入动脉壁内皮下，进入内膜的脂蛋白发生一系列氧化修饰过程，最终导致动脉内膜脂纹和纤维斑块形成。动脉内膜受损引起炎症反应时，在大量的细胞因子作用下单核细胞黏附于内皮细胞，经过芽生、迁移、增殖和基质重塑等过程形成新生血管[10-11]。新生血管分为生理性新生血管和病理性新生血管。生理性新生血管常常是一种保护措施，在动脉粥样硬化的早期可以弥补血管壁缺氧状态，提高摄氧能力，有利于血管内膜修复；当坏死物质被巨噬细胞清除，趋于稳态后，生理性新生血管进入自然灭亡状态。病理性新生血管对机体的危害不容忽视。这些新生的病理性微血管大多数来源于血管外膜滋养血管，生长方式由外向内逐渐蔓延，从血管外膜逐渐向斑块核心部分生长。动脉粥样硬化斑块长期缺乏氧供，炎症细胞侵入后常聚集于斑块的脂质核心周边及纤维帽，因此也是新生血管好发的部位。病理性新生血管的血管壁由少量内皮细胞构成，缺乏周围结缔组织和周细胞的支撑，因此其管壁薄、脆性大、易破裂[12-14]。斑块内病理性新生血管形成后主要造成两方面的后果：一是新生血管内皮细胞还可以表达多种黏附分子，释放血管生长因子，进一步诱导新生血管形成；随着新生血管数目的增多及血管壁脆性的增大，斑块脱落形成血栓的危险也随之增大。二是斑块内新生血管破裂后，斑块迅速增大，导致血管管腔进一步狭窄[15]及血栓脱落。因此研究斑块内新生血管对临床工作及指导用药意义重大。
肥胖、饮酒、饮食油腻、压力过大及缺乏运动等都可导致邪气入体，聚湿生痰。《诸病源候论·诸痰候》曰：“诸痰者，此由血脉壅塞，饮水积聚而不消散，故成痰也”。长期痰浊血脉，血气不畅，血瘀痰凝，瘀滞不解，愈凝愈坚，最终致使血管内动脉斑块形成。痰湿壅盛型是高血压的一类主要证型。朱丹溪云：“痰和瘀均为阴邪，同气相求，既可因痰生瘀，亦可因瘀生痰，形成痰瘀同病”。胡世云等[16]发现痰湿壅盛证与血瘀证关系最为密切，在治疗上痰湿夹瘀是高血压中重要的相兼证类。而邓铁涛教授认为先有痰才会有瘀，痰是因、瘀是果[17]。换言之，痰为瘀之先。由此可见，痰与瘀在疾病发生、发展及病情由轻到重的演变过程中有着密不可分的联系。笔者团队前期针对颈动脉硬化斑块内新生血管与高血压中医证型的关系进行了研究，结果显示高血压痰湿壅盛型患者颈动脉斑块分级最高，斑块稳定性差。
在心血管疾病的临床治疗中，他汀类药物的应用十分广泛，其可以有效延缓并阻止动脉粥样硬化的发生和发展[18]。阿托伐他汀还能明显降低动脉粥样硬化患者的血清同型半胱氨酸水平，升高血浆一氧化氮水平，延缓颈动脉粥样硬化进展[19]。
半夏白术天麻汤的方药组成为半夏、白术、天麻、橘红、炙甘草和茯苓，该方始见于《医学心悟》一书，功效除熄风化痰、健脾除湿外还有定眩之功，是治疗痰湿壅盛型眩晕、头痛、胸闷的常用方[20]。现代医家多将其与西药合用治疗各型高血压，其降压机制与调节神经递质浓度、改善胰岛素抵抗、调节炎症因子等有关[21-22]。现代药理学研究发现，从白术中分离的挥发油、多糖和内酯类成分等活性成分具有诸多药理作用，如抗肿瘤、抗炎、调节胃肠功能和抗癫痫等[23]。白术内酯Ⅰ和白术内酯Ⅲ可以抑制TNF-α、IL-6及氧化型低密度脂蛋白诱导的血管平滑肌细胞增殖与迁移，减少炎症细胞因子的产生及趋化蛋白的表达[24]。白术内酯Ⅲ还能抑制小鼠巨噬细胞的炎症反应，减少一氧化氮、TNF-α和IL-6的释放[25]。白术内酯Ⅰ和白术内酯Ⅲ能够促进巨噬细胞炎症因子表达发生显著变化，具有抗炎活性，但白术内酯Ⅱ的作用不明显[26]。天麻素对高血压有很好的改善效果，主要通过影响内皮素与血管紧张素的表达缓解患者的高血压症状，从而达到降低血压的目的[27]。研究表明陈皮、半夏可以通过调控PI3K-Akt通路、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase, SOD）、丙二醛（malondialdehyde, MDA）和衰老相关β-半乳糖苷酶（senescence-associated β-galactosidase, SA-β-gal）而干预动脉粥样硬化的发生[28]。半夏还能够降低颈动脉损伤小鼠的血管新生内膜的增生[29]。综上所述，半夏白术天麻汤可能通过抑制细胞因子的生成减轻炎症反应，防止动脉硬化斑块内新生血管的生成。
康雷等[30]用半夏白术天麻汤联合西药治疗颈动脉粥样硬化斑块，结果发现颈动脉IMT及斑块Crouse积分在治疗后变化明显，而本研究结论与此不同。分析原因可能与入组病例有关，本组病例均为高血压痰湿壅盛型伴颈动脉硬化斑块患者，动脉粥样硬化病程长，病情较重，且观察时间短，因此颈动脉IMT及斑块Crouse积分在治疗前后无明显差异。本研究结果显示两组治疗后颈动脉斑块SMI分级为2级的患者比例与治疗前比较均降低，0级的患者比例较治疗前均增高（P均＜0.01），表明高血压痰湿壅盛型颈动脉硬化斑块内新生血管对治疗敏感，治疗后新生血管数量明显减少，斑块的稳定性加强。治疗后治疗组颈动脉斑块SMI分级为2级的患者比例与对照组比较差异有统计学意义（P＜0.05），表明加用半夏白术天麻汤比单用他汀类药物更能对斑块内新生血管的形成起到抑制作用。高血压痰湿壅盛型患者斑块的稳定性差，新生血管较其他证型明显增多，这与痰湿壅盛证与血瘀证关系密切有关，半夏白术天麻汤的应用减少了颈动脉斑块内新生血管数量，提高了斑块的稳定性，减少急性脑血管病变发生的可能。
随着科学技术的发展，有多种影像学方法可用于检测斑块内的新生血管，如CEUS、SMI、三维成像、CT血管造影、高分辨率颈动脉MRI等。SMI技术是在彩色多普勒超声原理基础上应用新的自适应算法鉴别和移除运动伪影，剔除杂乱信号，利用高帧频成像、高空间分辨率显示极低速血流的技术。与CEUS相比，SMI技术具有可重复操作、灵敏度高等独特优势[31]，因此SMI技术对检测颈动脉斑块的稳定性有重要价值。多项研究表明SMI不仅对颈动脉斑块新生血管的检出、分级与CEUS结果具有高度的一致性，对新生血管部位、形态的显示也与CEUS高度一致[32-34]。SMI技术检测颈动脉斑块内新生血管与颈动脉内膜剥脱术后获得的病理标本在组织学密度上有良好的相关性和特异性[35]。上述研究结果表明SMI技术结合二维灰阶超声图像为斑块内新生血管的判定提供了新的无创检查方法。
综上所述，SMI技术可用于评价半夏白术天麻汤改善高血压痰湿壅盛型颈动脉硬化斑块稳定性的效果，为中医辨证施治提供了客观依据及新的无创检查手段，也为临床用药效果评价提供了依据。
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