第二军医大学学报  2021, Vol. 42 Issue (7): 770-777   PDF    
引用本文
郭志坚, 郑轶, 迟立杰, 郭晓晶, 许金芳, 叶小飞, 贺佳. 基于美国FDA不良事件报告系统数据库的度普利尤单抗不良事件信号挖掘及分析[J]. 第二军医大学学报, 2021, 42(7): 770-777  
GUO Zhi-jian, ZHENG Yi, CHI Li-jie, GUO Xiao-jing, XU Jin-fang, YE Xiao-fei, HE Jia. Data mining and analysis for adverse event signals of dupilumab based on U. S. Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System database[J]. Academic Journal of Second Military Medical University, 2021, 42(7): 770-777 (in Chinese with English abstract)  
基于美国FDA不良事件报告系统数据库的度普利尤单抗不良事件信号挖掘及分析
郭志坚, 郑轶, 迟立杰, 郭晓晶, 许金芳, 叶小飞, 贺佳     
海军军医大学(第二军医大学)卫生勤务学系卫生统计学教研室, 上海 200433
收稿日期: 2021-01-21    接受日期: 2021-04-25
基金项目: 国家自然科学基金（82073671），上海市公共卫生体系建设三年行动计划学科带头人计划（GWV-10.2-XD22），上海市卫生和计划生育委员会优秀青年医学人才培养计划（2018YQ47），上海市自然科学基金（18ZR1449500），国家科技重大专项（2017ZX09304030），国家"十三五"规划重大专项（2017ZX09304016），上海市公共卫生体系建设三年行动计划优青计划（GWV-10.2-YQ33）.
作者简介: 郭志坚, 硕士生.E-mail: 976892160@qq.com.
通信作者(Corresponding author): 叶小飞.Tel: 021-81871442, E-mail: yexiaofei@smmu.edu.cn;
贺佳.Tel: 021-81871441, E-mail: hejia63@yeah.net.
摘要: 目的 利用美国FDA不良事件报告系统（FAERS）对度普利尤单抗（dupilumab）的药物安全性进行研究，挖掘潜在的不良事件信号，为临床合理用药提供参考。方法 通过检索FAERS数据库2017年第2季度到2020年第2季度数据，将度普利尤单抗进行药名标准化后以“主要怀疑药物”作为限制条件，获得与度普利尤单抗有关的不良事件记录。通过不相称测定分析法中的报告比值法（ROR）和信息成分法（IC）挖掘潜在不良事件信号，并通过MedDRA 23.0软件对不良事件信号挖掘结果进行系统分类。结果 在16 684 618条数据记录中获得97 205条与度普利尤单抗有关的不良事件记录。根据2种不良事件信号挖掘方法所得结果，以ROR值95% CI下限>1或IC值95% CI下限>0为限制条件，共得到365个不良事件信号。通过对非不良事件的去除和同义合并，最终获得82个有较大临床意义的不良事件信号，度普利尤单抗的不良事件主要为眼部疾病、皮肤及皮下组织类疾病、感染及传染性疾病。引起严重不良事件结局的不良事件信号主要包括可能由该药物引起的眼部疾病、感染和炎症、是否存在加速皮肤T细胞淋巴瘤恶化、免疫系统的超敏反应、呼吸系统的支气管炎、骨骼系统的关节痛，以及全身性疾病及给药部位各种反应的病情恶化等。在合并用药总不良事件和严重不良事件中，合并使用的最常发生不良事件的药物前5名均为泼尼松、环孢素、曲前列环素、泼尼松龙、甲氨蝶呤。结论 度普利尤单抗不良事件除轻中度的浅角膜受损和结膜炎外，角膜变性、溃疡性角膜炎等较为严重的眼部检出信号应引起临床医师注意，并建议在指导患者用药的过程中及时联合眼科医师进行病情评估，对原有眼部问题的患者用药更需提高警惕。其他系统检出不良反应信号仍有待真实世界的药物不良反应长期监测加以证实。此外，度普利尤单抗的严重不良事件结局和对应的检出信号及最常发生不良事件的合并用药应引起重视。
关键词: 度普利尤单抗    不良事件报告系统    不良事件信号挖掘    药物警戒性    
Data mining and analysis for adverse event signals of dupilumab based on U. S. Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System database
GUO Zhi-jian, ZHENG Yi, CHI Li-jie, GUO Xiao-jing, XU Jin-fang, YE Xiao-fei, HE Jia     
Department of Medical Statistics, Faculty of Medical Services, Naval Medical University (Second Military Medical University), Shanghai 200433, China
Supported by National Natural Science Foundation of China (82073671), Fund for Leading Talents of Shanghai 3-Year Action Plan for Public Health System Construction (GWV-10.2-XD22), Young Medical Talent Training Program of Shanghai Municipal Commission of Health and Family Planning (2018YQ47), Natural Science Foundation of Shanghai (18ZR1449500), National Science and Technology Major Project (2017ZX09304030), National "13th Five-Year Plan" Major Project (2017ZX09304016), and Fund for Excellent Young Talents of Shanghai 3-Year Action Plan for Public Health System Construction (GWV-10.2-YQ33).
Abstract: Objective To study the safety profile of dupilumab using the U. S. Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System (FAERS) database and to mine the potential adverse event signals, so as to provide reference for rational clinical drug use. Methods The dupilumab-related adverse event records were selected by searching the FAERS database from the second quarter of 2017 to the second quarter of 2020 and standardizing dupilumab's drug name, with the primary suspected drug as a restriction. Potential adverse event signals were mined using the disproportionality analysis, including reporting odds ratio (ROR) and information component (IC), and MedDRA 23.0 was used to systematically classify the results. Results A total of 97 205 dupilumab-related adverse event records out of 16 684 618 data records were obtained. According to the results of 2 adverse event signal mining methods, 365 adverse event signals were obtained under the restricted conditions of the lower limit of the ROR value 95% confidence interval (CI) >1 or the lower limit of the IC value 95% CI >0. Finally, 82 adverse event signals with greater clinical significance were obtained through the removal of non-adverse events and the merger of the same name, and the adverse events of dupilumab were mainly eye, skin and subcutaneous diseases, infections and infestations. The adverse event signals leading to serious adverse event outcomes mainly included eye diseases, infections and inflammations that may be caused by the drug, accelerated deterioration of cutaneous T-cell lymphoma, hypersensitivity of immune system, bronchitis of respiratory system, arthralgia and systemic diseases of skeletal system, and deterioration of various reactions at the site of administration. The top 5 drugs were prednisone, cyclosporine, treprostinil, prednisolone and methotrexate among the total adverse events and serious adverse events of drug combination. Conclusion In addition to the mild and moderate shallow corneal damage and conjunctivitis, clinicians should pay attention to the more serious eye detection signals such as corneal degeneration and ulcerative keratitis. It is also recommended to conduct a medical assessment with the ophthalmologist to instruct patients on medication. Doctors need to be more vigilant in medicine for patients with original eye problems. The adverse reaction signals detected by other systems still require long-term monitoring of adverse drug reactions of real-world medications. The outcome of serious adverse events of dupilumab and the corresponding detection signals, as well as the medications in combination with the most adverse events are worthy of attention.
Key words: dupilumab    Adverse Event Reporting System    adverse event signal mining    pharmacovigilance    

特应性皮炎是一种慢性、复发性、炎性皮肤病，通常表现为明显瘙痒、红斑、表皮脱落和浆液性渗出等，且常伴随哮喘、鼻窦炎、食物过敏等过敏性共病，严重影响患者生活质量和身心健康。自21世纪以来，全球每年有高达17.1%的成年人和22.6%的儿童被诊断为特应性皮炎，每年有高达9.6%的儿童新发病例，各国之间发病率存在一定差异[1]。特应性皮炎发病的确切机制目前尚未明确，但在皮肤炎症、屏障功能障碍、引发瘙痒的介质或因子等方面的基础研究取得了一定进展[2]，并助益于新药的研发。

特应性皮炎被认为是2型辅助性T细胞（type 2 helper T cell, Th2）驱动的炎症反应，而度普利尤单抗（dupilumab）是一种针对IL-4受体α亚单位的全人类单克隆抗体，可与该受体α亚单位结合以抑制在Th2介导途径中发挥关键作用的2种细胞因子IL-4和IL-13的下游信号转导，进而减轻炎症反应，发挥治疗作用[3-4]。2017年美国FDA批准度普利尤单抗用于治疗成年人或青少年（12岁以上）中重度特应性皮炎，在局部治疗控制不良或其他疗法不可取的情况下使用[5]。作为第1个用于治疗成年人特应性皮炎的靶向生物制药[6]，其正作为取代包括皮质类固醇、钙调神经磷酸酶抑制剂和全身免疫抑制剂的“新范式”[7]，在早期临床试验中显示出较好的疗效和安全性，但由于临床试验的用药人群规模的局限性，有关度普利尤单抗的药物安全性评价尚不全面，且该药物通常被长期应用于控制特应性皮炎的不良症状，长期的药物不良事件监测非常必要。度普利尤单抗常见的药物不良反应为注射部位反应、头痛、结膜炎等[8]，说明书中记录的不良反应为注射部位反应、结膜炎、睑缘炎、口腔疱疹、角膜炎、眼瘙痒、其他单纯疱疹病毒感染和干眼。随着有关度普利尤单抗的不良事件可疑个案报告逐渐增多，其药物安全性的现状及更新值得挖掘与探索。美国FDA不良事件报告系统（U. S. Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System, FAERS）提供了大量真实世界药物安全性数据[9]，通过检测早期定量安全性信号并评估潜在药物安全性问题的方法进行药物潜在不良事件信号挖掘，可为临床医师合理用药提供参考。

1 资料和方法 1.1 数据来源

选取FAERS数据库2017年第2季度到2020年第2季度报告的关于度普利尤单抗安全性的数据[10]，经过去重后得到以“主要怀疑药物”为限制条件的初始数据。首先对FAERS数据库中重复上报数据去重及药物名称标准化，检索数据库中“DUPILUMAB”“BLINDED DUPILUMAB”“DUPILUMAB（DUPILUMAB 150 MG/ML INJ, SYR, 2 ML）”“DUPILUMAB PRE-FILLED SYRINGE”“DUPIXENT”“DUPLIXET”“Dupilumab”“Dupilumab pre-filled syringe”“SAR231893”“dupilumab”10个药物名称（英文字母区分大小写）并标准化为“dupilumab”，选取ROLE_COD标签为“PS”（primary suspect drug，主要怀疑药物），得到目标药物度普利尤单抗为“主要怀疑药物”的不良事件记录。

1.2 数据处理和统计学分析

FAERS数据库中不良事件采用国际医学用语词典（medical dictionary for drug regulatory activities, MedDRA）的首选语（preferred term, PT）进行编码。采用SAS 9.4软件进行数据处理与分析，采用中英文版本MedDRA 23.0[11]对照不良事件信号。采用药物不良事件信号挖掘的报告比值法（reporting odds ratio, ROR）和信息成分法（information component, IC）进行不相称测定分析[12-13]，并通过压缩估计方法减少例数较低的罕见事件造成的虚假关联[14]。对药品不良事件记录数不低于3的药物不良事件进行分析，在保证较高灵敏度的要求下，满足ROR值95% CI下限值＞1或IC值95% CI下限值＞0即纳入不良事件信号。ROR值与IC值大小代表目标药物与对应不良事件之间的统计学关联强度，数值越大表示统计关联越强，最终按照ROR值大小对不同系统器官分类（system organ classification, SOC）中的重要不良事件信号进行描述。

2 结果 2.1 基线资料

在16 684 618条数据记录中获得97 205条与度普利尤单抗有关的不良事件记录。在度普利尤单抗为主要怀疑药物的不良事件记录中，男性（56.96%）多于女性（33.85%），不良事件报告数量逐年增多，16.70%的不良事件为严重不良事件，其中以“其他严重不良事件”（9.51%）比例最高。由于度普利尤单抗在其他国家和地区上市时间较晚，应用尚不广泛，有96.82%的不良事件报告来自美国，其次为日本（0.72%）。见表 1。

表 1 度普利尤单抗不良事件的基线资料 Tab 1 Baseline of adverse events for dupilumab

2.2 信号挖掘结果

根据不良事件信号检出条件，共获得365个度普利尤单抗不良事件信号。按照MedDRA 23.0软件将365个潜在不良事件信号对应于其SOC，对于对应多个SOC名称的PT统一选择主要SOC进行归类，结果如表 2所示。限于篇幅原因，仅列出最终同义合并后82个具有较大临床意义的不良事件信号，其中度普利尤单抗的眼部潜在不良事件信号数目最多，其次为皮肤及皮下组织类疾病和感染及传染性疾病，其他系统中也有部分信号检出。各个系统器官分类中的最终不良事件检出信号及其ROR值、IC值如表 3所示。

表 2 度普利尤单抗不良事件信号按照SOC的分布 Tab 2 Adverse event signal distribution of dupilumab according to SOC  

表 3 度普利尤单抗主要不良事件信号的ROR值、IC值及95% CI Tab 3 ROR value, IC value and 95% CI of main adverse event signals of dupilumab

2.3 不良事件结局

度普利尤单抗相关严重不良事件中仅有1例为由结膜炎引起的“需要干预以防永久性损伤”事件，其他已检出不良事件信号对应的严重不良事件结局分析结果如表 4所示，可能引起死亡、残疾、住院、危及生命及其他严重事件（重大医疗事件）的不良事件信号主要包括可能由该药物引起的眼部疾病、感染和炎症、加速皮肤T细胞淋巴瘤恶化、免疫系统的超敏反应、呼吸系统的支气管炎、骨骼系统的关节痛，以及全身性疾病和给药部位各种反应的病情恶化等。

表 4 度普利尤单抗不良事件信号对应的严重不良事件结局 Tab 4 Adverse event signals corresponding to serious adverse event outcomes of dupilumab

2.4 合并用药

度普利尤单抗的主要合并药物如表 5所示，在合并用药总不良事件和严重不良事件中，合并使用的最常发生不良事件的药物前5名排序完全一致，依次为泼尼松、环孢素、曲前列环素、泼尼松龙、甲氨蝶呤。合并药物的不良反应主要为胃肠道反应，眼部不良反应较少。肠膀胱瘘也是引起严重不良事件结局的不良事件信号（表 5），但并未在说明书中列出，且目前并无相关的个案报道，其信号检出可能与合并用药有关，提示利用度普利尤单抗作为“主要怀疑药物”的该胃肠毒性新信号值得注意。

表 5 度普利尤单抗总不良事件和严重不良事件中的主要合并用药 Tab 5 Total adverse events and serious adverse events of main drug combination with dupilumab  

3 讨论

本研究基于FAERS数据库，利用ROR和IC方法对度普利尤单抗潜在不良信号进行挖掘。ROR与IC分别属于频数法和贝叶斯法。ROR通过四格表进行计算，利用目标药品的目标不良事件报告数、目标药品的其他不良事件报告数、目标药品外其余药品的目标不良事件报告数和目标药品外其余药品的其他不良事件报告数4个频数，求得ROR值及其95% CI，因对药物和不良事件的关联进行比值比较，故采用95% CI下限＞1的限定条件。IC方法基于先验信息，利用样本数据进行总体参数的统计推断，IC值反映相关性的强弱，故采用0作为IC值95% CI下限界值。两种方法建立在不同的统计思想上，能够快速、灵活、定量反映目标药物与目标不良事件的关联度。本研究利用ROR和IC方法挖掘不良信号，除了证实度普利尤单抗说明书中提示的不良反应外，还检出眼部与其他系统新的不良事件信号。

3.1 眼部疾病

本研究发现，眼部是度普利尤单抗不良信号数目最多的器官，角膜糜烂、圆锥形角膜等在说明书中均未提及。有研究者报道，1例有过角膜手术史但无角膜溃疡史的患者接受度普利尤单抗治疗后，出现可能严重影响视力的角膜浸润、溃疡和变薄症状，最终中止用药[15]；1例接受度普利尤单抗治疗的患者由获得性泪管狭窄发展为点状梗阻和瘢痕性睑外翻[16]。上述病例报告提示使用度普利尤单抗可能产生角膜变性、溃疡性角膜炎等较严重的眼部不良反应。因此，临床医师应注意与度普利尤单抗治疗相关的严重眼部炎症风险，除了轻中度的表浅角膜受损等可逆损伤，对于眼器官可能造成的不可逆性损害需引起格外注意。对于患有严重、长期特应性皮炎尤其是伴随既往眼病患者使用度普利尤单抗治疗时应提高警惕，注意及时联合眼科医师进行眼科病情评估。新近研究发现使用度普利尤单抗对IL-13信号转导的阻断可能导致眼部黏蛋白的缺乏，进而表现出一系列眼部炎症反应，该结果为探讨眼部不良反应病因提供了思路，但限于样本量小且未考虑患者用药初始黏蛋白含量，仍需扩大病例样本进一步分析黏蛋白水平与整体用药人群或特殊用药人群眼部不良反应的关系[17]。不同类别的眼部不良事件发生机制仍需进一步研究。

3.2 感染及传染性疾病

结膜炎是度普利尤单抗治疗较为常见的不良反应，且多为表浅的轻症炎症，无须停用药物并在治疗结束时可得到缓解[18]。既往临床研究中推测结膜炎的风险因素为严重特应性皮炎、结膜炎史和某些生物标志物[19]，Uchida等[20]认为胸腺和活化调节趋化因子（thymus and activation-regulated chemokine, TARC）与IgE的血清水平可以更准确地反映中重度特应性皮炎患者结膜炎易感性的差异。除结膜炎外，用药后还可能出现传染性软疣播散[21]、单纯疱疹病毒葡萄膜炎和水痘-带状疱疹病毒脑膜炎[18]等感染，严重者需要入院治疗并中止使用度普利尤单抗。

3.3 其他系统疾病

度普利尤单抗治疗后可能出现红斑、瘙痒和脱皮等皮肤相关不良反应，大多数持续时间短暂，多表现为与药物注射剂量相关的不良反应，但也有用药后产生无法解释的面部红斑及严重瘙痒，有研究认为这可能是度普利尤单抗抑制Th2通路后引起的药物性狼疮的皮肤表现[22]。度普利尤单抗治疗后可能导致患者的临床疾病范围扩大，有病例报告显示用药后皮肤活检病理组织学特征与皮肤T细胞淋巴瘤一致，度普利尤单抗可能并非导致皮肤T细胞淋巴瘤产生的原因，但其与免疫系统之间的相互作用可能加速皮肤T细胞淋巴瘤的进展，两者之间的免疫学联系仍有待探索[23]。度普利尤单抗可能造成全身性关节痛，停药后关节疼痛长期存在，而关节痛在严重不良反应事件的残疾与住院中均为最主要的不良事件，提示应注意与度普利尤单抗有关的关节痛症状。关节痛可能是由于度普利尤单抗通过抑制IL-4和IL-13增强了IL-17介导的周围型脊椎关节炎/银屑病关节炎模式的炎性关节炎/附着点炎，从而诱发血清阴性关节炎[24]，具体发病机制仍需研究。度普利尤单抗在生殖系统、呼吸系统的不良事件报道较少，对于支气管炎、前列腺出血、不育等新信号有待进一步确认。

本研究存在一定的局限性。一方面，由于FAERS数据库可能存在少报漏报等问题，且药物应用时间较短，应用人群范围较窄，某些不良事件例数较少，可能存在一定偏倚；另一方面，ROR、IC方法仅能得到目标药物与目标不良事件的统计学关联，无法获得确定的因果关系。初筛不良反应信号作为利用真实世界数据的结论补充，仍需要长期的药物不良反应监测和科学设计的前瞻性试验加以验证。

度普利尤单抗作为治疗特应性皮炎的崭新方向，了解规避不良反应并充分发挥治疗优势是用药的根本目的，对于度普利尤单抗的安全性评价及不良反应发生机制研究也将持续更新。根据本研究结果，临床医师应在药物使用前对患者眼部、皮肤等情况进行更为深入的评估，预防感染并注意胃肠、生殖、骨关节、免疫、呼吸等系统不良事件发生的可能，为安全合理用药提供保障。度普利尤单抗在我国上市以后，其在亚洲人群的药物毒性有无新特点同样值得探究。

参考文献
[1]
BYLUND S, VON KOBYLETZKI L B, SVALSTEDT M, SVENSSON Å. Prevalence and incidence of atopic dermatitis: a systematic review[J/OL]. Acta Derm Venereol, 2020, 100: adv00160. DOI: 10.2340/00015555-3510.
[2]
NAKAHARA T, KIDO-NAKAHARA M, TSUJI G, FURUE M. Basics and recent advances in the pathophysiology of atopic dermatitis[J]. J Dermatol, 2021, 48: 130-139. DOI:10.1111/1346-8138.15664
[3]
BACHERT C, HELLINGS P W, MULLOL J, HAMILOS D L, GEVAERT P, NACLERIO R M, et al. Dupilumab improves health-related quality of life in patients with chronic rhinosinusitis with nasal polyposis[J]. Allergy, 2020, 75: 148-157. DOI:10.1111/all.13984
[4]
CORREN J, CASTRO M, CHANEZ P, FABBRI L, JOISH V N, AMIN N, et al. Dupilumab improves symptoms, quality of life, and productivity in uncontrolled persistent asthma[J/OL]. Ann Allergy Asthma Immunol, 2019, 122: 41-49. e2. DOI: 10.1016/j.anai.2018.08.005.
[5]
SHIRLEY M. Dupilumab: first global approval[J]. Drugs, 2017, 77: 1115-1121. DOI:10.1007/s40265-017-0768-3
[6]
CHANG H Y, NADEAU K C. IL -4Rα inhibitor for atopic disease[J/OL]. Cell, 2017, 170: 222. DOI: 10.1016/j.cell.2017.06.046.
[7]
SASTRE J, DÁVILA I. Dupilumab: a new paradigm for the treatment of allergic diseases[J]. J Investig Allergol Clin Immunol, 2018, 28: 139-150. DOI:10.18176/jiaci.0254
[8]
OU Z Z, CHEN C, CHEN A J, YANG Y, ZHOU W K. Adverse events of dupilumab in adults with moderate-to-severe atopic dermatitis: a meta-analysis[J/OL]. Int Immunopharmacol, 2018, 54: 303-310.
[9]
SAKAEDA T, TAMON A, KADOYAMA K, OKUNO Y. Data mining of the public version of the FDA Adverse Event Reporting System[J]. Int J Med Sci, 2013, 10: 796-803. DOI:10.7150/ijms.6048
[10]
U.S. Food and Drug Administration. Questions and Answers on FDA's Adverse Event Reporting System (FAERS)[DB/OL]. (2020-11-17)[2021-01-11]. https://fis.fda.gov/extensions/FPD-QDE-FAERS/FPD-QDE-FAERS.html.
[11]
Medical Dictionary for Regulatory Activities. Support documentation: MedDRA version 23.0 English march 2020[CP/OL]. (2020-03-01)[2021-01-11]. https://www.meddra.org/how-to-use/support-documentation/english.
[12]
BATE A, LINDQUIST M, EDWARDS I R, OLSSON S, ORRE R, LANSNER A, et al. A Bayesian neural network method for adverse drug reaction signal generation[J]. Eur J Clin Pharmacol, 1998, 54: 315-321. DOI:10.1007/s002280050466
[13]
VAN PUIJENBROEK E P, BATE A, LEUFKENS H G, LINDQUIST M, ORRE R, EGBERTS A C. A comparison of measures of disproportionality for signal detection in spontaneous reporting systems for adverse drug reactions[J]. Pharmacoepidemiol Drug Saf, 2002, 11: 3-10. DOI:10.1002/pds.668
[14]
NORÉN G N, HOPSTADIUS J, BATE A. Shrinkage observed-to-expected ratios for robust and transparent large-scale pattern discovery[J]. Stat Methods Med Res, 2013, 22: 57-69. DOI:10.1177/0962280211403604
[15]
LEVINE R M, TATTERSALL I W, GAUDIO P A, KING B A. Cicatrizing blepharoconjunctivitis occurring during dupilumab treatment and a proposed algorithm for its management[J]. JAMA Dermatol, 2018, 154: 1485-1486. DOI:10.1001/jamadermatol.2018.3427
[16]
LEE D H, COHEN L M, YOON M K, TAO J P. Punctal stenosis associated with dupilumab therapy for atopic dermatitis[J/OL]. J Dermatolog Treat, 2020: 1-4. DOI: 10.1080/09546634.2019.1711010.
[17]
BARNETT B P, AFSHARI N A. Dupilumab-associated mucin deficiency (DAMD)[J/OL]. Transl Vis Sci Technol, 2020, 9: 29. DOI: 10.1167/tvst.9.3.29.
[18]
IVERT L U, WAHLGREN C F, IVERT L, LUNDQVIST M, BRADLEY M. Eye complications during dupilumab treatment for severe atopic dermatitis[J]. Acta Derm Venereol, 2019, 99: 375-378. DOI:10.2340/00015555-3121
[19]
AKINLADE B, GUTTMAN-YASSKY E, DE BRUIN-WELLER M, SIMPSON E L, BLAUVELT A, CORK M J, et al. Conjunctivitis in dupilumab clinical trials[J]. Br J Dermatol, 2019, 181: 459-473. DOI:10.1111/bjd.17869
[20]
UCHIDA H, KAMATA M, NAGATA M, FUKAYA S, HAYASHI K, FUKUYASU A, et al. Conjunctivitis in patients with atopic dermatitis treated with dupilumab is associated with higher baseline serum levels of immunoglobulin E and thymus and activation-regulated chemokine but not clinical severity in a real-world setting[J]. J Am Acad Dermatol, 2020, 82: 1247-1249. DOI:10.1016/j.jaad.2019.12.039
[21]
CHICHARRO P, SÁNCHEZ-MOYA A, RODRÍGUEZ-JIMÉNEZ P, LLAMAS-VELASCO M, DAUDÉN E. Tuberculosis re-screening in psoriatic patients under continuous biological therapy. Does the treatment modify the tuberculin skin test response?[J/OL]. J Eur Acad Dermatol Venereol, 2019, 33: e295-e296. DOI: 10.1111/jdv.15567.
[22]
GUIMARÃES P M, SCAVUZZI B M, STADTLOBER N P, FRANCHI SANTOS L F D R, LOZOVOY M A B, IRIYODA T M V, et al. Cytokines in systemic lupus erythematosus: far beyond Th1/Th2 dualism lupus: cytokine profiles[J]. Immunol Cell Biol, 2017, 95: 824-831. DOI:10.1038/icb.2017.53
[23]
HOLLINS L C, WIRTH P, FULCHIERO G J Jr, FOULKE G T. Long-standing dermatitis treated with dupilumab with subsequent progression to cutaneous T-cell lymphoma[J/OL]. Cutis, 2020, 106: E8-E11. DOI: 10.12788/cutis.0074.
[24]
DE WIJS L E M, VAN DER WAA J D, DE JONG P H P, HIJNEN D J. Acute arthritis and arthralgia as an adverse drug reaction to dupilumab[J]. Clin Exp Dermatol, 2020, 45: 262-263. DOI:10.1111/ced.14050