2021, Vol. 42
2. 重庆医科大学附属第二医院病案统计科, 重庆 400010;
3. 德阳市人民医院乳腺外科, 德阳 618000;
4. 重庆医科大学医学数据研究院, 重庆 400016
2. Department of Medical Records Statistics, the Second Affiliated Hospital of Chongqing Medical University, Chongqing 400010, China;
3. Department of Breast Surgery, Deyang People's Hospital, Deyang 618000, Sichuan, China;
4. Medical Data Science Academy, Chongqing Medical University, Chongqing 400016, China
乳腺癌目前已成为全球女性最常见的恶性肿瘤，2018年全球新发乳腺癌病例约209万人，死亡63万人，其发病率和病死率高居女性恶性肿瘤第1位[1]。国家癌症中心发布的《2015年中国肿瘤的现状和趋势》显示，我国乳腺癌发病率增长速度较发达国家高1%~2%，年平均增长率约为3.9%，其发病人数占女性恶性肿瘤发病人数的16.51%，也已成为中国女性最常见的恶性肿瘤[2]。目前缺乏重庆地区乳腺癌发病趋势、临床病理特征及诊疗情况的流行病学报告，本研究对2010-2019年重庆女性乳腺癌患者的临床病理特征进行总结，并分析其随时间的变化趋势，以初步了解重庆地区女性乳腺癌患者的发病趋势、临床病理特征和诊疗现状[3]，为重庆市开展乳腺癌重点人群筛查和医院对乳腺癌患者的临床治疗提供参考。
1 资料和方法 1.1 数据来源及研究对象数据来源于重庆医科大学医学数据研究院，选取重庆医科大学附属第二医院、重庆医科大学附属永川医院、重庆医科大学附属大学城医院、重庆医科大学附属第三医院、重庆东南医院和重庆市铜梁区人民医院6家医院的电子病历数据。采集指标包括患者一般人口学指标、确诊时间、病理信息、临床分期、分子分型和手术方式。研究对象为2010年1月至2019年12月初次住院并首次确诊的原发性乳腺癌患者。纳入标准：（1）女性原发性乳腺癌患者；（2）病理报告中组织学类型明确；（3）原始病历中记载有原发肿瘤、腋窝淋巴结及远处转移状况。排除标准：（1）复发性乳腺癌患者；（2）病理诊断不详者；（3）个人资料和病理报告缺失者。
1.2 数据标准化处理参照WHO第4版乳腺肿瘤分类标准对乳腺癌患者的病理类型资料进行标准化处理[4]；参照美国癌症联合委员会发布的第8版乳腺癌TNM分期标准对乳腺癌患者的临床分期资料进行标准化处理[5]；参照2011年Goldhirsch等[6]发表的数据对乳腺癌患者的分子分型资料进行标准化处理，包括Luminal A型、Luminal B型、三阴性和人类表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）过表达型。
1.3 质量控制依托重庆医科大学医学数据研究院的医学数据智能平台（可对大规模多源异构医疗数据进行深度处理和分析）建立真实世界乳腺癌患者临床病理特征数据库[7]。数据收集人员经过专业培训，严格按照纳入、排除标准检索乳腺癌患者的病历资料，通过数据标准化处理进行质量控制，统计6家医院乳腺癌患者的临床流行病学及病理特征等数据。
1.4 统计学处理将乳腺癌患者相关数据录入Excel 2019软件，建立乳腺癌患者临床特征数据库并进行图表绘制。应用SPSS 25.0软件进行统计学描述和分析。不符合正态分布的计量资料以中位数（下四分位数，上四分位数）表示，两组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料以例数和百分数表示，数据比较采用χ2检验。采用多因素logistic回归方法分析乳腺癌患者临床病理特征对临床分期的影响。检验水准（α）为0.05。
2 结果 2.1 乳腺癌患者确诊时间和年龄分布选取1 921例符合纳入、排除标准的女性乳腺癌住院患者资料建立流行病学资料数据库。以重庆市6家医院每年乳腺癌患者的住院例数来体现乳腺癌的发病情况，忽略了部分经门诊确诊后转到其他医院治疗或未入院治疗的乳腺癌患者，乳腺癌的实际发病例数可能更多。结果显示，2010-2019年重庆市6家医院收治的乳腺癌住院患者数量呈整体增加趋势，其中以2014-2015年增长最为迅速，2015-2019年住院例数（1 561例）较2010-2014年（360例）增加1 201例。见图 1。
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图 1 1 921例女性乳腺癌住院患者的确诊时间分布 Fig 1 Distribution of diagnosis time of 1 921 female breast cancer inpatients |
1 921例女性乳腺癌患者的确诊年龄为25~95岁，中位确诊年龄为54岁。高发年龄段为45~49岁（393例，20.46%）和50~54岁（391例，20.35%）；年龄≥65岁的患者有399例（20.77%），＜35岁的患者有30例（1.56%）。进一步对2010-2014年和2015-2019年2个时间段住院患者的确诊年龄进行比较，结果显示2010-2014年360例女性乳腺癌住院患者的确诊年龄为33~95岁，中位确诊年龄为56（50，65）岁；2015-2019年1 561例患者的确诊年龄为25~93岁，中位确诊年龄为53（48，63）岁；2015-2019年患者的确诊年龄低于2010-2014年患者，差异有统计学意义（Z=4.19，P＜0.01）。见图 2。
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图 2 1 921例女性乳腺癌住院患者确诊年龄分布及不同时间段确诊患者的年龄差异 Fig 2 Distribution of diagnosed age of 1 921 female breast cancer inpatients and the difference during different periods Dots indicate outliers. **P < 0.01 vs 2010-2014 group. |
2.2 乳腺癌患者一般特征
1 921例女性乳腺癌住院患者中已绝经1 276例（66.42%），未绝经645例（33.58%）；已婚1 804例（93.91%），未婚10例（0.52%），离异9例（0.47%），丧偶21例（1.09%），未说明婚姻状况77例（4.01%）；左侧乳腺癌963例（50.13%），右侧乳腺癌948例（49.35%），双侧乳腺癌10例（0.52%）；有吸烟史41例（2.13%）；有饮酒史622例（32.38%）。
2.3 乳腺癌患者临床病理特征1 921例女性乳腺癌住院患者中，浸润性导管癌是最常见的病理组织学类型（1 387例，72.20%），其次分别为混合型（235例，12.23%）、原位癌（104例，5.41%）、浸润性小叶癌（71例，3.70%）、黏液癌（44例，2.29%）、髓样癌（27例，1.41%）和浸润性/包囊性/实性乳头状癌（20例，1.04%），其他少见类型（如小管癌、非特殊型化生性癌、恶性叶状肿瘤等）33例（1.72%）。
1 921例女性乳腺癌住院患者的临床分期以Ⅱ期为主（1 000例，52.06%），其次依次是Ⅲ期（416例，21.66%）、Ⅰ期（344例，17.91%）、0期（104例，5.41%）和Ⅳ期（57例，2.97%）。总体而言，临床分期以早期为主，0期、Ⅰ期、Ⅱ期患者共1 448例（75.38%）。
免疫组织化学检测结果显示，1 921例女性乳腺癌住院患者的分子分型以雌激素受体（estrogen receptor，ER）与孕激素受体（progesterone receptor，PR）阳性为主，共1 304例（67.88%），HER-2阳性者699例（36.39%），不确定者10例（0.52%）；Luminal A型334例（17.39%），Luminal B型949例（49.40%），三阴性315例（16.40%），HER-2过表达型292例（15.20%）。17例（0.88%）患者HER-2表达呈┼┼，但缺失荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization，FISH）检测报告而无法确定状态；Ki-67指数≤14%者573例（29.83%），Ki-67指数＞14%者1 203例（62.62%），未报告Ki-67指数者145例（7.55%）。分子分型不确定者主要包括以下3种情况：（1）ER和PR都表达阴性，且未报告HER-2状态；（2）未行免疫组织化学检测；（3）Luminal分型中有21例无FISH检测报告或无Ki-67指数报告，故无法具体区分A型和B型。
2.4 乳腺癌患者手术方式分布2010-2019年，1 921例女性乳腺癌住院患者中共有1 388例（72.25%）接受乳腺癌改良根治术，231例（12.02%）接受保乳手术，127例（6.61%）接受传统大范围的乳腺癌根治术，121例（6.30%）接受乳房切除术；有54例（2.81%）患者未接受任何手术治疗，其中初诊Ⅳ期患者36例。2010-2014年保乳手术率为8.33%（30/360），2015-2019年年保乳手术率为12.88%（201/1 561），呈增长趋势。前哨淋巴结活检率在近10年呈下降趋势，2010-2014年前哨淋巴结活检率为48.06%（173/360），而2015-2019年前哨淋巴结活检率为35.81%（559/1 561）。
2.5 不同临床分期乳腺癌患者的临床病理特征差异根据临床分期进行分组分析，早期（0、Ⅰ和Ⅱ期）组和晚期（Ⅲ和Ⅳ期）组患者的年龄分布差异无统计学意义（P＞0.05）。以每2年数据进行分析，女性乳腺癌住院患者的比例呈增高趋势，近2年（2018-2019年）晚期患者增加尤为明显（P＜0.05）。早期组和晚期组患者的手术治疗方式差异有统计学意义（P＜0.01），两组患者均以乳腺癌改良根治术为主要手术方式，但早期组接受保乳手术的患者比例高于晚期组，而晚期组未接受手术治疗的患者比例高于早期组。两组患者的分子分型和Ki-67指数差异均有统计学意义（P均＜0.05），晚期组三阴性乳腺癌和Ki-67指数＞14%的患者比例均高于早期组。见表 1。
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表 1 不同临床分期女性乳腺癌住院患者的临床病理特征差异 Tab 1 Clinicopathological characteristics of female breast cancer inpatients at different clinical stages |
2.6 女性乳腺癌住院患者临床分期的影响因素分析
将女性乳腺癌住院患者的年龄、婚姻状态、是否有吸烟史和饮酒史、月经状态、发病部位、ER/PR表达状态、是否为三阴性、HER-2表达状态和Ki-67指数作为自变量，临床分期作为因变量，进行多因素logistic回归分析。早期（0、Ⅰ和Ⅱ期）赋值为1，晚期（Ⅲ和Ⅳ期）赋值为2；已婚赋值为1，未婚赋值为2，离异赋值为3，丧偶赋值为4，未知婚姻状态赋值为5；已绝经赋值为1，未绝经赋值为2；有吸烟史赋值为1，无吸烟史赋值为2；有饮酒史赋值为1，无饮酒史赋值为2；左侧乳腺发病赋值为1，右侧乳腺发病赋值为2，双侧乳腺发病赋值为3；ER/PR阳性赋值为1，阴性赋值为2；是三阴性乳腺癌赋值为1，不是三阴性乳腺癌赋值为2；HER-2表达阳性赋值为1，阴性赋值为2；Ki-67指数≤14%赋值为1，＞14%赋值为2。结果显示，HER-2阴性、不是三阴性乳腺癌是女性乳腺癌住院患者临床分期的保护因素，Ki-67指数＞14%是女性乳腺癌住院患者临床分期的危险因素（P均＜0.05），而婚姻状态、年龄、月经状态、有无吸烟史和饮酒史、发病部位和ER/PR状态对乳腺癌临床分期无影响（P均＞0.05）。见表 2。
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表 2 女性乳腺癌住院患者临床分期影响因素的多因素logistic回归分析 Tab 2 Multivariate logistic regression analysis of influencing factors of clinical stage of female breast cancer inpatients |
2.7 乳腺癌患者临床病理特征和手术方式随时间的变化趋势
对年龄和疾病分期采用趋势χ2检验、其他变量采用χ2检验，分析1 921例女性乳腺癌住院患者临床病理特征和手术方式随时间的变化趋势。结果如图 3~9所示，2010-2019年，随着时间推移，女性乳腺癌住院患者的确诊年龄呈下降趋势（χ2=24.97，P＜0.01）；临床分期无明显变化（χ2=0.12，P=0.73）；手术方式始终以乳腺癌改良根治术为主且比例无明显变化，传统大范围乳腺癌根治术的比例逐渐降低，而保乳手术的比例逐渐升高（χ2=164.17，P＜0.01）；HER-2阳性患者比例逐渐上升（χ2=21.86，P＜0.01）；Ki-67指数＞14%患者的比例也逐渐提升（χ2=43.14，P＜0.01）；ER/PR阳性和三阴性乳腺癌患者的比例均无明显变化（χ2=7.67、10.08，P=0.57、0.34）。
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图 3 2010-2019年女性乳腺癌住院患者确诊年龄的变化趋势 Fig 3 Trend of diagnosed age of female breast cancer inpatients from 2010 to 2019 |
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图 4 2010-2019年女性乳腺癌住院患者临床分期的变化趋势 Fig 4 Trend of clinical stage of female breast cancer inpatients from 2010 to 2019 |
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图 5 2010-2019年女性乳腺癌住院患者手术方式的变化趋势 Fig 5 Trend of surgery types of female breast cancer inpatients from 2010 to 2019 |
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图 6 2010-2019年女性乳腺癌住院患者HER-2表达状态的变化趋势 Fig 6 Trend of HER-2 expression of female breast cancer inpatients from 2010 to 2019 HER-2: Human epidermal growth factor receptor 2. |
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图 7 2010-2019年女性乳腺癌住院患者Ki-67指数的变化趋势 Fig 7 Trend of Ki-67 index of female breast cancer inpatients from 2010 to 2019 |
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图 8 2010-2019年女性乳腺癌住院患者ER/PR表达状态的变化趋势 Fig 8 Trend of ER/PR expression of female breast cancer inpatients from 2010 to 2019 ER: Estrogen receptor; PR: Progesterone receptor. |
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图 9 2010-2019年女性乳腺癌住院患者中三阴性患者比例的变化趋势 Fig 9 Trend of triple-negative proportion of female breast cancer inpatients from 2010 to 2019 |
3 讨论
近年来中国女性乳腺癌的发病率和病死率呈上升趋势[8]。据2019年国家癌症中心报道，中国每年新发乳腺癌患者例数约30.4万，在女性肿瘤发病例数中排第1位；每年死于乳腺癌的女性患者例数约7.0万，在女性肿瘤死亡例数中排第5位[9]。然而，目前缺乏全国范围内乳腺癌患者的流行病学研究。由于生活方式、暴露因素和经济文化的不同，乳腺癌的发病情况存在明显地域差异，研究不同地区乳腺癌的发病趋势、临床病理特征和诊疗情况有重要意义，可为该地区开展乳腺癌的防治工作提供参考[10]。
本研究结果显示，女性乳腺癌的发病率从35岁开始迅速上升，45~54岁为高发年龄段，确诊年龄中位数为54岁，2015-2019年女性乳腺癌住院患者的确诊年龄低于2010-2014年（P＜0.01），趋势χ2检验分析也显示随着时代变化女性乳腺癌住院患者的确诊年龄呈下降趋势。这一结果表明，近年来女性乳腺癌患者的确诊人数不断增加，确诊年龄呈年轻化趋势，这可能是因为重庆市开展妇女“两癌”检查及救助项目[11]提高了乳腺癌筛查参与率，可在早期发现更多的乳腺癌患者。雷海科等[12]报道2011-2018年重庆地区多中心5 476例女性乳腺癌患者中，45~59岁为发病高峰。刘青等[13]报道2009-2018年北京地区单中心2 881例女性乳腺癌患者的中位发病年龄为54岁，45~49岁为发病高峰。本研究中乳腺癌患者高发年龄段与上述报道一致。由于乳腺癌属于预后较好的恶性肿瘤，但缺乏有效的病因学防治手段，所以推广乳腺癌筛查是实现乳腺癌早发现、早治疗和改善乳腺癌预后的重要手段[14]。目前，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会推荐一般人群开展乳腺癌筛查的起始年龄为40岁[15]。此外，随着中国人口结构老龄化，乳腺癌发病的高峰年龄可能有延后趋势[10, 16]。本研究结果显示65~69岁乳腺癌发病率又出现一个小高峰，这提示老年女性的乳腺癌筛查亦不能被忽视。
本研究结果显示，浸润性导管癌是1 921例乳腺癌患者的主要病理组织学类型（1 387例，72.20%），其次分别为混合型、原位癌、浸润性小叶癌、黏液癌、髓样癌、浸润性/包囊性/实性乳头状癌和其他少见类型等，病理类型分布与国内其他文献报道[10]相似。临床分期是反映乳腺癌筛查水平和制订个体化治疗方案的重要指标。本研究结果显示乳腺癌患者确诊时，早期患者占大多数（75.38%），其中以Ⅱ期患者为主（52.06%）。分析其随时间的变化趋势发现，各临床分期患者的分布无明显差异。本研究中早期患者比例低于2015年中国北方地区和2020年中国吉林省报道的数据[17-18]，分析原因可能是重庆市女性乳腺癌筛查和就诊意识不强。在美国首次确诊时早期乳腺癌患者比例高达89%[19]，这与美国女性良好的乳腺癌筛查就诊意识及相关职能部门开展的早期乳腺癌筛查工作有关。这一现象提示我国相关部门应加强宣传教育，积极推广乳腺癌筛查，提高女性的乳腺癌筛查意识。
本研究结果显示，1 921例女性乳腺癌住院患者中，ER/PR阳性患者占67.88%，HER-2阳性率为36.39%。Luminal B型为乳腺癌患者最主要的分子分型（49.40%），其次分别为Luminal A型（17.39%）、三阴性（16.40%）和HER-2过表达型（15.20%）。HER-2过表达型的患者比例高于国内其他文献报道[13, 20]，这可能是由地域、经济和生活方式的差异造成的。进一步多因素logistic回归分析结果显示，三阴性、HER-2阳性和Ki-67指数＞14%是女性乳腺癌住院患者临床分期的危险因素，与国内其他临床研究结果[21-23]相似。三阴性乳腺癌的病理组织学分级高，肿瘤细胞增殖快，侵袭性强，易早期发生远处转移[24]；HER-2过表达是影响乳腺癌生长与转移的最重要因素之一，此类患者病情进展迅速，化学治疗缓解期短，内分泌治疗效果差[15]。Ki-67是一种在增殖活性细胞中特异表达的核抗原，其在肿瘤细胞中可有明显过表达，且影响治疗效果和预后[25]。因此，探究ER、PR、HER-2和Ki-67的表达及相互关系对乳腺癌的诊断、指导治疗及评价预后有重要临床意义。
近10年来，改良根治术是乳腺癌患者所接受的主要手术方式，而传统大范围乳腺癌根治术的开展自2015年起逐渐减少，近5年来前哨淋巴结活检率呈下降趋势。随着乳腺癌患者保乳意愿逐渐提升，乳腺整形外科技术的发展为保乳术式提供了更多个体化选择，本研究中女性乳腺癌住院患者保乳手术比例自2012年之后逐渐上升，近5年保乳手术率为12.88%。国内有研究显示，自2000年不同地区、不同医院报道的保乳手术率均呈上升趋势[17, 26]。前哨淋巴结活检能了解腋窝淋巴结转移的状况，有助于指导早期乳腺癌的外科治疗中能否不清扫腋窝淋巴结，达到缩小手术范围、减少并发症、提高生活质量的目的[27]。但国外研究显示，不推荐首次化学治疗的早期乳腺癌患者进行前哨淋巴结活检，因为过高的假阴性率可能不利于患者预后[28]。本研究中早期患者比例低于国内其他地区医院早年的报道[17-18]，这可能是导致前哨淋巴结活检率较低的原因。
综上所述，本研究中1 921例女性乳腺癌住院患者的高发年龄段与国内其他文献报道大致相同，且发病年龄呈年轻化趋势。近10年来乳腺癌确诊患者人数不断增加，大部分为绝经后女性，主要的病理组织学类型为浸润性导管癌，临床分期以早期为主，分子分型以Luminal型为主，手术方式以改良根治术为主，保乳手术率逐渐增加而前哨淋巴结活检率呈下降趋势。建议相关职能部门应对重点人群进行乳腺癌筛查相关知识的宣传教育以提高其筛查意愿，各级医院在对乳腺癌患者的诊疗过程中应重视临床分期和预后的危险因素。本研究有以下不足：（1）仅收集了近10年来重庆市6家医院的女性乳腺癌住院患者资料，有部分患者确诊后转到其他医院或未入院治疗，可能无法准确反映本地区的乳腺癌实际发病情况。（2）2010-2011年确诊患者数量仅47例，这可能与当时乳腺癌患者就诊意识不强有关，样本代表性不足。（3）缺乏职业、家族史、内分泌治疗措施、遗传基因状况、是否母乳喂养等其他暴露因素，所以结果可能存在一定的局限性。
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