2021, Vol. 42
2. 北部战区总医院第一派驻门诊部, 沈阳 110001;
3. 海军军医大学(第二军医大学)长海医院泌尿外科, 上海 200433
2. The First Outpatient Department, General Hospital of PLA Northern Theater Command, Shenyang 110001, Liaoning, China;
3. Department of Urology, Changhai Hospital, Naval Medical University(Second Military Medical University), Shanghai 200433, China
前列腺癌是全球男性最常见的恶性肿瘤之一，近20年我国前列腺癌发病率增长迅速。转移性前列腺癌患者经药物去势或手术去势后会经过1~2年的激素敏感期，之后绝大部分患者的去势治疗效果逐渐丧失[1-2]，患者的血清前列腺特异性抗原（prostate-specific antigen，PSA）会持续升高并出现新的转移病灶，疾病最终进展为转移性去势抵抗性前列腺癌[3]（metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC）。mCRPC已属疾病晚期，是临床治疗的难点，姑息性手术、试验性局部治疗、外放射治疗、内分泌治疗、化学治疗等对mCRPC患者的预后及生活质量的提高效果有限[4]。近年来，以前列腺特异性膜抗原（prostate-specific membrane antigen，PSMA）作为靶点的研究越来越受到关注。以177镥（177Lu）标记的PSMA-617（177Lu-PSMA-617）为代表的分子探针在前列腺癌的靶向治疗中取得成功，其理化性质、药代动力学特性优异，较其他放射性核素标记的治疗探针有更好的有效性、安全性和易获得性，显示出了较好的临床价值和应用前景，但尚存在一些局限。目前，177Lu-PSMA-617靶向放射性配体治疗（radioligand therapy，RLT）仍以小样本单中心研究为主，但随着全球研究大数据的积累，其有望成为mCRPC临床常规治疗的延伸和补充。本文综述177Lu-PSMA-617治疗mCRPC的应用现状。
1 理化特性和治疗机制PSMA是68Ga-PSMA-11用于显像和177Lu-PSMA-617用于治疗的共同分子基础。177Lu-PSMA-617是最常用的2种177Lu-PSMA靶向探针之一，另外一种为177Lu-PSMA-I & T（177Lu-DOTAGA-PSMA-imaging & therapy），两者药代动力学和药效学特性相似。177Lu-PSMA-617是一种含高亲和性脲基、性能优良的RLT探针。177Lu-PSMA-617经静脉注射，与细胞膜PSMA膜外段特异性结合后经内吞作用在细胞内浓聚，达到细胞内照射治疗的作用[5]。小分子配体PSMA-617决定了该探针较好的药代动力学表现，在注射后24 h靶本比高，唾液腺、泪腺、近端小肠、脾脏、纵隔、肝脏及肾脏为其主要生理性摄取部位，排泄器官主要为肾脏[6]。
虽然前列腺癌的RLT始于β衰变核素131碘（131I），但趋甲状腺性使其应用受到一定限制。177Lu没有趋甲状腺性，释放的β射线组织穿透力适中，穿透厚度为1~3 mm；释放的γ低能射线对血液系统内照射不良反应小；物理半衰期（t1/2）为6.65 d，治疗时间窗适中，隔离和住院周期短，易于防护。上述物理性质使其逐渐成为前列腺癌治疗性核素的首选。
177Lu-PSMA-617在转移瘤中对高表达的PSMA亲和力高，可静脉重复给药以实现全身病灶的RLT。不同于传统的外照射，进入肿瘤细胞内的177Lu-PSMA-617会持续释放β射线，形成交叉火力效应持续杀伤肿瘤细胞，均衡了因PSMA表达不均匀造成的细胞水平的放射性差异；辐射诱导的旁观者效应进一步增强了治疗效果，改善了预后情况。
2 治疗优势前列腺癌通常经1~2年的内分泌治疗不可避免地转归为mCRPC，这可能与惰性细胞株死亡、耐药细胞株生长的治疗选择效应相关。新一代抗雄激素药物（阿比特龙、恩杂鲁胺等）及化学治疗药物是mCRPC的主要治疗手段，但疗效仍不足。常规核素治疗主要集中在223镭（223Ra）、153钐（153Sm）、89锶（89Sr）、188铼（188Re）等放射性核素标记的钙-磷族趋骨性化合物对转移性骨痛的姑息治疗方面，尚缺乏PSMA靶向治疗与姑息治疗比较的数据[7-8]。
PSMA靶向的小分子结构稳定，制备工艺简单，具有亲和力高、内化快、血池清除快等优点；此外，诊断性和治疗性放射性核素可以螯合方式标记相同的PSMA配体而合成药代动力学相近的一组探针，因此诊断与治疗的靶向一致性高，且操作便捷，更易质控，实用性强，这样的探针组合称为诊疗一体化组合。68镓（68Ga）-PSMA PET-CT在前列腺癌诊断方面具有明显优势，尤其在低PSA值（＜0.5 ng/mL）时优势更显著[9]。一项包含63项研究的meta分析表明，68Ga-PSMA PET-CT灵敏度高达77%~98%[10]。诊疗一体化组合优势互补，以68Ga-PSMA-11/177Lu-PSMA-617组合为例，诊断探针68Ga-PSMA-11用于筛选适合RLT的患者，具有预警健康脏器因生理性摄取而发生不良反应等优势，再以治疗探针177Lu-PSMA-617对适合患者进行靶向治疗；两者可以交替应用，能直观可视地动态评估疗效，进行再分期。诊疗一体化技术有加速发展的趋势，它体现了核医学精准化和个性化的诊治理念，可以实现所疗即所见。
3 安全性和有效性继131I-PSMA RLT后，海德堡大学医院德国癌症研究中心于2015年推出了mCRPC患者的177Lu-PSMA RLT。目前177Lu-PSMA RLT的临床试验主要在德国和澳大利亚开展，虽然临床需求迫切，但mCRPC的177Lu-PSMA RLT尚未得到美国FDA及欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA）的批准，因此还未形成正式的适用标准，尚以小规模的临床试验为主，且仅用于终末期mCRPC患者的同情治疗（尤其适用于常规治疗失效后病情仍在进展或全身多发PSMA高表达转移病灶的mCRPC患者）。在目前的共识中，适宜入组177Lu-PSMA RLT临床试验的患者应同时满足以下条件：（1）常规治疗失效后mCRPC病情持续进展；（2）通过PSMA PET-CT、PSMA单光子发射计算机断层成像（single photon emission computed tomography，SPECT）-CT或PSMA PET-MRI确诊和随访的mCRPC，且以病灶的摄取程度作为177Lu-PSMA-617 RLT治疗前的基线；（3）有足够的骨髓储备和较好的肝、肾功能（白细胞计数≥3.0×109/L，血小板计数≥75.0×109/L，血清肌酐和主要肝酶水平分别不高于正常参考值上限的2倍和5倍）；（4）无尿路梗阻。177Lu-PSMA-617 RLT最佳治疗剂量、周期、间隔等治疗模式尚在探索[11]，现有研究的单个疗程的中位剂量范围为2~10 GBq，治疗间隔为6周，最多6个周期[12-13]，治疗脱落往往是疾病进展或患者死亡所致[14]。尚缺乏大样本随机对照试验研究。
3.1 安全性非病变脏器和组织的生理性摄取是影响177Lu-PSMA RLT治疗安全性的重要因素。2016年Kratochwil等[15]的研究表明，177Lu-PSMA-617生理性清除主要通过肾脏在48 h内完成，弥漫性骨髓摄取是红骨髓抑制的危险因素；红骨髓摄取安全剂量阈值约为0.03 Gy/GBq、肾脏约为0.75 Gy/GBq、唾液腺约为1.4 Gy/GBq，第1个周期肿瘤平均吸收剂量为6~22 Gy/GBq。2019年Sarnelli等[16]报道了9例患者177Lu-PSMA-617 RLT后1 h、16~24 h、36~48 h和120 h的剂量学数据，腮腺、肾脏、红骨髓、全身的有效半衰期和放射性活度中位数（范围）分别为33.0（25.6~60.7）h和0.48（0.33~2.63）Gy/GBq、31.4（12.2~80.6）h和0.70（0.26~1.07）Gy/GBq、8.2（2.5~14.7）h和0.044（0.023~0.067）Gy/GBq、40.1（31.6~79.7）h和0.04（0.02~0.11）Gy/GBq。可见与唾液腺、腮腺、肾脏相比，177Lu在红骨髓内的有效半衰期较短，放射性活度接近于全身本底的较低水平。另外，口服谷氨酸片等酸制剂和冰敷可能减少唾液腺摄取；RLT前应充分水化，尽可能排出血池中游离的177Lu-PSMA-617以减少本底和生理性摄取；必要时给予镇吐、利尿、促泄、抗炎等对症治疗，但尚需进一步研究如何减少肝肾等的生理性摄取。本文总结了近6年177Lu-PSMA-617治疗mCRPC主要研究的骨髓毒性数据[17-26]，见表 1。
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表 1 近6年177Lu-PSMA-617治疗mCRPC的骨髓毒性资料 Tab 1 Bone marrow toxicity data of 177Lu-PSMA-617 in treatment of mCRPC in recent 6 years |
3.2 有效性
肿瘤摄取程度是177Lu-PSMA RLT治疗有效性的重要因素，有效性的评价主要建立在PSA动态变化的基础上，此外还应参考影像学的改变和症状的改善情况。177Lu-PSMA RLT 2周后，PSA下降超过基线的50%提示疗效显著，PSA上升则提示病情进展[27]。2017年发表的纳入10项研究共334例患者的meta分析结果显示，66%的患者PSA下降，下降超过基线50%的为37%[28]。2018年发表的纳入10项研究共455例患者的meta分析结果显示，68%的患者PSA下降，下降超过基线50%的为34.45%[29]。2018年发表的纳入12项研究共669例患者的meta分析也得到了相似的结果：177Lu-PSMA RLT与三线化疗药物治疗相比，效果好且不良反应少；两者治疗后PSA下降超过50%的患者分别为44% 和22%，客观缓解率分别为28%和16%，中位生存期分别为14和11个月[30]。2018年Hofman等[23]报道30例mCRPC患者接受177Lu-PSMA-617 RLT后疼痛评分均有所降低，11例患者在第2个疗程后疼痛评分改善超过10分。2019年Emmett等[31]报道14例接受177Lu-PSMA-617治疗的前列腺癌患者中，10例PSA出现不同程度的下降，PSA下降超过30%的有9例，超过50%的有5例，治疗后病灶最大标准摄取值（maximum standard uptake value，SUVmax)、平均标准摄取值（mean standard uptake value，SUVmean)均显著降低，而以[18氟]-氟代脱氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG）为探针的PET-CT摄取参数、体积、病变部位均不能预测PSA反应。2019年van Kalmthout等[32]报道的30例接受177Lu-PSMA-617治疗的mCRPC患者显示了良好的安全性和有效性，中位总生存期为11.3个月，患者骨痛缓解、血清PSA下降，而其血液学毒性等不良反应较易缓解。本文回顾了近6年177Lu-PSMA-617治疗mCRPC的主要研究[17-26, 31, 33-39]，其有效性数据见表 2。
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表 2 近6年177Lu-PSMA-617治疗mCRPC的有效性研究 Tab 2 Studies on the efficacy of 177Lu-PSMA-617 in treatment of mCRPC in recent 6 years |
国内关于177Lu-PSMA-617治疗mCRPC的研究数据有限。卜婷等[40]对11例接受177Lu-PSMA-617治疗的mCRPC患者进行了安全性和有效性评估，所有患者的红细胞、白细胞、血小板、血红蛋白、肾功能等指标在治疗前后的差异均无统计学意义，但有9例患者PSA水平和病灶SUVmax显著降低。衡量治疗性探针有效性和安全性的标准是多维度的，综合国内外研究，177Lu-PSMA-617疗效高、毒性低、可有效缓解癌痛，作为终末期mCRPC患者的同情治疗有较高的临床价值。
4 与其他探针的比较 4.1 其他β-衰变核素标记的PSMA靶向探针目前尚无177Lu-PSMA-617与其他PSMA靶向探针比较的随机对照试验研究，对于其他探针的研究主要为单中心小样本量研究，其安全性和有效性尚需进一步探讨。Baum等[41]对56例mCRPC患者共125个疗程的177Lu-PSMA I & T治疗发现，80.3%的患者血清PSA降低；在治疗不少于2个疗程的25例患者中，14例缓解、2例稳定、9例进展；中位无进展生存期为13.7个月。Weineisen等[42]用177Lu-PSMA I & T治疗前列腺癌患者的临床研究结果也显示患者的PSA下降。Afshar-Oromieh等[43]对34例mCRPC患者进行了131I-PSMA治疗，并随访5年（8例患者治疗1次，23例患者治疗2次，3例患者治疗3次），第1次治疗后70.6%的患者血清PSA下降超过50%，后2次治疗后PSA下降不明显；血液学毒性、口干症等不良反应随着治疗次数的增加而增加。在90钇（90Y）、177Lu标记的第2代PSMA多克隆抗体J591的Ⅰ期临床试验中，患者PSA下降或稳定、PSA基线稳定时间增加、影像学肿瘤负担减少[44-45]。对47例mCRPC患者的177Lu-J591安全性和有效性的双中心Ⅱ期研究中，绝大多数患者出现的血液毒性等不良反应可以纠正，2.59 GBq/m2的剂量内照射后，患者骨痛缓解、PSA下降、PSA倍增时间延长、病灶数量减少、病灶摄取降低、生存期延长[46]。Rathke等[47]对4例接受90Y-PSMA-617治疗的mCRPC患者的临床研究发现，患者骨痛症状缓解、PSA下降，而急性血液学毒性、恶心、口干等临床不良反应与177Lu-PSMA-617文献数据相当。
4.2 α衰变核素标记的PSMA靶向探针225锕（225Ac）、213铋（213Bi）等α粒子发射体标记的PSMA靶向治疗探针也有一些小样本报道。与177Lu相比，以225Ac为代表的α粒子的衰变射线能量高但射程较短，交叉火力效应较弱，适用于经177Lu-PSMA-617治疗后疾病仍进展但骨髓储备较弱的弥漫性骨转移患者[48]。Kratochwil等[49]首次报道了2例接受225Ac-PSMA-617治疗的患者，治疗前后经68Ga-PSMA-11 PET-CT扫描评估，治疗剂量为每2个月100 kBq/kg，2例患者均表现为PSA下降和PET-CT影像缓解，除口干症外无明显的血液学毒性。Sathekge等[50]对73例mCRPC患者进行了共210个周期（人均2.88个周期）的225Ac-PSMA-617治疗，约70%的患者PSA下降超过50%；中位无进展生存期和总生存期分别为15.2个月和18个月。Khreish等[51]研究发现，225Ac-PSMA-617与177Lu-PSMA-617联合使用可提高RLT对终末期mCRPC患者的疗效，减轻口干症的严重程度。Sathekge等[52]报道了用213Bi-PSMA-617治疗1例mCRPC的首次人体试验，该患者接受了2个疗程的213Bi-PSMA-617治疗，累积放射活度为592 MBq，11个月后PSA下降，68Ga-PSMA PET-CT显示病灶摄取下降。
另外，中等能量核素如64铜（64Cu）、43钪（43Sc）、44钪（44Sc）、152铽（152Tb）、155铽（155Tb）等用于诊断，其同位素67Cu、47Sc、161Tb等标记的多肽或抗体用于RLT，也有成为新的诊疗一体化组合的潜在可能[53]。
综上所述，较其他探针，177Lu-PSMA-617有如下优势：（1）177Lu的内吞效果好，可形成肿瘤细胞内照射环境[42]；（2）177Lu半衰期适中，防护窗口窄，隔离时间短；（3）小分子抑制剂PSMA-617体内理化性质稳定，且已商品化，易于获得和制备；（4）衰变时释放的低能γ射线可进行SPECT和半定量评估，检查费用相对低廉；（5）同中心诊疗一体化，便于质控和科研；（6）治疗剂量范围安全，不良反应小且可耐受[54]；（7）177Lu-PSMA-617治疗mCRPC已积累了较多临床研究数据和经验；（8）易于多中心合作。
5 177Lu-PSMA-617治疗的局限一项临床研究显示，部分PSMA低表达的mCRCP患者不能从靶向的内照射中受益，因而并不适合进行177Lu-PSMA-617治疗[55]。免疫组织化学和病理学研究也表明，肿瘤细胞膜表达PSMA存在异质性[56]。这种异质性表现在：控制其他变量后，患者间PSMA表达程度差异有统计学意义；即使同一例患者，不同转移灶甚至相同转移灶的不同组织间的差异亦有统计学意义。这种异质性可能会造成不同病灶间疗效乃至患者间疗效及生存时间的差异，尚需开展前瞻性大规模试验探讨如何规避这种异质性对疗效造成的影响。
6 小结目前，PSMA靶向诊疗一体化的临床应用是核医学发展的热点。PSMA靶点成像已发展为常规影像工具的重要补充，同时靶向PSMA的RLT对常规治疗后进展的mCRPC患者表现出了良好的应用前景，其中177Lu-PSMA-617应用范围最广，治疗效果呈现出高应答率、低毒反应、可缓解癌痛症状等特点，越来越多的回顾性研究和早期前瞻性研究证明了177Lu-PSMA-617 RLT的安全性和有效性。我国在PSMA靶点成像中积累了一定的数据和经验，但由于放射性药品管理较严格等政策性原因，靶向PSMA的RLT尚未大规模推广使用。
国内外对mCRPC患者的RLT研究仍以单中心小样本报道为主，缺乏177Lu-PSMA-617与其他探针、常规方案联合治疗的临床研究和基础研究；亦缺乏健康组织脏器保护的相关研究，此类研究的意义在于探索如何减少生理性摄取的竞争效应，进一步增加肿瘤摄取以改善RLT的有效性和安全性。目前，以177Lu-PSMA-617 RLT为代表的靶向PSMA的RLT仅用于终末期mCRPC患者的同情治疗，属三线方案，尚缺乏早期干预的研究数据，应当以患者获益最大化为着眼点，探索RLT的适用条件和范围。
总之，177Lu-PSMA-617 RLT是很有前途的mCRPC治疗新方案，可作为现有前列腺癌诊治模式的补充，值得在更大样本规模的前瞻性多中心试验中总结经验，使更多mCRPC患者受益。
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