2021, Vol. 42
下肢静脉性溃疡（venous leg ulcer，VLU）是下肢静脉倒流性及回流障碍性疾病严重且难治的并发症之一。在美国每年有平均220万人罹患VLU，且其发病率随年龄增长逐渐升高，即使拥有良好的护理条件，也仍有25%~50%患者6个月内无法完全愈合，VLU所致的疼痛、渗液及恶臭严重影响患者的生活质量[1]。静脉高压导致下肢毛细血管通透性增加是静脉性溃疡的重要病因[2]，以往针对静脉性溃疡临床试验所用的外用药或敷料没有降低毛细血管通透性的作用，而复方磺胺嘧啶锌凝胶虽然有降低毛细血管通透性的作用[3]，但目前国内外尚无将该药用于静脉性溃疡的临床试验。本研究将探讨复方磺胺嘧啶锌凝胶在VLU中的应用效果。
1 资料和方法 1.1 研究对象本研究为前瞻性随机对照研究。选择2015年1月至2019年12月于我院就诊的VLU患者，包括尚未行手术治疗的门诊换药患者40例和住院手术治疗患者40例（继发于大隐静脉曲张行大隐静脉高位结扎抽剥+曲张静脉闭合+溃疡周围环缝术患者30例，继发于下肢深静脉血栓后综合征在明确深静脉通畅后行曲张静脉剥脱+交通静脉结扎+溃疡周围环缝术患者10例）。用随机数字表法将尚未行手术治疗的40例门诊换药患者随机分为未手术试验组（20例）及未手术对照组（20例），将行血管外科手术治疗的40例患者随机分为手术试验组（20例）及手术对照组（20例）。纳入标准：（1）经临床确诊为静脉性溃疡患者；（2）患者自愿参加本研究且知情同意并签署研究知情同意书；（3）依从性好。排除标准：（1）磺胺药物过敏者；（2）慢性肝肾功能障碍者；（3）合并较严重的内科疾病者；（4）妊娠或哺乳期妇女；（5）传染病患者；（6）恶性肿瘤患者。本研究通过桂林医学院附属医院医学伦理委员会审批。
1.2 研究方法入组患者均予常规外科换药，以碘伏消毒液消毒，同时清除局部的脓性分泌物、坏死组织等。未手术试验组患者常规碘伏换药后采用复方磺胺嘧啶锌凝胶敷于下肢溃疡处，未手术对照组患者常规碘伏换药后采用利凡诺纱布敷于下肢溃疡处。手术试验组和手术对照组患者入院后均行手术治疗，继发于大隐静脉曲张者行大隐静脉高位结扎抽剥+曲张静脉闭合+溃疡周围环缝术，继发于下肢深静脉血栓后综合征者在明确深静脉通畅后行曲张静脉剥脱+交通静脉结扎+溃疡周围环缝术。手术试验组患者术后常规碘伏换药后采用复方磺胺嘧啶锌凝胶敷于下肢溃疡处，手术对照组患者术后常规碘伏换药后采用利凡诺纱布敷于下肢溃疡处。所有患者均根据创面渗出情况每1~3 d换药1次。
1.3 观察指标在设定的研究期内，所有纳入研究的患者在治疗前拍摄创面所在局部照片，未手术组患者在治疗1、2、3周及手术组患者在治疗1、2、3、4周时摄取创面所在局部照片，并计算溃疡面积缩小率及各阶段溃疡愈合率。溃疡愈合的判断标准：溃疡创面完全消失，新生上皮完全闭合伤口。溃疡面积缩小率（%）=（治疗前溃疡面积-未愈合创面面积）/治疗前溃疡面积×100%。溃疡愈合率（%）=溃疡已愈合患者例数/总例数×100%。
1.4 统计学处理应用SPSS 21.0软件进行数据整理与分析。呈偏态分布的计量资料以中位数（四分位数间距）表示，组间比较采用秩和检验；计数资料以例数和百分数表示，组间比较采用χ2检验。检验水准（α）为0.05。
2 结果 2.1 患者一般资料比较未手术试验组与未手术对照组之间及手术试验组与手术对照组之间患者的年龄、性别、病程、治疗前创面面积、疾病分类比较，差异均无统计学意义（P均＞0.05）。见表 1。
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表 1 下肢静脉性溃疡患者一般资料比较 |
2.2 患者溃疡面积缩小率比较
在治疗1、2、3周时，未手术试验组患者的溃疡面积缩小率均高于未手术对照组，差异均有统计学意义（P均＜0.01）。在治疗1、2、3、4周时，手术试验组患者的溃疡面积缩小率与手术对照组相比差异均无统计学意义（P均＞0.05）。见表 2。
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表 2 下肢静脉性溃疡患者在治疗不同时间点溃疡面积缩小率的比较 |
2.3 患者溃疡愈合率比较
在治疗2和4周时，手术试验组患者溃疡愈合率[分别为40%（8/20）和90%（18/20）]与手术对照组[分别为20%（4/20）和90%（18/20）]相比，差异均无统计学意义（P均＞0.05）。在治疗6周时，手术试验组与手术对照组患者溃疡均愈合。在治疗3周时，未手术试验组、未手术对照组患者的溃疡愈合率分别为0、5%（1/20），两组差异无统计学意义（P＞0.05）。在治疗4周时，未手术试验组、未手术对照组分别有6例、2例患者溃疡愈合，7例、10例患者溃疡未愈合；其余患者（未手术试验组7例、未手术对照组8例）治疗3周后改为手术治疗。其中1例未行手术治疗的82岁下肢深静脉血栓形成后溃疡患者在治疗前溃疡面积为99 cm2，予复方磺胺嘧啶锌凝胶治疗，7个月后溃疡完全愈合。
3 讨论VLU是慢性下肢静脉功能不全的并发症之一，严重影响患者的日常工作和生活，已引起人们的广泛关注[4]。本研究结果显示，未手术试验组在治疗1、2、3周时溃疡面积缩小率均高于未手术对照组（P均＜0.05），提示复方磺胺嘧啶锌凝胶具有促进VLU愈合的作用，在尚未手术以保守治疗的VLU患者中，常规换药后复方磺胺嘧啶锌凝胶外敷的疗效优于常规换药后利凡诺纱布外敷。
复方磺胺嘧啶锌凝胶可能通过以下机制促进VLU愈合：（1）复方磺胺嘧啶锌凝胶有降低毛细血管通透性的作用[3]。静脉高压是静脉性溃疡病因中非常重要的因素之一，它可导致下肢毛细血管通透性增加、纤维蛋白原和红细胞等渗入组织间隙、毛细血管内微血栓形成，并且因纤溶活性降低，渗出的纤维蛋白聚集并沉积于毛细血管周围，形成阻碍皮肤、皮下组织摄取氧气和其他营养物质的屏障，造成局部代谢障碍，导致皮肤色素沉着、纤维化、皮下脂质硬化和皮肤萎缩，最终发生静脉性溃疡[2, 5]。复方磺胺嘧啶锌凝胶能降低毛细血管通透性，可从病因上抑制VLU的发生、发展。虽然也有口服药物能降低毛细血管通透性，但常规口服给药需要经过肠道吸收，可导致部分药效流失，而喷涂给药直接作用于溃疡面，药效直接[6]。近年来炎症反应在下肢静脉疾病中的作用引起了较多的重视，静脉高压可增加静脉壁及静脉瓣膜的炎症及炎症细胞和分子外渗到血管外间质[7]。急性炎症过程中的血流动力学改变，血管通透性增加导致血浆渗出、小血管内红细胞浓集，使血液黏稠度增加、血流阻力增大、血流速度减慢甚至血流淤滞。血流淤滞有利于白细胞靠近血管壁，黏附于血管内皮细胞表面并渗出到血管外[8]。这提示血管通透性增高导致的血流淤滞使毛细血管及微静脉流量减少，从而促使白细胞聚集，黏附于血管内皮细胞表面并渗出到血管外。白细胞通过吞噬、释放蛋白酶及炎症介质等直接损伤组织[5]，加之细菌感染等因素，最终导致了静脉性溃疡的形成[9]。复方磺胺嘧啶锌凝胶能降低毛细血管通透性，由此推测其有可能减轻白细胞所致炎症反应引起的组织损伤。
（2）复方磺胺嘧啶锌凝胶有抗感染作用[3]。慢性开放的伤口是细菌的良好培养基，几乎所有的静脉性溃疡创面都有细菌定植，有些会发展成明显的感染，伤口感染会延长静脉性溃疡炎症反应的时间、延缓胶原的合成和上皮的生长并导致毒素和蛋白酶释放[10]。静脉性溃疡往往存在不同细菌的多重感染，其中以金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌最常见，同时组织内细菌总量与溃疡的愈合有密切关系，细菌总量越大溃疡越难愈合[11]。因此控制慢性静脉性溃疡的创面感染十分重要[12]。复方磺胺嘧啶锌凝胶能抑制创面细菌的生长，对大多数革兰阳性菌、革兰阴性菌、白念珠菌等均有效，尤其是对铜绿假单胞菌和变形杆菌有强效。
（3）复方磺胺嘧啶锌凝胶的基质成分为海藻酸钠，它能减少创面水分的蒸发以维持创面湿润[3]。湿性环境对细胞及组织的生长、增殖至关重要，适宜伤口愈合[13]。
本研究结果还显示，手术试验组患者在治疗1、2、3周时溃疡面积缩小率稍高于手术对照组，但差异均无统计学意义（P均＞0.05）；手术试验组患者在治疗2周时的溃疡愈合率稍高于手术对照组，但手术试验组与手术对照组在治疗2、4周时的溃疡愈合率差异均无统计学意义（P均＞0.05）。可能的原因有血管外科手术（大隐静脉高位结扎+点式抽剥+溃疡周围环缝术或曲张静脉剥脱+交通静脉结扎+溃疡周围环缝术）不仅去除了病变的浅静脉，而且阻断了交通支避免了静脉反流，从根本上解决了静脉高压的病因[14]，从而抑制了静脉高压导致的下肢毛细血管通透性增加等一系列病理改变，促进了创面愈合。所以在试验组与对照组都实施了血管外科手术的前提下，两组溃疡面积缩小率差异不明显。
综上所述，复方磺胺嘧啶锌凝胶具有促进VLU愈合的作用，在保守治疗的静脉性溃疡患者中，常规换药后复方磺胺嘧啶锌凝胶外敷的疗效优于常规换药后利凡诺外敷。对于高龄、手术风险较高、有手术禁忌证或倾向保守治疗的患者，复方磺胺嘧啶锌凝胶尤其适用，并且该药价格便宜，值得临床推广应用。本研究纳入病例较少，未对继发于下肢静脉曲张的溃疡与继发于下肢深静脉血栓后综合征的溃疡行亚组分析，因此研究结果尚需多中心的大样本研究进一步证实。
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