肝内胆管细胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）主要起源于包括二级胆管在内的胆管末梢，发病率占所有胆管癌的5%~10%^[1]。其发病隐匿、恶性程度高、预后较差，病因与发病机制尚不明确^[2]。近10年来ICC发病率呈上升趋势，目前根治性切除术是ICC患者获得长期生存最重要的治疗措施，但其长期生存率仍不理想，5年生存率为10%~30%^[3]，术后2年复发和转移率高达77.6%^[4]。中医对恶性肿瘤的认识及治疗经验非常丰富，且在临床上取得了一定疗效。本课题组在临床治疗中总结出用疏肝健脾解毒方治疗ICC，本研究旨在观察ICC术后肝郁脾虚证患者应用疏肝健脾解毒方治疗的临床疗效。

本研究为单中心、前瞻性随机对照研究。纳入2018年1月至2019年3月在我院行ICC根治术并在我院定期随访的肝郁脾虚证患者70例，将患者随机分为治疗组和对照组各35例。随访时间为4个月至1年，随访期间发生疾病进展者结束随访，并行进一步治疗。本研究通过我院临床研究伦理委员会审批，所有患者均签署知情同意书。

纳入标准：（1）ICC术后患者，经病理学确诊为胆管细胞癌；（2）Karnofsky功能状态评分（Karnofsky performance score，KPS）≥60分；（3）年龄18~70岁；（4）预计生存期＞3个月；（5）愿意参加本研究治疗；（6）参照《肿瘤科专病中医临床诊治》^[5]属肝郁脾虚证（胁肋胀痛、嗳气、纳呆、腹胀、倦怠乏力、舌淡苔薄白、脉弦）者。

排除标准：（1）伴有明显的心脏、肺、脑、肾功能障碍，有可能影响治疗效果者；（2）伴有其他恶性肿瘤；（3）妊娠期及哺乳期妇女、过敏体质或已知对本方案有不良反应或禁忌证者；（4）伴有可能影响本方案治疗的其他疾病者。

两组患者中有慢性乙型肝炎、丙型肝炎病史者继续给予抗病毒治疗，必要时予保肝治疗。治疗组口服疏肝健脾解毒方，于术后2周开始口服，每日1剂，治疗至少3个月。药方组成：猫人参15 g、石见穿15 g、炒鸡内金10 g、柴胡6 g、黄芩10 g、党参15 g、麸炒白术10 g、当归10 g、茯苓10 g、白芍20 g、赤芍20 g、山慈菇15 g、薏苡仁20 g、山药20 g、预知子10 g、灵芝6 g、甘草3 g。对照组不予口服中药。每4周随访肝肾功能、血常规、肝脏增强CT或MRI。

根据《中药新药临床研究指导原则》^[6]制定中医肝癌证候积分量表。按症状的无、轻、中、重分级标准分别计0、1、2、3分。显效：治疗后积分比治疗前降低≥2/3；有效：治疗后积分比治疗前降低≥1/3但＜2/3；无效：治疗后积分比治疗前降低＜1/3或增高者。以显效率和有效率之和为总有效率。

入组后，采用KPS^[7]评价两组患者的生活质量，治疗3个月时再次对患者进行KPS评价。

用无进展生存期（progression-free survival，PFS）评价远期临床疗效。PFS是从患者入组后的第1天起至疾病进展或因任何原因死亡时止，所有信息的统计截至2020年2月。

应用SPSS 22.0软件进行统计学分析。本研究年龄资料符合正态分布，以x±s表示，组间比较采用独立标本t检验；KPS资料不符合正态分布，以中位数（最小值~最大值）表示，采用秩和检验；计数资料以例数和百分数表示，组间比较采用χ²检验。采用log-rank检验进行无进展生存分析。检验水准（α）为0.05。

治疗组男24例、女11例，平均年龄（54.90±10.51）岁，临床分期Ⅰ期6例、Ⅱa期15例、Ⅱb期9例、Ⅲa期5例。Child-Pugh分级A级27例，B级8例。对照组男23例、女12例，平均年龄（57.28±10.73）岁，临床分期Ⅰ期7例、Ⅱa期14例、Ⅱb期8例、Ⅲa期6例，Child-Pugh分级：A级26例、B级9例。两组患者性别、年龄、临床分期（Ⅰ~Ⅱ期vs Ⅲ期）及Child-Pugh分级等基线资料的差异均无统计学意义（P均＞0.05），具有可比性。

治疗前，对照组胁助胀痛、腹胀、纳呆、倦怠乏力者分别为31、33、28、35例，治疗组分别为32、34、31、35例，两组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗组部分患者服用疏肝健脾解毒方治疗1个月后症状开始出现缓解，2个月后患者常见临床症状开始改善，3个月后治疗组患者的常见临床症状得以改善，胁肋胀痛、腹胀、纳呆、倦怠乏力症状改善总有效率均高于对照组（P均＜0.05，表 1）。

表 1 (Tab 1)

表 1 两组ICC术后患者治疗3个月后临床症状改善情况 临床症状 治疗组 对照组 N 显效, n 有效, n 无效, n 总有效率/% N 显效, n 有效, n 无效, n 总有效率/% 胁肋胀痛 32 6 21 5 84.38* 31 1 6 24 22.58 腹胀 34 10 17 7 79.41* 33 3 2 28 15.15 纳呆 31 6 16 9 70.97* 28 2 5 21 25.00 倦怠乏力 35 5 22 8 77.14* 35 2 3 30 14.29 ICC：肝内胆管细胞癌.*P＜0.05与对照组比较.

表 1 两组ICC术后患者治疗3个月后临床症状改善情况

治疗前，治疗组和对照组患者KPS差异无统计学意义[80（70~90）分vs 80（60~90）分，P=0.372]。经疏肝健脾解毒方治疗3个月后，治疗组患者KPS高于对照组[80（70~100）分vs 70（50~80）分，P＜0.01]，提示治疗组患者生活质量好于对照组。治疗组患者治疗后KPS较治疗前高[80（70~100）分vs 80（70~90）分，P＜0.05]，提示治疗后患者生活质量提高。

随访4个月至1年后，治疗组患者平均PFS为（48.20±7.34）周，无进展生存率为80.00%；对照组平均PFS为（38.30±16.73）周，无进展生存率为57.14%，治疗组无进展生存率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见图 1。

图 1 两组ICC术后患者无进展生存期比较 ICC:肝内胆管细胞癌.

早期临床症状不典型、起病隐匿是ICC的主要临床特点，目前手术治疗是唯一有可能完全治愈的方法，但只有20%~30%的患者有此机会^[8]。由于ICC侵袭能力较强，可沿淋巴扩散到腹腔或随血液循环扩散到其他器官，尤其是ICC术后血清CA19-9高水平、肿瘤体积较大或多发、淋巴结侵犯、切缘阳性和血管侵犯、肝内转移/子灶等因素，导致术后复发率高、患者生活质量低^[9]，目前尚缺乏有效预防ICC复发的治疗手段。因此，探索如何改善ICC患者术后生活质量及降低复发率具有重要意义。

中医治疗肿瘤的优势包括多个方面，如提高手术成功率、减少并发症、减毒增效、改善机体内环境等。我院吴孟超院士曾指出“中医药完全应该参与肝癌防治的全过程，均可发挥积极的作用”^[10]。ICC属于中医学的“胁痛”“黄疸”“癥瘕”“臌胀”等范畴，其病因及病机特点早有记载，《难经•五十六难•论五脏积病》曰：“肝之积名曰肥气，在左胁下，如覆杯，有头足”。朱丹溪根据《黄帝内经》的理论，在《格致余论》中也提出“司疏泄者，肝也”。《金匮要略•脏腑经络先后病脉证》提出“见肝之病，知肝传脾，当先实脾”。结合肝主疏泄、肝为刚脏、喜调达而恶抑郁等生理特性及肝病传脾的传变规律，ICC多是由肝气郁结、日久化热、肝脾不调、湿热蕴久成毒所致。临床治疗以疏肝健脾、清热解毒散结为法，因此本课题组自拟了疏肝健脾解毒方。方中柴胡、预知子疏肝解郁，党参、白术、茯苓、薏苡仁、山药健脾，黄芩、猫人参、石见穿、山慈菇清热解毒，甘草调和诸药，诸药共用可达到疏肝健脾解毒的作用。现代药理学研究发现，柴胡中的柴胡皂苷能有效保护肝细胞，猫人参、石见穿、山慈菇等的提取物具有杀伤肿瘤细胞的作用^[11-14]。该方长期应用于临床诊疗，在改善ICC术后肝郁脾虚证患者临床症状方面有一定优势，本研究旨在进一步明确其疗效。

本研究中，两组ICC术后患者性别、年龄、临床分期及Child-Pugh分级等基线资料的差异均无统计学意义（P均＞0.05）。服用疏肝健脾解毒方3个月后，治疗组患者的常见临床症状如胁肋胀痛、腹胀、纳呆、倦怠乏力的改善均较对照组明显（P＜0.05）。治疗前两组患者KPS差异无统计学意义（P＞0.05），治疗3个月后治疗组KPS高于对照组（P＜0.01），提示治疗组患者生活质量好于对照组；治疗3个月后，治疗组患者KPS较治疗前升高（P＜0.05），表明治疗后患者生活质量提高。在随访结束后，治疗组无进展生存率（80.00%）高于对照组（57.14%），差异有统计学意义（P＜0.05），表明在远期临床疗效方面治疗组优于对照组。

综上所述，疏肝健脾解毒方治疗ICC术后肝郁脾虚证患者可改善临床症状、提高患者生活质量、提高无进展生存率。但本研究观察、随访时间较短且样本量较少，后续将继续随访和扩大样本量，进一步探讨疏肝健脾解毒方的疗效和具体作用机制。