2. 天津医科大学总医院心内科, 天津 300052
2. Department of Cardiology, Tianjin Medical University General Hospital, Tianjin 300052, China
心房颤动(atrial fibrillation,AF)是最常见的心律失常,其在人群中的发病率及病死率逐年上升[1-2]。与同龄正常人相比,非瓣膜性AF患者的脑卒中风险增加5倍,瓣膜性AF患者的脑卒中风险增加17倍[3]。心房高频事件(atrial high-rate episode,AHRE)通常被认为会导致无症状AF[4],心血管植入式电子设备(cardiovascular implantable electronic device,CIED)能够灵敏且特异地监测、分析和存储AHRE,为AF发生的监测与管理提供了一种有效手段。多项研究发现,血液炎症和氧化应激水平在AF和缺血性脑卒中的发生中起着重要作用[5-7]。单核细胞是慢性炎症标志,同时参与炎症部位的促氧化过程[8-9]。高密度脂蛋白具有抗炎和抗氧化应激作用[10-11]。有研究提出,血清单核细胞计数与高密度脂蛋白胆固醇比值(monocyte count to high-density lipoprotein-cholesterol ratio,MHR)可作为导管消融术后AF复发和心血管事件发生的可靠预测指标[12-14],但血液MHR与患者CIED植入术后监测到AHRE的关系尚不明确。本研究旨在探讨血液MHR作为反映血液炎症和氧化应激水平的新标志物在评估双腔起搏器植入术后患者新发AHRE中的价值。
1 资料和方法 1.1 研究对象回顾性分析2013年6月至2018年6月于河北医科大学第一医院就诊的因缓慢性心律失常植入CIED患者的病例资料。纳入标准:因心动过缓(包括病态窦房结综合征或房室传导阻滞)植入双腔起搏器[均具有自动模式转换(automatic mode switch,AMS)功能]的患者。排除标准:(1)植入单腔起搏器(VVI和AAI设备)患者或由DDD起搏器改为VVI及AAI模式;(2)既往术前有快速性房性心律失常(包括房性心动过速、心房扑动、AF)病史;(3)年龄<18岁;(4)左心房内径>65 mm;(5)既往有先天性心脏病史、内科介入性心脏瓣膜成形术或瓣膜置换术史、心脏外科手术史,或患有甲状腺功能障碍、严重心肾功能不全;(6)随访时间<12个月;(7)AMS功能在术后1周未打开;(8)病历及随访资料不全。最后共纳入140例植入心脏双腔起搏器患者,均随访12个月。本研究通过河北医科大学第一医院伦理委员会审批并经科研部门同意、许可。
1.2 方法 1.2.1 一般资料收集详细记录患者的性别、年龄、BMI、吸烟史、饮酒史、高血压病史、冠心病史、糖尿病史、术前口服用药、术前心脏彩色多普勒超声检查结果等。多普勒心脏超声诊断仪为荷兰Philips公司产品。
1.2.2 实验室检测指标收集患者术前1 d或手术当天血常规白细胞计数、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、单核细胞计数、红细胞计数、血红蛋白水平、血小板计数和高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白A1、载脂蛋白B、血肌酐、尿酸、血糖、丙氨酸转氨酶、三酰甘油、总胆固醇等。血液生物化学分析检测仪为美国Beckman Coulter公司产品。
1.2.3 术后随访及资料收集患者于出院后1、3、6个月及1年至河北医科大学第一医院随访,之后每年随访1次,记录随访资料并建档(包括十二导联心电图、起搏器程控资料)。采用美国Medtronic公司和St. Jude公司程控仪分别定期对各自品牌起搏器进行程控分析。
1.3 AHRE判定标准根据文献[3],术后AHRE定义为心房率≥175 min-1且持续至少5 min。AHRE的诊断至少由2名经验丰富的人员通过回顾起搏器提供的腔内心电图及随访的体表十二导联心电图审查。
1.4 统计学处理应用SPSS 21.0软件进行统计学分析。呈正态分布的计量资料以x±s表示,两组间比较采用独立样本t检验;呈偏态分布的计量资料以中位数(下四分位数,上四分位数)表示,两组间比较采用Mann-Whitney U检验;计数资料以例数和百分数表示,两组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。MHR根据三分位法分为3个等级(MHR<3.26、MHR 3.26~5.00、MHR>5.00)。将单因素分析差异有统计学意义的变量,或单因素分析时差异无统计学意义但临床上认为或文献支持与因变量关系密切的自变量纳入多因素Cox比例风险回归模型,分析AHRE发生的危险因素并计算HR和95% CI。绘制MHR三分类变量对应随访中发生AHRE的Cox回归生存曲线。检验水准(α)为0.05。
2 结果 2.1 研究对象的基本资料符合条件的患者共140例,男62例、女78例,年龄25~88岁,中位年龄为70.00(61.00,75.00)岁,随访12个月,28例(20.0%)患者在术后12个月内出现AHRE。发生AHRE的患者与未发生AHRE的患者相比,白细胞计数(P=0.001)、中性粒细胞计数(P=0.004)、单核细胞计数(P<0.001)、高密度脂蛋白胆固醇水平(P=0.033)、载脂蛋白A1水平(P=0.013)、MHR(P<0.001)、MHR等级(P<0.001)的差异均有统计学意义。见表 1。
2.2 MHR与双腔起搏器监测到的AHRE的相关性
根据单因素Cox比例风险回归分析结果(表 2)可知,左心房前后径(HR=1.102,95% CI 1.025~1.186,P=0.009)、白细胞计数(HR=1.197,95% CI 1.044~1.372,P=0.010)、载脂蛋白A1(HR=0.117,95% CI 0.200~0.689,P=0.018)、MHR(HR=1.391,95% CI 1.227~1.578,P<0.001)与术后AHRE发生有关。多因素Cox比例风险回归分析结果(表 2)显示,MHR(HR=1.537,95% CI 1.209~1.955,P<0.001)增加了双腔起搏器植入术后患者新发AHRE的风险。绘制不同等级MHR对应AHRE的Cox回归生存曲线,结果(图 1)显示与MHR<3.26的患者相比,MHR为3.26~5.00的患者(HR=1.811,95% CI 0.366~8.958,P=0.467)在随访12个月期间AHRE的发生风险无明显变化;而MHR>5.00的患者(HR=10.128,95% CI 2.051~50.003,P=0.004)在随访12个月期间AHRE的发生风险升高。
3 讨论
本研究通过探讨缓慢性心律失常患者术前血液MHR与双腔起搏器植入术后监测到AHRE的关系,发现作为反映炎症和氧化应激水平的新标志物MHR与AHRE发生存在相关性,高MHR增加了患者心脏双腔起搏器植入术后新发AHRE的风险。结果表明监测血液MHR有利于无症状性AF或房性心律失常的早期预测和诊断,从而提供规范、精准的治疗,对改善患者预后及减少相关并发症的发生十分重要。
炎症与氧化应激相互作用导致心房纤维化,这是AF发生的主要病理生理学机制[15]。它们分别通过不同的途径共同诱发心房结构性及电性重构,最终导致房性心律失常[16]。研究证实炎症因子及促氧化因子,如IL-6、单核细胞趋化因子1、CRP、超氧化物、过氧化氢和次氯酸等与AF的发生关系密切[17]。而伴有结构性心脏病的AF患者或孤立性AF患者心房肌存在大量白细胞浸润[18]。因此,血液炎症和氧化应激状态可能通过心房电重构和结构重构等途径促进AF发生。
已知单核细胞活化在慢性炎症和心血管疾病中起着重要作用,其分化的巨噬细胞参与调节炎症细胞因子的释放和组织重塑[19]。单核细胞黏附在血管内皮细胞表面,并外渗到受损组织诱导细胞因子产生,促进炎症反应和细胞外基质破坏,而且单核-巨噬细胞分泌IL-1b可诱导基质金属蛋白酶9和TNF-β分泌并刺激成纤维细胞增殖[20]。Saskin等[21]发现炎症细胞,尤其是单核细胞在AF消融术后复发患者的血液中明显升高。此外,血脂异常也是AF发生的危险因素。有研究表明,血液中低水平高密度脂蛋白胆固醇的人群较正常人发生阵发性AF的风险增加3.79倍[22]。高密度脂蛋白胆固醇能通过抑制血管内皮细胞中低密度脂蛋白胆固醇氧化和单核细胞增殖、活化来中和单核细胞的促炎和促氧化过程,而且能促进胆固醇从外周血管逆向转运至肝脏,减少外周脂肪堆积[11, 23]。因此血液中低水平高密度脂蛋白胆固醇可导致心房肌细胞功能异常及AF的发生[24]。近年研究表明,血液MHR作为一种新的生物标志物,是患者发生心血管不良事件的独立预测因子,也是冷冻消融术后AF复发的独立预测因子[12-14, 25]。
本研究首次在中国人群中探讨血液MHR与术后新发AHRE的相关性及其预测价值。我们发现发生AHRE的患者与未发生AHRE患者在白细胞计数、中性粒细胞计数、单核细胞计数、MHR等方面差异均有统计学意义(P均<0.05),与既往有关炎症和氧化应激促进AF发生的结果[15-18]类似。
另外经多因素Cox比例风险回归分析,我们还发现缓慢性心律失常患者双腔起搏器植入术前血液MHR增加了患者术后新发AHRE的风险(P<0.001)。通过绘制MHR三分类变量对应AHRE的Cox回归生存曲线发现,与MHR<3.26的患者相比,MHR 3.26~5.00的患者发生AHRE的风险无明显增加(P=0.467),而MHR>5.00的患者监测到AHRE的风险增加(P=0.004)。进一步说明患者血液高MHR增加了术后AHRE的发生风险,而且当MHR达到一定数值时差异有统计学意义。这些结果支持单核细胞积累和高密度脂蛋白胆固醇降低可能通过释放活性物质包括氧自由基、蛋白酶及促炎细胞因子参与心房重塑,从而导致房性心律失常[22]。但仅在术前测量1次MHR并不能准确反映MHR的趋势与房性心律失常持续时间的相关性。
综上所述,血液MHR作为一种新的反映炎症和氧化应激水平的生物标志物,其高水平增加了缓慢性心律失常患者双腔起搏器植入术后监测到AHRE的风险。可在起搏器植入术前控制患者血液MHR或其他炎症指标在正常范围内以预防术后发生AHRE。但有研究表明术前抗炎药物的治疗对AF射频消融术后随访期间出现的快速性房性心律失常无明显预防作用[26-27],因此仍需进一步大规模的前瞻性队列研究加以证明。
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